Колистин и Кофеина цитрат

• лечение инфекций дыхательных путей, вызванных Pseudomonas aeruginosa, при муковисцидозе.

Лечение первичного апноэ (остановки дыхания) у недоношенных новорожденных.

Препарат применяют ингаляционно.

Для взрослых и детей старше 6 лет суточная доза препарата составляет от 2 млн. ЕД до 6 млн. ЕД в зависимости от тяжести заболевания. Как правило, назначают по 1 млн. ЕД 2 раза/сут с интервалом в 12 ч.

Продолжительность санационной терапии при первичной колонизации/инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa составляет от 3 недель до 3 месяцев. Не имеется временных ограничений продолжительности терапии при хронической инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa.

У пациентов с нарушением функции почек дозу препарата снижать не требуется.

В/в в виде в виде контролируемой внутривенной инфузии при помощи шприцевого инфузомата или другого прибора для дозированной инфузии. Нагрузочная доза - 20 мг/кг, поддерживающая - 5 мг/кг.

Альтернативно поддерживающая доза 5 мг/кг тела может быть введена внутрь при помощи назогастрального зонда каждые 24 ч.

Не применяют в/м, п/к, интратекально, а также в виде внутрибрюшинной инъекции.

Следует применять только в неонатологическом ОИТ, которое оснащено соответствующим оборудованием, обеспечивающим тактику ведения больных и мониторинг.

Начинать лечение кофеина цитратом необходимо под наблюдением врача, имеющего опыт работы в неонатологическом ОИТ.

• детский возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при бронхиальной астме, нарушениях функции почек, кровохарканье, при беременности.

Повышенная чувствительность к кофеина цитрату.

С осторожностью

Сопутствующие заболевания у плода сердечно-сосудистой системы; наличие судорожного синдрома, печеночной или почечной недостаточности; чрезмерное потребление матерью новорожденного кофеин-содержащих продуктов в период непосредственно перед родами. С особой осторожностью применять у пациентов с гастроэзофагеальным рефлюксом

Аллергические реакции: ангионевротический отек.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, парестезии.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (>10%), усиление кашля, усиление образования мокроты, мукозит (воспаление слизистой оболочки дыхательных путей), фарингит, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: возможно - стимуляция ЦНС, проявляющаяся судорогами, раздражительностью, возбужденным состоянием, синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, аритмия, артериальная гипертензия, увеличение ударного объема.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия.

Данные побочные эффекты дозозависимые, поэтому существует необходимость определения концентрации кофеина в плазме крови и уменьшения дозы.

Нежелательные реакции кофеина цитрата, опубликованные в литературе и полученные в пострегистрационном исследовании безопасности приведены ниже.

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - сепсис.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ: часто — гипергликемия, частота неизвестна - гипогликемия, плохая прибавка в массе тела, пищевая непереносимость.

Со стороны нервной системы: нечасто - судороги, частота неизвестна - раздражительность, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, возбужденное состояние, поражение головного мозга.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, нечасто - аритмия, частота неизвестна - увеличение выброса левого желудочка, увеличение ударного объема.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - отрыжка, увеличение объема желудочного аспирата, некротизирующий энтероколит.

Местные реакции: часто - раздражение и воспаление в месте инфузии, флебит.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - увеличение содержания натрия и кальция в моче, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня тироксина, увеличение диуреза.

Антибиотик полипептидный циклический. Колистиметат натрия образуется Bacillus polymyxa, подвидами colistinus. Колистиметат представляет собой метансульфонат колистина. Колистиметат натрия оказывает бактерицидное действие на грамотрицательные микроорганизмы, находящиеся в стадии деления и покоя, путем изменения структуры и функции наружной и цитоплазматической мембраны.

Препарат активен в отношении Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp.

Не активен в отношении Burkholderia cepacia и Staphylococcus aureus.

При определении чувствительности или резистентности возбудителей при применении колистиметата натрия путем ингаляции требуется осторожность.

Психостимулирующее средство. По структуре кофеин схож с метилксантинами - теофиллином и теобромином. Большинство его эффектов связано с антагонизмом к аденозиновым рецепторам подтипов A₁ и A_2A, продемонстрированных в испытаниях связывания рецептора и отмеченные в концентрациях, приближающихся к достигаемым терапевтически по данному показанию. Основной эффект кофеина заключается в стимуляции ЦНС. Это лежит в основе активности кофеина при апноэ недоношенных, когда он, предположительно, оказывает следующие эффекты: стимуляция дыхательного центра; увеличение минутной вентиляции; снижение порога чувствительности к гиперкапнии; усиление ответа на гиперкапнию; повышение тонуса скелетных мышц; уменьшение слабости диафрагмы; увеличение скорости основного обмена; увеличение потребления кислорода.

Действие кофеина наблюдается в течение нескольких минут после начала инфузии.

Всасывание

Всасывание колистиметата натрия после ингаляции характеризуется выраженными индивидуальными различиями. C_max колистиметата натрия в сыворотке крови после ингаляции в дозе 2 млн.ЕД находится в диапазоне от неопредяемого уровня до 280 мкг/л. При сравнении этих показателей с концентрацией препарата в сыворотке после парентерального введения можно сделать вывод о том, что всасывание составляет менее 2%.

Распределение

Через 1 ч и 4 ч после ингаляции препарата в дозе 1 млн. ЕД концентрация колистиметата натрия в мокроте составляет 183.6 мг/л и 22.8 мг/л соответственно. В легких кумулируется около 15% введенной дозы.

Колистиметат натрия проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Выведение

Колистиметат натрия выводится с отхаркиваемой мокротой. Незначительная часть препарата, попавшая в системный кровоток, выводится преимущественно путем клубочковой фильтрации. В течение 8 ч почками в неизмененном виде выводится около 60% поступившей дозы.

После ингаляции препарата в дозе 2 млн. ЕД средний кумулятивный показатель выведения почками составляет приблизительно 1%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика колистиметата натрия у пациентов с почечной недостаточностью не изучена. Однако в связи с низкой системной биодоступностью препарата риск развития нежелательных реакций является низким.

Кофеина цитрат легко диссоциирует в водных растворах. Цитрат быстро метаболизируется при инфузии или при приеме внутрь. После приема кофеина внутрь в дозе 10 мг/кг у недоношенных новорожденных C_max кофеина в плазме находилась в диапазоне от 6 до 10 мг/л, среднее время достижения C_max (T_max) находилось в диапазоне от 30 мин до 2 ч. Кофеин быстро достигает головного мозга при применении кофеина цитрата. Концентрация кофеина в спинномозговой жидкости у недоношенных новорожденных приблизительно равна его концентрации в плазме. Средний V_d кофеина у грудных детей (0.8-0.9 л/кг) несколько больше, чем у взрослых (0.6 л/кг). Данные о связывании с белками плазмы у новорожденных или грудных детей отсутствуют. У взрослых среднее связывание с белками плазмы in vitro составляет приблизительно 36%. Кофеин легко проникает через плацентарный барьер в кровоток плода и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных весьма ограничен из-за незрелости ферментных систем печени, и большая часть активного вещества выводится с мочой. Изофермент CYP1A2 печени участвует в метаболизме кофеина у взрослых. Возможно взаимопревращение кофеина и теофиллина у недоношенных новорожденных; после назначения теофиллина уровень содержания кофеина составляет приблизительно 25% от уровня содержания теофиллина; можно ожидать, что приблизительно 3-8% введенного кофеина трансформируется в теофиллин.

У детей первого года жизни выведение кофеина протекает значительно медленнее, чем у взрослых из-за функциональной незрелости печени и/или почек. У новорожденных КК почти полностью происходит путем почечной экскреции. Средний T_1/2 и фракция кофеина, выводящаяся в неизмененном виде с мочой (Ae), у грудных детей имеет обратную корреляцию с возрастом. У новорожденных T_1/2 составляет приблизительно 3-4 дня и Ae - приблизительно 86% (в течение 6 дней). К возрасту 9 месяцев метаболизм кофеина у детей приблизительно равен метаболизму у взрослых (T_1/2 - 5 ч и Ae - 1%). При наличии тяжелой почечной недостаточности из-за потенциальной возможности кумуляции требуется сниженная суточная поддерживающая доза кофеина, и дозы должны определяться измерением содержания кофеина в крови. У недоношенных новорожденных с холестатическим гепатитом обнаруживается удлинение T_1/2 кофеина и повышение его концентрации в плазме выше нормального уровня, что предполагает особое внимание при выборе доз у таких пациентов/

В связи с риском развития нефро- и нейротоксических реакций у плода Колистин следует применять при беременности под контролем врача с осторожностью и только по жизненным показаниям.

При необходимости применения Колистина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить

В исследованиях на животных установлено, что высокие дозы кофеина оказывают эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данное влияние не имеет значения при краткосрочном применении кофеина цитрата у недоношенных новорожденных.

Кофеин выделяется с грудным молоком и легко проникает через плацентарный барьер в кровоток плода. Кормящим грудью матерям новорожденных, получающих лечение кофеина цитратом, следует избегать употребления пищи, напитков и лекарственных средств, содержащих кофеин. У недоношенных новорожденных, матери которых употребляли до их рождения большое количество кофеина, следует определять исходные концентрации кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом.

Ингаляционные лекарственные препараты, в т.ч. Колистин, у чувствительных пациентов могут вызывать острую бронхоконстрикцию. Поэтому применение первой дозы Колистина для ингаляций следует осуществлять под наблюдением опытного медицинского персонала, при этом ингаляции должно предшествовать применение бронхолитика, если он входит в режим терапии данного пациента. До и после ингаляции Колистина следует измерить ФОВ за 1 сек. Если у пациента, не получающего бронхолитики, имеются признаки медикаментозно обусловленной бронхиальной обструкции, при следующем применении Колистина следует повторить пробу, добавив бронхолитик.

Первое применение Колистина следует проводить под наблюдением медицинского персонала, имеющего опыт работы с пациентами, страдающими муковисцидозом.

У пациентов с нарушением функции почек следует тщательно следить за возможностью развития побочных эффектов со стороны нервной системы и регулярно контролировать функцию почек.

Между ингаляциями дорназы альфа и ингаляцией Колистина необходимо сделать перерыв.

При лечении Колистином в редких случаях возможно появление резистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa. После отмены и/или модификации терапии возможно восстановление эффективности препарата.

В период лечения препаратом пациент должен воздерживаться от употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Правила использования препарата

1. Флакон с порошком вскрывают путем удаления алюминиевого колпачка с контролем первого вскрытия и открыванием резиновой пробки.
2. Ампула с растворителем вскрывается с использованием пилки или устройства для открывания ампул.
3. Содержимое ампулы полностью переливают во флакон с порошком. Порошок растворяется при легком встряхивании. Сильного взбалтывания следует избегать в связи с избыточным образованием пены.
4. Раствор переливают в небулайзер и применяют путем ингаляций согласно инструкции производителя небулайзера.
5. Процедуру ингаляции Колистина пациент выполняет в положении сидя или стоя, в нормальном спокойном состоянии, производя как можно более глубокие вдохи через мундштук небулайзера. Облегчить вдох через рот позволяет использование зажима для носа.
6. После каждого использования ингалятор следует промыть и продезинфицировать, соблюдая инструкции производителя.

У пациентов, получающих и другие виды ингаляционной терапии, ингаляционное применение Колистина следует проводить непосредственно после применения бронходилататора, а также после физиотерапевтических процедур на грудной клетке.

Диагноз первичного апноэ у недоношенных новорожденных ставится методом исключения. Другие причины апноэ (например, повреждение ЦНС, врожденные поражения легких, анемия, сепсис, нарушение обмена веществ, сердечно-сосудистые аномалии или обструктивное апноэ) необходимо исключить/предварительно устранить до начала назначения кофеина цитрата. Отсутствие реакции на лечение кофеина цитратом (подтверждается, при необходимости, определением концентрации в плазме) может служить подтверждением того, что апноэ вызвано другой причиной.

Поскольку кофеин является стимулятором ЦНС, сообщалось о случаях развития судорог при передозировке кофеином. Особую осторожность необходимо проявлять в случаях, когда кофеина цитрат назначается новорожденным с исходным наличием судорожных расстройств.

Кофеин увеличивает ЧСС, выброс левого желудочка и ударный объем. Кофеина цитрат должен использоваться с особой осторожностью у новорожденных с наличием сердечно-сосудистых патологий. Существует вероятность возникновения случаев тахиаритмии у предрасположенных к этому пациентов. У новорожденных это обычно проявляется простой синусовой тахикардией. Если наблюдалось нетипичное нарушение ритма в ходе кардиотокографии у плода, то кофеина цитрат назначают с особой осторожностью.

Частота побочных реакций у сильно недоношенных новорожденных с почечной/печеночной недостаточностью была выше по сравнению с недоношенными новорожденными без поражения органов. У данной группы пациентов во избежание токсических явлений дозы кофеина следует корректировать на основании результатов определения концентрации кофеина в плазме.

У новорожденных, матери которых до родов употребляли большое количество кофеина, необходимо определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, в виду того, что кофеин легко проникает через плаценту в кровоток плода. Кормящие матери, грудные дети которых получают лечение кофеина цитратом, не должны употреблять продукты, содержащие кофеин, напитки или препараты, содержащие кофеин, в виду того, что кофеин выделяется с грудным молоком.

У новорожденных, которым предварительно назначался теофиллин, следует определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, поскольку у недоношенных новорожденных теофиллин метаболизируется с образованием кофеина.

Некротизирующий энтероколит является частой причиной осложнений и смертности у недоношенных новорожденных. Существуют данные о возможной взаимосвязи между применением метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита. Однако причинно-следственная связь между применением кофеина или других метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита не установлена. В связи с этим всех недоношенных новорожденных следует тщательно контролировать на отсутствие признаков развития некротизирующего энтероколита.

Кофеина цитрат следует с особой осторожностью назначать пациентам с гастроэзофагеальным рефлюксом, поскольку лечение может ухудшить данное состояние. Кофеина цитрат может быть причиной ускорения метаболизма, что может привести к увеличению потребности в энергии и питательных веществах в ходе лечения

Диурез и потери электролитов, вызванные кофеина цитратом, могут потребовать коррекции водного и электролитного дисбаланса.

При одновременном применении Колистина с ингаляционными средствами для наркоза (эфиром, галотаном), миорелаксантами или курареподобными препаратами (тубокурарином, сукцинилхолином) или аминогликозидами следует тщательно следить за возможностью развития нейротоксических реакций.

При одновременном применении Колистина с потенциально нефротоксическими препаратами (аминогликозиды, цефалоспорины, циклоспорин) возможно усиление нефротоксичности.

Фармацевтическое взаимодействие

Приготовленный раствор Колистина не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Взаимопревращение кофеина и теофиллина наблюдается у недоношенных новорожденных. Поэтому данные препараты не следует назначать одновременно. Изофермент CYP1A2 является основным ферментом, участвующим в метаболизме кофеина у взрослых, в силу этого кофеин потенциально может взаимодействовать с веществами, которые являются субстратами для CYP1A2, ингибиторами CYP1A2 или индукторами CYP1A2. Тем не менее, метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных ограничен в виду незрелости печеночных ферментных систем.

Хотя существует мало данных о взаимодействии кофеина с другими действующими веществами у недоношенных новорожденных, тем не менее, назначают более низкие дозы кофеина цитрата при одновременном назначении соединений, которые снижают элиминацию кофеина у взрослых (например, циметидин и кетоконазол), и более высокие дозы, если одновременно назначают соединения, которые, наоборот, увеличивают элиминацию кофеина (например, фенобарбитал и фенитоин). Если появляются сомнения о потенциальном взаимодействии назначенных веществ с кофеином, определяют концентрацию кофеина в плазме.

Поскольку избыточный бактериальный рост в кишечнике связан с развитием некротизирующего энтероколита, совместное применение кофеина цитрата с лекарственными препаратами, подавляющими желудочную секрецию (блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов или ингибиторы протоновой помпы может теоретически увеличить вероятность развития некротизирующего энтероколита.

Совместное назначение кофеина и доксапрама (дыхательный аналептик) может потенцировать их стимулирующий эффект на кардиореспираторную системы и ЦНС. Если показано одновременное применение этих препаратов, то следует тщательно контролировать ЧСС и АД.

Симптомы: со стороны ЦНС и периферической нервной системы - головокружение, парестезии, диплопия (вследствие парезов глазных мышц), птоз, общая слабость, нарушения речи, арефлексия, нарушения зрения, дисфагия, судороги и кома; нервно-мышечная блокада может стать причиной смерти вследствие паралича дыхания; со стороны мочевыделительной системы - повреждение эпителиальных клеток почечных канальцев и некроз канальцев.

Лечение: проведение симптоматической терапии, целесообразно проведение перитонеального диализа (или гемодиализа); ИВЛ. Кальция глюконат и неостигмин не купируют нервно-мышечную блокаду.