Колистиметат Дж и Тепадина

Инфекции дыхательных путей при муковисцидозе, вызванные Pseudomonas aeruginosa.

В составе комплексной терапии, в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами: в качестве подготовительной терапии при гематологических заболеваниях у взрослых и детей перед аллогенной и аутологической трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, (ТГСК), с или без общего облучения всего организма; для лечения солидных опухолей у взрослых и детей в комплексе с высокими дозами химиотерапевтических препаратов, поддерживающихся трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии, возраста пациента.

Повышенная чувствительность к колистиметату натрия или полимиксину В; детский возраст до 6 лет.

С осторожностью: бронхиальная астма, нарушение функции почек, кровохарканье; беременность, период лактации (грудного вскармливания).

Повышенная чувствительность к тиотепе; одновременное применение вакцины против желтой лихорадки; одновременное применение живых противовирусных и бактериальных вакцин; беременность; период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью: угнетение функции костного мозга (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы, тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания.

Аллергические реакции: ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: головокружение, парестезии.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, усиление кашля, усиление образования мокроты, мукозит (воспаление слизистой оболочки дыхательных путей), фарингит, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность.

Инфекционные заболевания: очень часто - повышение предрасположенности к инфекции, сепсис; у детей часто - тромбоцитопеническая пурпура; нечасто - синдром токсического шока.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - вторичная злокачественная опухоль, вызванная лечением.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия, панцитопения, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной, системы: очень часто - острая РТПХ, хроническая РТПХ; часто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипопитуитаризм, у детей - гипогонадизм, гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, снижение аппетита, гипергликемия.

Со стороны психики: очень часто - изменения психического состояния, спутанное сознание; часто - тревожность; не часто - делирий, повышенная возбудимость, галлюцинации, ажитация.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль, нечеткость зрения, энцефалопатия, судороги, парестезия, у детей - нарушения памяти, парез; часто - внутричерепная аневризма, экстрапирамидные расстройства, когнитивные расстройства, кровоизлияние в мозг, у детей - атаксия.

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит; часто - катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень часто - нарушение слуха, ототоксичность, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - аритмия, лимфатический отек, артериальная гипертензия, у детей - остановка сердца; часто - тахикардия, сердечная недостаточность, кровотечения, эмболия, у детей - порок сердца; нечасто - кардиомиопатия, миокардит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - идиопатический синдром пневмонии, носовое кровотечение; часто - отек легких, кашель, пневмонит, у детей - отек легких; нечасто - гипоксия, у детей - остановка дыхания.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, стоматит, эзофагит, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, энтерит, колит; часто - запор, гастроинтестинальное прободение, непроходимость кишечника, у детей - энтерит; нечасто - язвенное поражение ЖКТ.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - веноокклюзионная болезнь печени, гепатомегалия, желтуха; у детей часто - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, прурит, алопеция, у детей - десквамация; часто - эритема; нечасто - нарушение пигментации, эритродермический псориаз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в спине, миалгия, артралгия, у детей - задержка роста.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - геморрагический цистит, у детей - функциональные нарушения со стороны мочевого пузыря; часто - дизурия, олигурия, почечная недостаточность, цистит, гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: очень часто - азооспермия, аменорея, вагинальное кровотечение; часто - симптомы менопаузы; нечасто - женское бесплодие, мужское бесплодие.

Прочие: очень часто - пирексия, астения, озноб, общий отек, воспаление или боль в месте введения, воспаление слизистых оболочек; часто - мультиорганная недостаточность, боль.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - увеличение массы тела, увеличение концентрации билирубина в плазме, повышение активности ГГТ, ЩФ, АЛТ, АСТ; часто - повышение концентрации креатинина, мочевины в плазме, у детей - нарушение электролитного баланса крови, увеличение протромбинового времени.

Циклический полипептидный антибиотик, образуемый Bacillus polymyxa, подвидами colistinus. Механизм действия обусловлен главным образом способностью связываться с фосфолипидами мембран бактериальных клеток, что приводит к их деструкции. Колистиметат натрия оказывает бактерицидное действие на грамотрицательные микроорганизмы, находящиеся в стадии деления и покоя, путем изменения структуры и функции наружной и цитоплазматической мембраны.

При определении границ чувствительности в отношении применения колистиметата натрия путем ингаляции по критериям "чувствительный или резистентный" требуется осторожность. На основании опыта клинических исследований и/или исследований in vitro к колистиметату натрия чувствительны Pseudomonas aeruginosa и Hemophilus influenzae и не чувствительны Burkholderia cepacia и Staphylococcus aureus.

Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение группы азотистого иприта. Угнетает гемопоэз, нарушает обмен нуклеиновых кислот и блокирует митоз, образуя комплексные связи с ДНК. Действие тиотепы связано с образованием нестабильного этилениминового радикала, который, как и в случае лучевой терапии, обусловливает разрушение связей многих внутриклеточных молекулярных структур, в т.ч. ДНК. Благодаря высоким миелоаблативным свойствам тиотепа усиливает иммуносупрессию и миелоабляцию, таким образом, ускоряя, приживление трансплантата; это снижает реакцию "трансплантат против лейкемии" (РТПЛ), связанную с реакцией "трансплантат против хозяина" (РТПХ).

После ингаляции всасывание колистиметата натрия имеет выраженные индивидуальные различия. C_max в плазме после ингаляции в дозе 2 млн ЕД находится в диапазоне от "не измеримой" до 280 мкг/л (что свидетельствует о всасывании менее 2% по сравнению с парентеральным введением). После ингаляции 2 млн ЕД колистиметата натрия средний кумулятивный показатель выведения почками - около 1%.

После ингаляции 1 млн ЕД колистиметата натрия концентрация его в мокроте через 1 ч и 4 ч составляет 183.6 мг/л и 22.8 мг/л соответственно. В легких кумулируется около 1.5% введенной дозы.

Колистиметат натрия проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком.

Колистиметат натрия выводится с отхаркиваемой мокротой. Незначительная часть его, попавшая в системный кровоток, выводится преимущественно путем клубочковой фильтрации. В течение 8 ч почками в неизмененном виде выводится около 60% поступившей дозы.

Тиотепа представляет собой высоколипофильное соединение. Кажущийся V_d варьирует от 40.8 л/м² до 75 л/м²; не зависит от вводимой дозы. Свободная, фракция, не связанная, с белками плазмы, составляет 70-90%; незначительно связывается с гамма-глобулином и альбумином (10-30%), После в/в введения концентрация тиотепы в спинномозговой жидкости почти равна таковой в плазме крови. Среднее соотношение AUC в спинномозговой жидкости к плазме крови составляет 0.93.

Тиотепа быстро метаболизируется в печени. Метаболиты являются активными алкилирующими агентами. Тиотепа подвергается окислительной десульфуризации посредством цитохрома Р450, изоферментов печени CYP2B и CYP3A, до своего основного и активного метаболита - триэтиленфосфорамида (ТЕПА).

Т_1/2- от 1.5 до 4.1 ч. Выводится почками (85%) в основном в виде метаболитов.

При беременности применение колистиметата натрия возможно только после консультации с врачом, только по жизненным показаниям, в связи с риском развития нефро- и нейротоксических реакций у плода.

При необходимости применения колистиметата натрия в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции при использовании тиотепы.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие тиотепы.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 6 лет.

Ингаляционное применение колистиметата натрия у чувствительных пациентов может вызывать острую бронхоконстрикцию. Поэтому применение первой дозы данного средства для ингаляций следует осуществлять под наблюдением опытного медицинского персонала, при этом ингаляции должно предшествовать применение бронхолитика, если оно входит в режим терапии данного пациента. До и после ингаляции колистиметата натрия следует измерить форсированный объем выдоха за 1 секунду (ФОБ]). Если у пациента, не получающего бронхолитики, имеются признаки медикаментозно обусловленной бронхиальной обструкции, при следующем применении колистиметата натрия следует повторить пробу, добавив бронхолитик.

У пациентов с нарушениями функции почек следует тщательно следить за возможностью развития побочных эффектов со стороны нервной системы и регулярно контролировать функцию почек.

Между ингаляциями дорназы альфа и ингаляцией колистиметата натрия необходимо сделать перерыв.

При лечении колистиметатом натрия в редких случаях возможно появление резистентных штаммов Pseudomonasaeruginosa.После отмены и/или модификации терапии возможно восстановление эффективности колистиметата натрия.

В период применения колистиметата натрия нельзя употреблять этанол.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций,.

Колистиметат натрия может быть использован в составе комбинированных препаратов для местного применения в офтальмологии.

В период применения тиотепы терапии следует контролировать активность печеночных трансаминаз, уровень билирубина и мочевой кислоты.

У всех пациентов при терапии данным средством в рекомендуемых дозах развивается глубокое угнетение функции костного мозга, в связи с этим необходимо контролировать общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, при этом подсчет клеток белого ростка крови и тромбоцитов во время терапии тиотепой и как минимум в течение 30 дней после трансплантации необходимо производить ежедневно.

Тиотепа повышает риск развития вторичной злокачественной опухоли, так как является канцерогеном.

В период применения тиотепы и в течение как минимум 3 месяцев до или после окончания терапии не следует проводить вакцинацию пациентов живыми вирусными и бактериальными вакцинами.

Женщины и мужчины во время лечения тиотепой и, как минимум, в течение одного года после окончания терапии, должны использовать надежные способы контрацепции. Перед началом лечения у женщин детородного возраста необходимо исключить беременность. Мужчинам перед началом лечения рекомендуется рассмотреть вопрос о криоконсервации спермы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

При одновременном применении колистиметата натрия с ингаляционными средствами для наркоза (эфиром, галотаном), миорелаксантами или курареподобными препаратами (тубокурарином, сукцинилхолином) или аминогликозидами следует тщательно следить за возможностью развития нейротоксических реакций.

Приготовленный раствор колистиметата натрия не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

При одновременном применении потенциально нефротоксических препаратов (аминогликозиды, цефалоспорины, циклоспорин) и колистиметата натрия возможно усиление нефротоксичности.

При одновременном применении тиотепы с препаратами, оказывающими миелосупрессивное действие, возможно усиление токсического эффекта.

При одновременном применении с урикозурическими средствами повышается вероятность развития нефропатии.

Совместное применение с ингибиторами изоферментов CYP2B6 (например, клопидогрел и тиклопидин) или CYP3A4 (например, азольные противогрибковые препараты макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин и ингибиторы протеазы) может увеличивать концентрацию тиотепы в плазме и потенциально снижать концентрацию активного метаболита ТЕПА.

Совместное применение индукторов цитохрома Р450 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал) может увеличивать метаболизм тиотепы, что приведет к увеличению концентрации активного метаболита в плазме.

Тиотепа является слабым ингибитором изофермента CYP2B6 и может потенциально увеличивать концентрации в плазме средств, которые метаболизируются с участием данного изофермента, таких как ифосфамид, тамоксифен, бупропион, эфавиренз и циклофосфамид.

Изофермент CYP2B6 катализирует биотрансформацию циклофосфамида в его активную форму 4-гидроксициклофосфамид (4-ОНСР). При одновременном применении с тиотепой возможно понижение концентрации активного 4-ОНСР.

При одновременном применении с фенитоином возможно снижение гастроинтестинальной абсорбции фенитоина и, как следствие, повышение риска развития судорог. Существует также риск повышения токсичности или снижения эффективности тиотепы вследствие повышения печеночного метаболизма фенитоина.