Колистин и Мероноксол

• лечение инфекций дыхательных путей, вызванных Pseudomonas aeruginosa, при муковисцидозе.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к меропенему микроорганизмами:

• инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. пневмонии, включая госпитальные);
• внутрибрюшные инфекции (в т.ч. осложненный аппендицит, перитонит, пельвиоперитонит);
• инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. пиелонефрит, пиелит);
• инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
• инфекции органов малого таза (в т.ч. эндометрит);
• бактериальный менингит;
• эмпирическое лечение (в виде монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми ЛС) при подозрении на инфекцию у взрослых пациентов с фебрильными эпизодами с нейтропенией.

Препарат применяют ингаляционно.

Для взрослых и детей старше 6 лет суточная доза препарата составляет от 2 млн. ЕД до 6 млн. ЕД в зависимости от тяжести заболевания. Как правило, назначают по 1 млн. ЕД 2 раза/сут с интервалом в 12 ч.

Продолжительность санационной терапии при первичной колонизации/инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa составляет от 3 недель до 3 месяцев. Не имеется временных ограничений продолжительности терапии при хронической инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa.

У пациентов с нарушением функции почек дозу препарата снижать не требуется.

Внутривенно болюсно в течение не менее 5 минут, либо в виде внутривенной инфузии в течение 15-30 минут.

Дозы и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента. Рекомендуются следующие суточные дозы:

Взрослые и дети старше 12 лет и с массой тела более 50 кг:

500 мг внутривенно каждые 8 часов при пневмонии, инфекциях мочеполового тракта, гинекологических инфекциях и воспалительных заболеваниях органов малого таза, инфекциях кожи и мягких тканей.

1 г внутривенно каждые 8 часов при госпитальной пневмонии, перитоните, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с нейтропенией, а также септицемии. При менингите рекомендуемая доза составляет 2 г каждые 8 часов.

При хронической почечной недостаточности дозу корректируют в зависимости от КК: при КК 26-50 мл/мин - по 0.5-1 г 2 раза в сутки, 10-25 мл/мин - по 250-500 мг 2 раза в сутки, менее 10 мл/мин - по 500 мг 1 раз в сутки.

Меропенем выводится при гемодиализе. Если требуется продолжительное лечение, рекомендуется, чтобы единица дозы (определяется в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводилась по завершении процедуры гемодиализа, чтобы восстановить эффективную концентрацию в плазме.

Дети

Для детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет, или с массой тела менее 50 кг, рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 10-20 мг/кг каждые 8 часов в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента.

При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 часов.

Нет опыта применения препарата у детей с нарушением функции печени и почек.

Приготовление растворов

Для внутривенных болюсных инъекций препарат растворяют в стерильной воде для инъекций (10 мл на 500 мг меропенема). Это обеспечивает концентрацию раствора 50 мг/мл.

Для внутривенных инфузии препарат растворяют в стерильной воде для инъекций или в совместимой инфузионной жидкости (от 50 до 200 мл). Меропенем совместим со следующими инфузионными жидкостями:

• натрия хлорид 0.9% раствор;
• декстроза 5% или 10% раствор;
• 5% раствор декстрозы с 0.02% натрия гидрокарбонатом;
• 0.9% раствор натрия хлорида с 5% раствором декстрозы;
• 5% раствор декстрозы с 0.225 % раствором натрия хлорида;
• 5% раствор декстрозы с 0.15% раствором калия хлорида;
• 2.5% или 10% раствор маннитола.

Меропенем не допускается смешивать с растворами, содержащими другие препараты.

• детский возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при бронхиальной астме, нарушениях функции почек, кровохарканье, при беременности.

• детский возраст (до 3 мес);
• повышенная чувствительность к меропенему (в том числе и к другим бета-лактамным антибиотикам), компонентам препарата;

С осторожностью: беременность, период лактации.

Аллергические реакции: ангионевротический отек.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, парестезии.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (>10%), усиление кашля, усиление образования мокроты, мукозит (воспаление слизистой оболочки дыхательных путей), фарингит, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: боли в эпигастралыюй области, тошнота, рвота, диарея, запор, анорексия, желтуха, кандидоз слизистой оболочки полости рта, псевдо-мембранозный колит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: развитие или усугубление сердечной недостаточности, остановка сердца, тахи- или брадикардия, снижение или повышение артериального давления, обморочные состояния, инфаркт миокарда, тромбоэмболия ветвей легочной артерии.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, отеки, нарушение функции почек (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в плазме), гематурия.

Аллергические реакции: зуд кожи, кожная сыпь, крапивница, мультиформная экссудатив-ная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, ажитация, нарушение сознания, эпилептиформные припадки, судороги.

Со стороны лабораторных показателей: тромбоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, снижение гемоглобина, гематокрита, лейкопения, укорочение протромбинового и частичного тромбопластинового времени, лейкоцитоз, гипокалиемия; гипербилирубинемия, повышение активности АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, ЛДГ.

Местные реакции: воспаление, флебит, тромбофлебит, болезненность, отек в месте введения.

Прочие: положительная прямая или непрямая пробы Кумбса, анемия, гиперволемия, вагинальный кандидоз.

Антибиотик полипептидный циклический. Колистиметат натрия образуется Bacillus polymyxa, подвидами colistinus. Колистиметат представляет собой метансульфонат колистина. Колистиметат натрия оказывает бактерицидное действие на грамотрицательные микроорганизмы, находящиеся в стадии деления и покоя, путем изменения структуры и функции наружной и цитоплазматической мембраны.

Препарат активен в отношении Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp.

Не активен в отношении Burkholderia cepacia и Staphylococcus aureus.

При определении чувствительности или резистентности возбудителей при применении колистиметата натрия путем ингаляции требуется осторожность.

Антибиотик для парентерального применения из группы карабапенемов, оказывает бактерицидное действие (подавляет синтез клеточной стенки бактерий), легко проникает через клеточную стенку бактерий, устойчив к действию большинства бета-лактамаз. Практически не разрушается в почечных канальцах дегидропептидазой-1 (не образуются нефротоксические продукты распада), обладает высоким аффинитетом к белкам, связывающим пенициллин.

Бактерицидные и бактериостатические концентрации практически не различаются. Взаимодействует с рецепторами - специфическими пенициллинсвязьтающими белками на поверхности цитоплазматической мембраны, тормозит синтез пептидогликанового слоя клеточной стенки, подавляет транспептидазу, способствует высвобождению аутолитиче-ских ферментов клеточной стенки, что в итоге вызывает ее повреждение и гибель бактерий.

Спектр антибактериальной активности меропенема включает в себя большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных штаммов бактерий:

Грамположительные аэробы:

Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые штаммы), Staphylococcus aureus (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие [метициллин-чувствительные]); Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (только пенициллин-чувствительные); Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. группы viridans.

Грамотрицательные аэробы:

Escherichia coli, Haemophilus influenzae (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis.

Анаэробные бактерии:

Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Peptostreptococcus spp.

Меропенем эффективен in vitro в отношении нижеуказанных микроорганизмов, однако клинически его эффективность при заболеваниях, вызываемых этими возбудителями, не доказана:

Грамположительные аэробы:

Staphylococcus epidermidis (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие [метициллин-чувствительные]).

Грамотрицательные аэробы:

Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae (ампициллин-устойчивые, пенициллиназонепродуцирующие штаммы), Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие), Morganella morganii, Pasteurclla multocida, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia enterocolitica.

Анаэробные бактерии:

Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides vulgatus, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium spp., Prevotella bivia, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Porphyromonas asaccharolytica, Propionibacterium acnes.

Всасывание

Всасывание колистиметата натрия после ингаляции характеризуется выраженными индивидуальными различиями. C_max колистиметата натрия в сыворотке крови после ингаляции в дозе 2 млн.ЕД находится в диапазоне от неопредяемого уровня до 280 мкг/л. При сравнении этих показателей с концентрацией препарата в сыворотке после парентерального введения можно сделать вывод о том, что всасывание составляет менее 2%.

Распределение

Через 1 ч и 4 ч после ингаляции препарата в дозе 1 млн. ЕД концентрация колистиметата натрия в мокроте составляет 183.6 мг/л и 22.8 мг/л соответственно. В легких кумулируется около 15% введенной дозы.

Колистиметат натрия проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Выведение

Колистиметат натрия выводится с отхаркиваемой мокротой. Незначительная часть препарата, попавшая в системный кровоток, выводится преимущественно путем клубочковой фильтрации. В течение 8 ч почками в неизмененном виде выводится около 60% поступившей дозы.

После ингаляции препарата в дозе 2 млн. ЕД средний кумулятивный показатель выведения почками составляет приблизительно 1%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика колистиметата натрия у пациентов с почечной недостаточностью не изучена. Однако в связи с низкой системной биодоступностью препарата риск развития нежелательных реакций является низким.

При внутривенном введении 250 мг в течение 30 мин C_max -11 мкг/мл, для дозы 500 мг - 23 мкг/мл, 1 г - 49 мкг/мл (абсолютной фармакокинетиче-ской пропорциональной зависимости от введенной дозы для C_max и AUC нет). При увеличении дозы с 0,25 до 2 г клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин. При внутривенном болюсном введении в течение 5 мин 500 мг C_max - 52 мкг/мл, 1 г - 112 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 2 %.

Хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т.ч. в спинномозговую жидкость больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий (бактерицидные концентрации создаются через 0,5-1,5 ч после начала инфузии). В незначительных количествах проникает в грудное молоко.

Подвергается незначительному метаболизму в печени с образованием единственного неактивного метаболита. T_1/2 - 1 ч, у детей до 2 лет - 1.5-2.3 ч. В диапазоне доз 10-40 мг/кг у взрослых и детей наблюдается линейная зависимость фарма-кокинетических параметров. Не кумулирует.

Выводится почками - 70% в неизмененном виде в течение 12 ч. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения 500 мг. У больных с почечной недостаточностью клиренс коррелирует с клиренсом креатинина (КК). У пожилых пациентов снижение клиренса меропенема коррелирует со снижением КК, связанным с возрастом. T_1/2- 1,5ч. Выводится при гемодиализе.

В связи с риском развития нефро- и нейротоксических реакций у плода Колистин следует применять при беременности под контролем врача с осторожностью и только по жизненным показаниям.

При необходимости применения Колистина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить

Ингаляционные лекарственные препараты, в т.ч. Колистин, у чувствительных пациентов могут вызывать острую бронхоконстрикцию. Поэтому применение первой дозы Колистина для ингаляций следует осуществлять под наблюдением опытного медицинского персонала, при этом ингаляции должно предшествовать применение бронхолитика, если он входит в режим терапии данного пациента. До и после ингаляции Колистина следует измерить ФОВ за 1 сек. Если у пациента, не получающего бронхолитики, имеются признаки медикаментозно обусловленной бронхиальной обструкции, при следующем применении Колистина следует повторить пробу, добавив бронхолитик.

Первое применение Колистина следует проводить под наблюдением медицинского персонала, имеющего опыт работы с пациентами, страдающими муковисцидозом.

У пациентов с нарушением функции почек следует тщательно следить за возможностью развития побочных эффектов со стороны нервной системы и регулярно контролировать функцию почек.

Между ингаляциями дорназы альфа и ингаляцией Колистина необходимо сделать перерыв.

При лечении Колистином в редких случаях возможно появление резистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa. После отмены и/или модификации терапии возможно восстановление эффективности препарата.

В период лечения препаратом пациент должен воздерживаться от употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Правила использования препарата

1. Флакон с порошком вскрывают путем удаления алюминиевого колпачка с контролем первого вскрытия и открыванием резиновой пробки.
2. Ампула с растворителем вскрывается с использованием пилки или устройства для открывания ампул.
3. Содержимое ампулы полностью переливают во флакон с порошком. Порошок растворяется при легком встряхивании. Сильного взбалтывания следует избегать в связи с избыточным образованием пены.
4. Раствор переливают в небулайзер и применяют путем ингаляций согласно инструкции производителя небулайзера.
5. Процедуру ингаляции Колистина пациент выполняет в положении сидя или стоя, в нормальном спокойном состоянии, производя как можно более глубокие вдохи через мундштук небулайзера. Облегчить вдох через рот позволяет использование зажима для носа.
6. После каждого использования ингалятор следует промыть и продезинфицировать, соблюдая инструкции производителя.

У пациентов, получающих и другие виды ингаляционной терапии, ингаляционное применение Колистина следует проводить непосредственно после применения бронходилататора, а также после физиотерапевтических процедур на грудной клетке.

Пациенты, имеющие в анамнезе гиперчувствителыюсть к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут проявлять гиперчувствительность к меропенему.

Применение меропенема при инфекциях, вызванных метициллинрезистентным стафилококком, не рекомендуется.

Лечение больных с заболеваниями печени должно проводиться под контролем активности «печеночных» трансаминаз и концентрации билирубина.

В процессе лечения возможно развитие устойчивости возбудителей, в связи с чем длительное лечение проводят под постоянным контролем распространения резистентных штаммов. У лиц с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, особенно колитами, необходимо учитывать возможность развития псевдомембранозного колита (токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками), первым симптомом которого может служить развитие диареи на фоне лечения.

При ионотерапии установленной или подозреваемой инфекции нижних дыхательных путей тяжелого течения, вызываемой Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя.

Опыт применения меропенема у детей с нейтропенией, с первичным или вторичным иммунодефицитом отсутствует.

При беременности и лактации необходимо оценить потенциальную пользу для матери и возможный риск применения меропенема для плода и младенца.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении Колистина с ингаляционными средствами для наркоза (эфиром, галотаном), миорелаксантами или курареподобными препаратами (тубокурарином, сукцинилхолином) или аминогликозидами следует тщательно следить за возможностью развития нейротоксических реакций.

При одновременном применении Колистина с потенциально нефротоксическими препаратами (аминогликозиды, цефалоспорины, циклоспорин) возможно усиление нефротоксичности.

Фармацевтическое взаимодействие

Приготовленный раствор Колистина не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Совместим с 0.9% раствором натрия хлорида, 5% или 10% раствором декстрозы, с 0.02% раствором натрия гидрокарбоната, 5% раствором декстрозы с 0.225 % раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы с 0.15% раствором калия хлорида, 2.5% раствором маннитола.

Проявляет антагонизм при взаимодействии с бета-лактамными антибиотиками. Снижает плазменную концентрацию вальпроевой кислоты, что может привести к снижению противосудорожного эффекта.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение и увеличивают концентрацию меропенема в плазме.

Симптомы: со стороны ЦНС и периферической нервной системы - головокружение, парестезии, диплопия (вследствие парезов глазных мышц), птоз, общая слабость, нарушения речи, арефлексия, нарушения зрения, дисфагия, судороги и кома; нервно-мышечная блокада может стать причиной смерти вследствие паралича дыхания; со стороны мочевыделительной системы - повреждение эпителиальных клеток почечных канальцев и некроз канальцев.

Лечение: проведение симптоматической терапии, целесообразно проведение перитонеального диализа (или гемодиализа); ИВЛ. Кальция глюконат и неостигмин не купируют нервно-мышечную блокаду.

Случайная передозировка возможна во время лечения, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

Симптомы: усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение: симптоматическая терапия. В норме происходит быстрая элиминация препарата почками. У пациентов с нарушением функции почек эффективен гемодиализ.