Колистин и Теразозин

• лечение инфекций дыхательных путей, вызванных Pseudomonas aeruginosa, при муковисцидозе.

Препарат применяют ингаляционно.

Для взрослых и детей старше 6 лет суточная доза препарата составляет от 2 млн. ЕД до 6 млн. ЕД в зависимости от тяжести заболевания. Как правило, назначают по 1 млн. ЕД 2 раза/сут с интервалом в 12 ч.

Продолжительность санационной терапии при первичной колонизации/инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa составляет от 3 недель до 3 месяцев. Не имеется временных ограничений продолжительности терапии при хронической инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa.

У пациентов с нарушением функции почек дозу препарата снижать не требуется.

Индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации, эффективности терапии, переносимости теразозина.

При артериальной гипертензии теразозин применяют в составе комбинированной терапии.

Рекомендуемая начальная доза - 1 мг/сут.

• детский возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при бронхиальной астме, нарушениях функции почек, кровохарканье, при беременности.

Повышенная чувствительность к теразозину и другим хиназолинам и альфа-адреноблокаторам; одновременное применение с ингибиторами фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5), такими как силденафил, тадалафил и варденафил; сопутствующая обструкция верхних мочевыводящих путей; хронические инфекционные заболевания мочевыводящих путей или камни в мочевом пузыре; артериальная гипотензия; склонность к ортостатическим нарушениям регуляции, в т.ч. в анамнезе; печеночная недостаточность тяжелой степени; почечная недостаточность тяжелой степени; снижение скорости оттока мочи; анурия; обмороки при мочеиспускании в анамнезе; беременность, период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: при заболеваниях сердечно-сосудистой системы: отек легких с аортальным или митральным стенозом, сердечная недостаточность (СН) с повышенным минутным выбросом, правожелудочковая недостаточность, обусловленная тромбоэмболией легочной артерии или экссудативным перикардитом, левожелудочковая СН с низким давлением наполнения желудочков, артериальная гипотензия; печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести, почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести, нарушения мозгового кровообращения; пожилой возраст (старше 65 лет); ИБС, гипертензивная ретинопатия III или IV степени, сахарный диабет 1 типа, одновременное применение теразозина с тиазидными диуретиками или другими гипотензивными средствами; дегидратация, снижение потребления поваренной соли (например, соблюдение бессолевой диеты), нарушения водно-солевого обмена.

Аллергические реакции: ангионевротический отек.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, парестезии.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (>10%), усиление кашля, усиление образования мокроты, мукозит (воспаление слизистой оболочки дыхательных путей), фарингит, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность.

Инфекционные заболевания: часто - синусит; частота неизвестна - инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, фарингит, ринит, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: редко - увеличение массы тела: частота неизвестна - обострение течения подагры.

Со стороны психики: часто - астения, повышенная раздражительность; нечасто - депрессия; частота неизвестна - тревожность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, слабость, головная боль, сонливость, парестезии; частота неизвестна - бессонница.

Со стороны органа зрения: часто - снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия; частота неизвестна - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень часто - вертиго; частота неизвестна - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, тахикардия, боль в груди, обморок (особенно при быстром переходе из положения «лежа» в положение «стоя» или в положение «сидя» - постуральная гипотензия), периферические отеки; частота неизвестна - вазодилатация, ортостатическая гипотензия, фибрилляция предсердий (причинно-следственная связь с приемом теразозина не установлена), нарушение ритма сердца. После применения первой дозы теразозина возможна ортостатическая гипотензия вплоть до обморочного состояния; в единичных случаях перед обмороком может резко возрастать ЧСС до 120-160 уд/мин.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, заложенность носа; частота неизвестна - кашель, носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; частота неизвестна - боль в области живота, запор, диарея, рвота, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - гипергидроз, кожная сыпь и зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в конечностях, боль в спине; частота неизвестна - артралгия, артрит, артропатия, артралгия, боль в области шеи, боль в плече.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - инфекции мочевыводящих путей, недержание мочи (в основном у женщин в постменопаузе), учащение позывов к мочеиспусканию.

Со стороны половой системы: часто - эректильная дисфункция; нечасто - снижение либидо; частота неизвестна - приапизм.

Прочие: очень часто - астения; часто - повышенная утомляемость, периферические отеки, отек слизистых; частота неизвестна - отек лица, гипертермия, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, лихорадка, явления гемодилюции.

Антибиотик полипептидный циклический. Колистиметат натрия образуется Bacillus polymyxa, подвидами colistinus. Колистиметат представляет собой метансульфонат колистина. Колистиметат натрия оказывает бактерицидное действие на грамотрицательные микроорганизмы, находящиеся в стадии деления и покоя, путем изменения структуры и функции наружной и цитоплазматической мембраны.

Препарат активен в отношении Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp.

Не активен в отношении Burkholderia cepacia и Staphylococcus aureus.

При определении чувствительности или резистентности возбудителей при применении колистиметата натрия путем ингаляции требуется осторожность.

Селективный блокатор постсинаптических α₁-адренорецепторов. Блокируя указанные рецепторы резистивных (артериальных) сосудов, вызывает их расширение, уменьшение ОПСС и понижение АД. Снижает постнагрузку на сердце. Вызывает также понижение тонуса емкостных (венозных) сосудов, уменьшает преднагрузку на сердце. В отличие от неселективных блокаторов α₁- и α₂-адренорецепторов не вызывает выраженной тахикардии.

Теразозин оказывает некоторое гиполипидемическое действие: на фоне его применения наблюдается уменьшение уровня холестерина, ЛПНП и ЛПОНП (механизм возникновения указанных эффектов не выяснен). Кроме того, теразозин нормализует мочеиспускание у больных с доброкачественной гипертрофией (аденомой) предстательной железы, т.к., блокируя постсинаптические α₁-адренорецепторы гладких мышц треугольника и шейки мочевого пузыря, проксимальной части уретры и предстательной железы - уменьшает сопротивление току мочи.

Всасывание

Всасывание колистиметата натрия после ингаляции характеризуется выраженными индивидуальными различиями. C_max колистиметата натрия в сыворотке крови после ингаляции в дозе 2 млн.ЕД находится в диапазоне от неопредяемого уровня до 280 мкг/л. При сравнении этих показателей с концентрацией препарата в сыворотке после парентерального введения можно сделать вывод о том, что всасывание составляет менее 2%.

Распределение

Через 1 ч и 4 ч после ингаляции препарата в дозе 1 млн. ЕД концентрация колистиметата натрия в мокроте составляет 183.6 мг/л и 22.8 мг/л соответственно. В легких кумулируется около 15% введенной дозы.

Колистиметат натрия проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Выведение

Колистиметат натрия выводится с отхаркиваемой мокротой. Незначительная часть препарата, попавшая в системный кровоток, выводится преимущественно путем клубочковой фильтрации. В течение 8 ч почками в неизмененном виде выводится около 60% поступившей дозы.

После ингаляции препарата в дозе 2 млн. ЕД средний кумулятивный показатель выведения почками составляет приблизительно 1%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика колистиметата натрия у пациентов с почечной недостаточностью не изучена. Однако в связи с низкой системной биодоступностью препарата риск развития нежелательных реакций является низким.

После приема внутрь быстро и достаточно полно абсорбируется из кишечника (80-100%). Всасываемость не зависит от приема пищи; биодоступность составляет более 90%. C_max достигается через 1 ч. Связывание с белками плазмы - 90-94%. Метаболизируется в печени с образованием 4 метаболитов, один из которых (пиперазиновое производное теразозина) обладает гипотензивной активностью.

T_1/2 - 12 ч. Выводится в основном через кишечник (60%, из них 20% в неизмененном виде) и почками (40%, из них 10% - в неизмененном виде). При печеночной недостаточности клиренс снижается.

В связи с риском развития нефро- и нейротоксических реакций у плода Колистин следует применять при беременности под контролем врача с осторожностью и только по жизненным показаниям.

При необходимости применения Колистина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Ингаляционные лекарственные препараты, в т.ч. Колистин, у чувствительных пациентов могут вызывать острую бронхоконстрикцию. Поэтому применение первой дозы Колистина для ингаляций следует осуществлять под наблюдением опытного медицинского персонала, при этом ингаляции должно предшествовать применение бронхолитика, если он входит в режим терапии данного пациента. До и после ингаляции Колистина следует измерить ФОВ за 1 сек. Если у пациента, не получающего бронхолитики, имеются признаки медикаментозно обусловленной бронхиальной обструкции, при следующем применении Колистина следует повторить пробу, добавив бронхолитик.

Первое применение Колистина следует проводить под наблюдением медицинского персонала, имеющего опыт работы с пациентами, страдающими муковисцидозом.

У пациентов с нарушением функции почек следует тщательно следить за возможностью развития побочных эффектов со стороны нервной системы и регулярно контролировать функцию почек.

Между ингаляциями дорназы альфа и ингаляцией Колистина необходимо сделать перерыв.

При лечении Колистином в редких случаях возможно появление резистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa. После отмены и/или модификации терапии возможно восстановление эффективности препарата.

В период лечения препаратом пациент должен воздерживаться от употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Правила использования препарата

1. Флакон с порошком вскрывают путем удаления алюминиевого колпачка с контролем первого вскрытия и открыванием резиновой пробки.
2. Ампула с растворителем вскрывается с использованием пилки или устройства для открывания ампул.
3. Содержимое ампулы полностью переливают во флакон с порошком. Порошок растворяется при легком встряхивании. Сильного взбалтывания следует избегать в связи с избыточным образованием пены.
4. Раствор переливают в небулайзер и применяют путем ингаляций согласно инструкции производителя небулайзера.
5. Процедуру ингаляции Колистина пациент выполняет в положении сидя или стоя, в нормальном спокойном состоянии, производя как можно более глубокие вдохи через мундштук небулайзера. Облегчить вдох через рот позволяет использование зажима для носа.
6. После каждого использования ингалятор следует промыть и продезинфицировать, соблюдая инструкции производителя.

У пациентов, получающих и другие виды ингаляционной терапии, ингаляционное применение Колистина следует проводить непосредственно после применения бронходилататора, а также после физиотерапевтических процедур на грудной клетке.

Перед началом терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) следует исключить злокачественное новообразование предстательной железы. При назначении препарата больным с ДГПЖ следует контролировать АД в начале лечения и при изменении дозы в процессе терапии.

Независимо от показаний, по которым назначается теразозин, во избежание развития "эффекта первой дозы" начальная доза теразозина не должна превышать 1 мг. Необходимо тщательно контролировать АД, чтобы снизить риск развития ортостатической артериальной гипотензии.

Для снижения риска развития ортостатической артериальной гипотензии ("эффект первой дозы"), первую дозу теразозина рекомендуется принимать в вечернее время перед сном, после чего пациент должен находиться в постели в течение 6-8 ч. Риск возникновения выраженного снижения АД наиболее высок в течение 30-90 мин после приема, а также повышен у пациентов, одновременно получающих бета- адреноблокаторы и диуретики, при уменьшении ОЦК, при соблюдении малосолевой диеты, а также при возобновлении лечения теразозином после перерыва (несколько дней).

Пациента необходимо проинформировать о том, что при первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациент должен сесть или лечь и оставаться в этом положении до тех пор, пока самочувствие не улучшится, а также об увеличении риска развития выраженного снижения АД при употреблении алкоголя, длительном стоянии или выполнении физических упражнений, а также при высокой температуре окружающей среды.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении теразозина с тиазидными диуретиками или другими гипотензивными средствами; при необходимости комбинированной терапии дозу теразозина снижают. Одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5, в т.ч. силденафила, тадалафила, варденафила может привести к выраженному снижению АД.

У некоторых пациентов, ранее принимавших тамсулозин, при проведении хирургического вмешательства по поводу катаракты был отмечен "интраоперационный синдром атоничной радужки" (разновидность синдрома узкого зрачка).

При проведении хирургического вмешательства по поводу катаракты необходимо проинформировать хирурга-офтальмолога о применении блокаторов α₁-адренорецепторов.

В процессе лечения теразозином ДГПЖ не изменяется концентрация ПСА.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения теразозина пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении Колистина с ингаляционными средствами для наркоза (эфиром, галотаном), миорелаксантами или курареподобными препаратами (тубокурарином, сукцинилхолином) или аминогликозидами следует тщательно следить за возможностью развития нейротоксических реакций.

При одновременном применении Колистина с потенциально нефротоксическими препаратами (аминогликозиды, цефалоспорины, циклоспорин) возможно усиление нефротоксичности.

Фармацевтическое взаимодействие

Приготовленный раствор Колистина не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

При одновременном применении теразозина с другими гипотензивными средствами возможно усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении с тиазидными диуретиками или другими гипотензивными средствами может потребоваться снижение дозы теразозина или даже его отмена, в дальнейшем - повторное титрование дозы теразозина под контролем врача.

Одновременное применение теразозина с другими альфа-адреноблокаторами не рекомендуется в связи с увеличением частоты проявления нежелательных реакций.

При одновременном применении с вазодилататорами и нитратами может усиливаться антигипертензивное действие теразозина.

Одновременное применение теразозина и ингибиторов ФДЭ-5 (таких как силденафил, тадалафил, варденафил) может быть причиной развития выраженного снижения АД.

При одновременном применении с теразозином НПВС (особенно индометацин) и эстрогены могут снижать антигипертензивный эффект теразозина, вследствие подавления синтеза простагландинов и/или задержки жидкости и натрия.

При одновременном применении теразозин может ослаблять периферический сосудосуживающий эффект допамина, эпинефрина, норэпинефрина. метараминола, метоксамина и фенилэфрина. Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект теразозина.

При одновременном применении теразозин снижает антигипертензивный эффект клонидина, введенного в/в.

Всасывание теразозина снижается при одновременном приеме адсорбентов и антацидов.

Симптомы: со стороны ЦНС и периферической нервной системы - головокружение, парестезии, диплопия (вследствие парезов глазных мышц), птоз, общая слабость, нарушения речи, арефлексия, нарушения зрения, дисфагия, судороги и кома; нервно-мышечная блокада может стать причиной смерти вследствие паралича дыхания; со стороны мочевыделительной системы - повреждение эпителиальных клеток почечных канальцев и некроз канальцев.

Лечение: проведение симптоматической терапии, целесообразно проведение перитонеального диализа (или гемодиализа); ИВЛ. Кальция глюконат и неостигмин не купируют нервно-мышечную блокаду.