Колистиметат Дж и Текфидера

Инфекции дыхательных путей при муковисцидозе, вызванные Pseudomonas aeruginosa.

• лечение взрослых пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом (важная информация о популяциях пациентов, для которых установлена эффективность препарата, изложена в разделе "Фармакодинамика").

Для приема внутрь.

Применение препарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении данного заболевания.

Капсулы или их содержимое не следует измельчать, делить, растворять, сосать, жевать, т.к. кишечнорастворимая оболочка микротаблеток, находящихся внутри капсул, препятствует раздражающему воздействию на слизистую оболочку ЖКТ.

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза/сут. Через 7 дней дозу рекомендуется увеличить до 240 мг 2 раза/сут.

При возникновении нежелательных реакций со стороны ЖКТ или эпизодов «приливов» крови дозу препарата можно кратковременно снизить до 120 мг 2 раза/сут. В течение 1 мес рекомендуется возобновить прием препарата Текфидера в дозе 240 мг 2 раза/сут.

Препарат Текфидера следует принимать во время еды, что может способствовать уменьшению интенсивности "приливов" крови и реакций со стороны ЖКТ.

Особенности применения у отдельных групп пациентов

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях препарата Текфидера принимало участие ограниченное число пациентов в возрасте 55 лет и старше. Также в исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше для того, чтобы судить о различиях в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами. Учитывая механизм действия активного вещества, с теоретической точки зрения, нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при лечении пожилых пациентов.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения препарата Текфидера у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет не установлены в связи с отсутствием данных. Нет данных о лечении препаратом Текфидера рассеянного склероза у детей младше 10 лет.

Применение у пациентов с нарушениями функций почек и/или печени

Специальных исследований препарата Текфидера у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не проводилось. По данным клинико-фармакологических исследований изменение дозы препарата у данной категории пациентов не требуется. Лечение пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью нужно проводить с осторожностью.

Повышенная чувствительность к колистиметату натрия или полимиксину В; детский возраст до 6 лет.

С осторожностью: бронхиальная астма, нарушение функции почек, кровохарканье; беременность, период лактации (грудного вскармливания).

• повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата;
• детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных).

С осторожностью

У пациентов:

• с исходно низким общим количеством лимфоцитов крови (<0.5×10⁹/л);
• с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин/1.73 м²) или печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие клинических данных);
• с заболеваниями ЖКТ при беременности и в период грудного вскармливания (в связи с ограниченными данными-см. "Применение при беременности и в период грудного вскармливания");
• при одновременном применении противоопухолевых и иммуносупрессивных препаратов.

Аллергические реакции: ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: головокружение, парестезии.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, усиление кашля, усиление образования мокроты, мукозит (воспаление слизистой оболочки дыхательных путей), фарингит, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность.

У пациентов, получавших лечение препаратом Текфидера, наиболее часто (у ≥10% пациентов) отмечались такие нежелательные лекарственные реакции (НЛР). как "приливы" крови и НЛР со стороны ЖКТ (в т.ч., диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). "Приливы" крови и НЛР со стороны ЖКТ чаще развиваются в начале терапии (в основном, в течение первого месяца). У пациентов, у которых развиваются подобные симптомы, "приливы" крови и желудочно-кишечные явления могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее часто причиной отмены препарата Текфидера (у >1% пациентов) были "приливы" крови (3%) и НЛР со стороны ЖКТ (4%).

НЛР представлены в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: очень часто - ≥1/10 (>10%); часто - от ≥ 1/100 до <1/10 (от ≥ 1% до <10%); нечасто - от ≥1/1000 до <1/100 (от ≥ 0.1% до <1%); редко - от ≥1/10 000 до <1/1000 (от ≥ 0.01% до <0.1%); очень редко - <1/10 000 (<0.01%); частота неизвестна - не может быть оценена по имеющимся данным.

Инфекционные и паразитарные заболевании: часто - гастроэнтерит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения, лимфопения

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - ощущение жжения.

Со стороны сосудов: очень часто - "приливы" крови; часто - ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота, боль в верхних отделах живота, боль в животе; часто - рвота, диспепсия, гастрит, желудочно-кишечное расстройство.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, эритема.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - ощущение жара.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - кетонурия; часто - альбуминурия, повышение активности ACT, АЛТ, лейкопения.

Дополнительная информация

"Приливы" крови

"Приливы" описываются пациентами как ощущения прилива крови к коже или ощущения жара, но могут включать и другие проявления (например, ощущения тепла, покраснения, покалывания, жжения). В ходе плацебо-контролируемых исследований отмечалось увеличение частоты возникновения эпизодов "приливов" крови (34% по сравнению с 4%) и ощущение жара (7% но сравнению с 2%), соответственно, у пациентов, получавших препарат Текфидера, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев интенсивность "приливов" отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Случаи тяжелого течения "приливов", которые проявлялись распространенной эритемой, кожной сыпью и/или зудом кожи, наблюдались менее чем у 1% пациентов, принимавших препарат Текфидера.

НЛР со стороны ЖКТ

У пациентов, получающих препарат Текфидера, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, частота НЛР со стороны ЖКТ была выше (например, диарея [14% по сравнению с 10%], тошнота [12\% по сравнению с 9%], боль в верхних отделах живота [10% по сравнению с 6%]. боль в животе [9% по сравнению с 4%], рвота [8% по сравнению с 5%] и диспепсия [5% по сравнению с 3%]). В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны ЖКТ отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Тяжелые HЛР со стороны ЖКТ. в т.ч., гастроэнтерит и гастрит, наблюдались в 1% случае у пациентов, принимавших препарат Текфидера.

Активность "печеночных" трансаминаз

В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдались случаи повышения активности "печеночных" трансаминаз. У большинства пациентов активность "печеночных" трансаминаз не превышала верхние границы нормы (ВГН) данных показателей более чем в 3 раза. Повышение активности "печеночных" трансаминаз у пациентов, получавших лечение препаратом Текфидера, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдалось, преимущественно, в течение первых 6 мес терапии. Повышение активности АЛТ и ACT в 3 и более раз от ВГН отмечены, соответственно, у 5% и 2% пациентов, получавших плацебо, и у 6% и 2% пациентов, получавших препарат Текфидера. Случаев одновременного повышения активности "печеночных" трансаминаз в 3 и более раз и общего билирубина в 2 и более раз от BГН не наблюдалось. Повышение активности "печеночных" трансаминаз послужило причиной отмены терапии менее чем у 1% пациентов как в группе пациентов, принимавших препарат Текфидера, так и плацебо.

НЛР со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия наблюдалась чаще у пациентов, принимавших препарат Текфидера (9%) по сравнению с плацебо (7%). Общая частота НЛР со стороны почек и мочевыводящих путей не отличалась у пациентов, получавших препарат Текфидера или плацебо. Случаев тяжелой почечной недостаточности не зарегистрировано. Доля пациентов с протеинурией ("1+" и выше) была сопоставима на фоне применения препарата Текфидера (43%) и плацебо (40%). Как правило, выраженность протеинурии не нарастала. По сравнению с плацебо, у пациентов, получавших препарат Текфидера. скорость клубочковой фильтрации (СКФ) повышалась, в т.ч. у пациентов, у которых протеинурия составляла ≥1+ при 2 последовательных исследованиях.

НЛР со стороны крови и лимфатической системы

У большинства пациентов (>98%) не было выявлено отклонений общего числа лимфоцитов в крови до применения препарата Текфидера в рамках плацебо-контролируемых исследований. После начала лечения препаратом отмечено снижение общего числа лимфоцитов в течение первого года с последующей их стабилизацией. В среднем, общее число лимфоцитов снижалось примерно на 30% от исходного значения. При этом медиана и среднее число лимфоцитов оставались в пределах нормы. Общее число лимфоцитов <0.5×10⁹/л наблюдалось менее, чем у 1% пациентов, получавших плацебо, и у 6% - получавших препарат Текфидера. Количество лимфоцитов <0.2×10⁹/л отмечено у 1 пациента, принимавшего препарат Текфидера, но не наблюдалось в группе плацебо. В клинических исследованиях, как контролируемых, так и неконтролируемых, у 2% пациентов снизилось число лимфоцитов до значений <0.5×10⁹/л на период длительностью не менее 6 мес. У большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на том же уровне при продолжении терапии. У пациентов, принимавших препарат Текфидера или плацебо, частота инфекционных заболеваний не отличалась, и составляла, соответственно, 60% и 58%, в т.ч. и тяжелых 2% и 2%. Не наблюдалось более частого развития инфекционных заболеваний, в т.ч. серьезных, у пациентов е количеством лимфоцитов <0.8×10⁹/л или <0.5×10⁹/л. Отмечен случай прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии на фоне выраженной и длительной лимфопении. В первые 2 мес терапии у пациентов отмечалась транзиторная эозинофилия.

Другие изменения лабораторных показателей

В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которые получали препарат Текфидера, кетонурия (1+ и выше) определялись чаще (45%), чем в группе плацебо (10%). Клиническая значимость данного наблюдения не определена.

Концентрация 1,25-дигидроксивитамина D в крови снижалась у пациентов, принимавших препарат Текфидера или плацебо, соответственно, в среднем на 25% и 15% от исходного значения через 2 года лечения, а концентрация паратгормона (ПТГ) повышалась, соответственно, в среднем на 29% и 15%. Средние значения обоих показателей оставались в пределах нормы.

Циклический полипептидный антибиотик, образуемый Bacillus polymyxa, подвидами colistinus. Механизм действия обусловлен главным образом способностью связываться с фосфолипидами мембран бактериальных клеток, что приводит к их деструкции. Колистиметат натрия оказывает бактерицидное действие на грамотрицательные микроорганизмы, находящиеся в стадии деления и покоя, путем изменения структуры и функции наружной и цитоплазматической мембраны.

При определении границ чувствительности в отношении применения колистиметата натрия путем ингаляции по критериям "чувствительный или резистентный" требуется осторожность. На основании опыта клинических исследований и/или исследований in vitro к колистиметату натрия чувствительны Pseudomonas aeruginosa и Hemophilus influenzae и не чувствительны Burkholderia cepacia и Staphylococcus aureus.

После ингаляции всасывание колистиметата натрия имеет выраженные индивидуальные различия. C_max в плазме после ингаляции в дозе 2 млн ЕД находится в диапазоне от "не измеримой" до 280 мкг/л (что свидетельствует о всасывании менее 2% по сравнению с парентеральным введением). После ингаляции 2 млн ЕД колистиметата натрия средний кумулятивный показатель выведения почками - около 1%.

После ингаляции 1 млн ЕД колистиметата натрия концентрация его в мокроте через 1 ч и 4 ч составляет 183.6 мг/л и 22.8 мг/л соответственно. В легких кумулируется около 1.5% введенной дозы.

Колистиметат натрия проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком.

Колистиметат натрия выводится с отхаркиваемой мокротой. Незначительная часть его, попавшая в системный кровоток, выводится преимущественно путем клубочковой фильтрации. В течение 8 ч почками в неизмененном виде выводится около 60% поступившей дозы.

При беременности применение колистиметата натрия возможно только после консультации с врачом, только по жизненным показаниям, в связи с риском развития нефро- и нейротоксических реакций у плода.

При необходимости применения колистиметата натрия в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 6 лет.

Ингаляционное применение колистиметата натрия у чувствительных пациентов может вызывать острую бронхоконстрикцию. Поэтому применение первой дозы данного средства для ингаляций следует осуществлять под наблюдением опытного медицинского персонала, при этом ингаляции должно предшествовать применение бронхолитика, если оно входит в режим терапии данного пациента. До и после ингаляции колистиметата натрия следует измерить форсированный объем выдоха за 1 секунду (ФОБ]). Если у пациента, не получающего бронхолитики, имеются признаки медикаментозно обусловленной бронхиальной обструкции, при следующем применении колистиметата натрия следует повторить пробу, добавив бронхолитик.

У пациентов с нарушениями функции почек следует тщательно следить за возможностью развития побочных эффектов со стороны нервной системы и регулярно контролировать функцию почек.

Между ингаляциями дорназы альфа и ингаляцией колистиметата натрия необходимо сделать перерыв.

При лечении колистиметатом натрия в редких случаях возможно появление резистентных штаммов Pseudomonasaeruginosa.После отмены и/или модификации терапии возможно восстановление эффективности колистиметата натрия.

В период применения колистиметата натрия нельзя употреблять этанол.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций,.

Колистиметат натрия может быть использован в составе комбинированных препаратов для местного применения в офтальмологии.

При одновременном применении колистиметата натрия с ингаляционными средствами для наркоза (эфиром, галотаном), миорелаксантами или курареподобными препаратами (тубокурарином, сукцинилхолином) или аминогликозидами следует тщательно следить за возможностью развития нейротоксических реакций.

Приготовленный раствор колистиметата натрия не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

При одновременном применении потенциально нефротоксических препаратов (аминогликозиды, цефалоспорины, циклоспорин) и колистиметата натрия возможно усиление нефротоксичности.