Колме и Митоксантрон

• лечение больных хроническим алкоголизмом;
• профилактика рецидивов хронического алкоголизма после лечения.

Острый нелимфобластный лейкоз у взрослых; распространенный рак молочной железы; злокачественные лимфомы; первичный печеночно-клеточный рак; гормонально-резистентный рак предстательной железы с болевым синдромом; рак яичников.

Препарат назначают после тщательного обследования больного. Пациента необходимо предупредить о возможных осложнениях и последствиях проводимой терапии.

Препарат принимают внутрь по 36-75 мг (12-25 капель 2 раза/сут с интервалом между приемами 12 ч) по индивидуальной схеме.

Для дозирования следует вскрыть ампулу с раствором препарата и вылить содержимое ампулы во флакон, вложенный в упаковку. На флакон следует надеть капельницу. При хранении флакон необходимо плотно закрывать.

Применяют в/в и внутриплеврально. Режим дозирования, способ введения определяют индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Интратекальное введение запрещено.

• тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы;
• заболевания дыхательной системы;
• заболевания почек, сопровождающиеся нарушением функции;
• тяжелые заболевания печени;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к препарату.

Повышенная чувствительность к митоксантрону; содержание нейтрофилов менее 1500/мкл (за исключением лечения нелимфобластного лейкоза); беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: у пациентов с заболеваниями сердца, с предшествующим облучением средостения, с угнетением кроветворения, выраженными нарушениями функции печени или почек, с бронхиальной астмой.

Иногда: чувство усталости, сонливость, кожная сыпь, шум в ушах, транзиторный лейкоцитоз.

Препарат, как правило, хорошо переносится, если пациент не употребляет алкоголь.

Реакция на алкоголь: при одновременном приеме алкоголя возможны выраженная гиперемия кожных покровов, ощущение пульсации в голове и шее, тошнота, тахикардия, затруднение дыхания, слабость, нечеткость зрения, повышенное потоотделение, боли в груди. В наиболее тяжелых случаях: рвота, снижение АД, угнетение дыхания, коллаптоиодное состояние. Проявления и степень их тяжести зависят от дозы препарата и количества принятого алкоголя. В тяжелых случаях проводят симптоматическую терапию, направленную на поддержание функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем, в/в введение антигистаминных препаратов.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, редко - анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, стоматит, боли в животе, запор, анорексия; в отдельных случаях - транзиторное нарушение функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма, боли за грудиной, ишемия миокарда, понижение фракции выброса левого желудочка, застойная сердечно-сосудистая недостаточность. Токсическое повреждение миокарда, в частности застойная сердечная недостаточность, может развиться как во время лечения митоксантроном, так и через месяцы и годы после окончания терапии. Риск кардиотоксического эффекта возрастает при достижении суммарной дозы 140 мг/м².

Со стороны дыхательной системы: описаны случаи интерстициального пневмонита.

Аллергические реакции: очень редко - артериальная гипотензия, крапивница, одышка, кожная сыпь, анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Местные реакции: флебит; при экстравазации - эритема, отек, боль, жжение, некроз окружающих тканей. Описаны случаи интенсивного голубого окрашивания вен, в которые вводили митоксантрон, и окружающих их тканей.

Прочие: нарушения менструального цикла, аменорея, преходящая алопеция, лихорадка, повышенная утомляемость, общая слабость, повышение температуры тела, неспецифическая неврологическая симптоматика; в отдельных случаях - нарушение функции почек. На фоне применения митоксантрона в первые 2 дня возможно транзиторное сине-зеленоватое окрашивание мочи, иногда склер, а также ногтей и их отделение от ногтевого ложа. В связи с иммунодепрессивным действием митоксантрона возможно развитие вторичных инфекций.

Препарат для лечения алкогольной зависимости. Механизм действия обусловлен блокадой альдегиддегидрогеназы, участвующей в метаболизме этанола. Блокада этого фермента приводит к повышению концентрации метаболита этанола - ацетальдегида, вызывающего отрицательные ощущения (в т. ч. приливы крови к лицу, тошнота, тахикардия, одышка), которые делают чрезвычайно неприятным употребление алкоголя после приема препарата и приводят к условно-рефлекторному отвращению ко вкусу и запаху спиртных напитков.

Сенсибилизационное действие цианамида на алкоголь проявляется раньше (примерно через 45-60 мин) и длится короче (около 12 ч), чем действие дисульфирама. В отличие от дисульфирама цианамид не обладает гипотензивным эффектом и имеет более низкую собственную токсичность. Кроме того, цианамид обладает большей специфичностью действия: в отличие от дисульфирама он блокирует только альдегиддегидрогеназу и не влияет на другие ферменты, в частности на допамин-бета-гидроксилазу.

Синтетическое противоопухолевое средство, сходное по химической структуре с противоопухолевыми антрациклиновыми антибиотиками. Механизм противоопухолевого действия окончательно не выяснен. По-видимому, митоксантрон нарушает матричную активность ДНК, образуя с ней комплекс (внедряется между слоями пар оснований ДНК); ингибирует фермент топоизомеразу II. Действие митоксантрона не зависит от фазы клеточного цикла.

Митоксантрон быстро проникает в ткани после в/в введения. Связывание с белками плазмы - около 78%. Митоксантрон обнаруживается в высоких концентрациях в печени, легких и, в убывающем порядке, в костном мозге, сердце, щитовидной железе, селезенке, поджелудочной железе, в надпочечниках и почках.

Биотрансформируется в печени. Выводится с желчью (около 25%) и почками (6-11%, из которых 65% в неизменном виде). Большая часть дозы активно захватывается и связывается в тканях, откуда постепенно высвобождается. T_1/2 составляет в среднем 75 ч (от 23 до 215 ч).

Не проникает через ГЭБ.

Митоксантрон противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В период использования митоксантрона, а также в течение минимум 3 мес после его отмены женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое действие митоксантрона.

Препарат Колме должен применятся только под наблюдением врача и при согласии пациента на проводимую терапию. Следует иметь в виду возможность реакции на этанол, содержащийся в некоторых лекарственных средствах и пищевых продуктах.

Лечение препаратом Колме следует начинать только по истечении 12 ч с момента последнего употребления алкоголя.

С осторожностью применяют Колме в тех случаях, когда реакция пациента на одновременное употребление алкоголя может привести к риску для здоровья пациента: при гипертиреозе, сахарном диабете, эпилепсии, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, заболеваниях почек.

При длительном приеме препарата рекомендуется контролировать функцию щитовидной железы не реже одного раза в 6 мес.

Лечение митоксантроном следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови (перед каждым введением следует проводить полный анализ крови, включая подсчет тромбоцитов), лабораторных показателей функции печени, а также деятельности сердца (ЭКГ, ЭхоКГ с определением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). После достижения суммарной дозы митоксантрона в 100 мг/м² определение значений ФВЛЖ следует обязательно проводить перед каждым очередным введением средства. Сердечно-сосудистые заболевания в активной или неактивной фазе, лучевая терапия на область средостения/перикардиальную область, проведенная ранее или проводимая одновременно с лечением митоксантроном, предшествующее лечение другими антрациклинами или антрацендионами, а также сопутствующее лечение другими кардиотоксичными препаратами могут повысить риск токсического поражения сердца.

Риск кардиотоксичности повышается при превышении суммарной дозы митоксантрона в 140 мг/м², однако токсическое поражение сердца может развиться и при более низких суммарных дозах средства.

Так как у отдельных больных с острыми лейкозами может развиться выраженный стоматит, рекомендуется проводить профилактические меры.

При лечении лейкозов может возникать гиперурикемия как результат быстрого распада опухолевых клеток. В случае необходимости следует назначить гипоурикемические препараты.

Применение ингибиторов топоизомеразы II, включая митоксантрон, в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или рентгенотерапией, может привести к развитию острого миелобластного лейкоза или миелодиспластического синдрома.

В связи с иммунодепрессивным действием митоксантрона и возможностью развития тяжелой инфекции, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 мес после завершения терапии.

Не рекомендуют применять митоксантрон у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.

В случае экстравазации необходимо прекратить введение митоксантрона и при необходимости продолжить инфузию в другую вену.

Женщинам и мужчинам во время лечения митоксантроном, а также в течение 3 мес после его отмены следует использовать надежные способы контрацепции.

Следует избегать контакта средства с кожей или слизистыми оболочками, т.к. возможно возникновение некроза тканей. Кожу и слизистые, в случае случайного контакта со средством, необходимо тщательно омыть теплой водой.

Одновременное применение Колме с метронидазолом, изониазидом, фенитоином и другими ингибиторами альдегиддегидрогеназы может усилить реакцию на употребление алкоголя (таких комбинаций следует избегать).

Между применением дисульфирама и назначения Колме должен быть перерыв не менее 10 дней.

Колме не совместим с препаратами альдегидной группы (паральдегид и продукты хлорала).

При одновременном применении с противоопухолевыми средствами возможно усиление миелотоксичности, а также кардиотоксичности.

При одновременном применении с цитарабином, цисплатином, циклофосфамидом, 5-фторурацилом, метотрексатом, винкристином, дакарбазином взаимно усиливается действие митоксантрона и указанных противоопухолевых средств.

Не рекомендуется одновременное назначение митоксантрона с НПВС.

Средство не следует смешивать с другими лекарственными препаратами в одном шприце или флаконе, так как это может вызвать выпадение осадка.

Симптомы передозировки не описаны. Возможно усиление побочных явлений.

Лечение: промывание желудка; при необходимости проводят симптоматическую терапию, направленную на поддержание функции печени, дыхательной и сердечно-сосудистой систем; контроль гематокрита и при необходимости – переливание крови.