Комбиган и Презартан Н

• открытоугольная глаукома;
• офтальмогипертензия (при недостаточной эффективности местной терапии бета-адреноблокаторами).

• артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия);
• снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.

У взрослых, включая пожилых больных:

Местно, закапывают в конъюнктивальный мешок пораженного глаза по 1 капле 2 раза/сутки с интервалом 12 часов.

Комбиган можно применять с другими офтальмологическими препаратами с целью снижения внутриглазного давления. Если используют более 2 препаратов, то необходимо делать 5 минутный перерыв между инстилляциями.

Как при использовании других глазных капель, для снижения возможной системной абсорбции, рекомендуется кратковременное (в течение 1 минуты) надавливание на слезный мешок в области проекции слезного мешка глаза у внутреннего угла глаза.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Артериальная гипертепзия

Начальная и поддерживающая доза составляет 1 таблетка Презартан Н (12.5 мг + 50 мг) 1 раз в сутки. Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение трех недель терапии. Для достижения более выраженного эффекта возможно увеличение дозы препарата до 2-х таблеток препарата Презартан Н (12,5 мг + 50 мг) 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза - 2 таблетки препарата Презартан Н.

У пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (например, на фоне приема больших доз диуретиков) рекомендуемая начальная доза лозартана у пациентов с гиповолемией составляет 25 мг один раз в сутки. В связи с этим терапию препаратом Презартан Н необходимо начинать после отмены диуретиков и коррекции гиповолемии.

У пожилых пациентов и пациентов с умеренной почечной недостаточностью, включая находящихся на диализе, не требуется коррекции начальной дозы.

Снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гинертензией и гипертрофией левого желудочка

Стандартная начальная доза лозартана составляет 50 мг 1 раз в сутки. Пациентам, у которых не удалось достичь целевого АД на фоне приема лозартана 50 мг/сутки, требуется подбор терапии путем комбинации лозартана с низкими дозами гидрохлоротиазида (12.5 мг), и, в случае необходимости, нужно увеличить дозу лозартана до 100 мг в сочетании с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг/сутки, в дальнейшем - увеличить до 2-х таблеток препарата Презартан Н 50/12.5 мг всего (100 мг лозартана и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки однократно).

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная реактивность дыхательных путей, включая бронхиальную астму и эпизоды бронхообструкции, в т.ч. в анамнезе, тяжелую хроническую обструктивную болезнь легких;
• синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада II-III степени без имплантированного искусственного водителя ритма сердца, сердечная недостаточность, кардиогенный шок;
• сопутствующая терапия ингибиторами МАО (МАО), антидепрессантами - трициклическими и тетрациклическими (в т.ч. миансерином);
• возраст до 18 лет;
• период кормления грудью.

С осторожностью:

• почечная/печеночная недостаточность (применение препарата недостаточно изучено у данной группы пациентов);
• депрессия, церебральная или коронарная недостаточность, синдром Рейно, ортостатическая гипотензия, облитерирующий тромбангиит;
• тяжелые сердечно-сосудистые заболевания нестабильного течения;
• сахарный диабет, эпизоды гипогликемии (при отсутствии терапии);
• феохромоцитома (без предшествующего лечения);
• метаболический ацидоз;
• одновременное применение рентгеноконтрастных препаратов;
• внутривенное введение лидокаина, блокаторов «медленных» кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) в связи с риском угнетения атриовентрикулярной проводимости, развития брадикардии, сердечной недостаточности и снижения артериального давления;
• одновременное назначение или изменение дозы принимаемых препаратов из групп адреномиметиков (изопреналин) и адреноблокаторов (празозин), а также других средств, влияющих на адренергическую передачу - по причине возможного их взаимодействия с активными компонентами препарата или изменения их терапевтического потенциала.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата, другим производным сульфонамида;
• анурия;
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• гиперкалиемия;
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• рефрактерная гипокалиемия;
• трудноконтролируемый сахарный диабет;
• болезнь Аддисона;
• дегидратация;
• беременность;
• период лактации;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• дефицит лактазы;
• непереносимость лактозы;
• синдром мальабсорбции.

С осторожностью: нарушения водно-электролитного баланса крови (гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гипокалиемия), двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, нарушения фунции почек (КК более 30 мл/мин), нарушения функции печени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), сахарный диабет, гиперкальциемия, гиперурикемия и/или подагра, отягощенный аллергологический анамнез (у некоторых пациентов ангионевротический отек развивался ранее при приеме других лекарственных веществ, в том числе ингибиторов АПФ) и бронхиальная астма, системные заболевания крови (в том числе системная красная волчанка), сниженный ОЦК (в том числе и на фоне высоких доз диуретиков), одновременное применение НПВП, в том числе, ингибиторов ЦОГ-2, сердечных гликозидов, пожилой возраст, ишемическая болезнь сердца.

Наиболее частыми побочными эффектами были гиперемия конъюнктивы глаза (около 15% больных) и ощущение жжения слизистой оболочки глаза (примерно 11% больных). В большинстве случаев выраженность указанных симптомов была слабой, отмена терапии потребовалась лишь в 3,4% и 0,5% случаях соответственно.

В ходе клинических исследований препарата Комбиган сообщалось о следующих побочных эффектах, с учетом частоты встречаемости: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); редко(>1/1000, <1/100); очень редко (< 1/10000).

Со стороны органа зрения:

очень часто: гиперемия конъюнктивы глаза, ощущение жжения.

часто: острая жгучая или колющая боль, аллергический конъюнктивит, эрозия роговицы, поверхностный кератит, зуд кожи век, фолликулез конъюнктивы, нарушение зрения, блефарит, эпифора, сухость слизистой оболочки глаза, выделения из глаза, боль, раздражение слизистой оболочки глаза, ощущение инородного тела.

нечасто: снижение остроты зрения, отек конъюнктивы, фолликулярный конъюнктивит, аллергический блефарит, конъюнктивит, плавающие преципитаты в стекловидном теле, астенопия, фотофобия, гипертрофия папиллярных мышц глаза, болезненность век, бледность конъюнктивы, отек роговицы, инфильтраты роговицы, разрыв стекловидного тела. Психические расстройства: часто - депрессия.

Со стороны нервной системы:

часто - сонливость, головная боль;

нечасто -головокружение, синкопе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто — повышение артериального давления;

нечасто: застойная сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы:

нечасто: ринит, сухость слизистой оболочки носа.

Со стороны пищеварительной системы:

часто — сухость слизистой оболочки полости рта;

нечасто - извращение вкуса.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

часто - отек век, зуд кожи век, покраснение кожи век;

нечасто - аллергический контактный дерматит.

Прочие нарушения:

часто - астенические состояния.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности ферментов печени.

Следующие побочные эффекты сообщались дополнительно с момента появления препарата Комбиган на рынке:

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Частота неизвестна — аритмия, брадикардия, тахикардия, снижение артериального давления.

Побочные эффекты, которые наблюдались при применении одного из действующих веществ, возможность возникновения которых не исключена при применении препарата Комбиган :

Бримонидин

Со стороны органа зрения: иридоциклит, миоз.

Психические расстройства: бессонница.

Со стороны органов дыхания: воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: извращение вкуса, диспепсия. Прочие: системные аллергические реакции.

Тимолол

Со стороны органа зрения: снижение чувствительности роговицы, диплопия, птоз, разрыв сосудистой оболочки (после фильтрационного хирургического лечения), изменения рефракции (вследствие отмены миотической терапии в некоторых случаях).

Психические расстройства: бессонница, кошмарные сновидения, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: потеря памяти, ухудшение симптомов миастении gravis, парестезия, церебральная ишемия. Со стороны органа слуха: шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: полная поперечная блокада сердца, остановка сердца.

Сосудистые нарушения: нарушение мозгового кровообращения, перемежающаяся хромота, синдром Рейно, похолодание конечностей. Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (преимущественно у больных с бронхообструктивными заболеваниями в анамнезе), одышка, кашель, дыхательная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция, псориазоподобная сыпь или обострение псориаза.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: системная красная волчанка

Прочие: периферические отеки, болезнь Пейрони, боль в грудной клетке.

Лозартан в комбинации с гидрохлоротиазидом, хорошо переносится, как было показано в контролируемых клинических исследованиях, наиболее частыми побочными реакциями были системное и несистемное головокружение, общая слабость/повышенная утомляемость.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, анемия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, ангионевротический отек, в том числе, отек гортани и голосовых складок с развитием обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка наблюдались редко у пациентов, принимающих лозартан; у некоторых из этих пациентов были указания на развитие ангионевротического отека в анамнезе при применении других лекарственных средств, в т.ч. ингибиторов АПФ.

Со стороны обмена веществ и питания: анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, нарушения водно-электролитного баланса крови, в т.ч. гипонатриемия и гипокалиемия.

Со стороны психики: бессонница, повышенная возбудимость.

Со стороны центральной нервной системы: дисгевзия, головная боль, мигрень, парестезии.

Со стороны органа зрения: ксантопсия, преходящее нарушение фокусировки зрения.

Со стороны сердца: ощущение сердцебиения, тахикардия.

Со стороны сосудов: дозозависимые ортостатические эффекты, некротический ангиит (васкулит), кожный васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, заложенность носа, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей, респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легких).

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, боли в животе, раздражение слизистой оболочки желудка, спазмы, диарея, запор, тошнота, рвота, панкреатит, сиаладенит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха (холестатическая).

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: кожная сыпь, зуд, пурпура (в том числе пурпура Шенлейн-Геноха), токсический эпидермальный некролиз, крапивница, эритродермия, фотосенсибилизация, обострение течения системной красной волчанки.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине, мышечные судороги, спазмы мышц, миалгия, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: глюкозурия, нарушение функции почек, интерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы: эректильная дисфункция/импотенция.

Общие нарушения: боль в груди, периферические отеки, лихорадка, слабость, недомогание.

Нижеперечисленные побочные зффекты сообщались для лозартана и гидрохлоротиазида, применяемых в монотерапии.

Лозартан

Побочные эффекты, встречающиеся с частотой более 1%:

Общие нарушения: астения, утомляемость, боль в области грудной клетки, периферические отеки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, тахикардия

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в спине, ногах, судороги икроножных мышц.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: кашель, бронхит, заложенность носа, фарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей

Побочные эффекты, встречающиеся с частотой менее 1%

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия (дозозависимая), носовое кровотечение, брадикардия, аритмии, стенокардия, васкулит, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, зубная боль, рвота, метеоризм, гастрит, запор, гепатит, нарушение функции печени.

Со стороны кожных покровов: сухость кожи, эритема, экхимозы, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, алопеция.

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, зуд, ангионевротичсский отек (включая отек гортани и языка, вызывающий обструкцию дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки).

Со стороны системы кроветворения: анемия (незначительное снижение гемоглобина и гематокрита, в среднем на 0.11 г % и 0.09 объем %, соответственно, редко имеющее клиническое значение), тромбоцитопения, эозинофилия, пурпура Шенлейн-Геноха.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артрит, боль в плече, колене, фибромиалгия.

Со стороны нервной системы и органов чувств: беспокойство, нарушения сна, сонливость, нарушения памяти, периферическая нейропатия, парестезии, гипостезии, тремор, атаксия, депрессия, обморок, звон в ушах, нарушение вкуса, нарушения зрения, конъюнктивит, мигрень.

Со стороны мочеполовой и репродуктивной системы: императивные позывы на мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, нарушение функции почек, снижение либидо, импотенция.

Прочие: обострение течения подагры.

Гидрохлоротиазид

Нарушение водно-электролитного баланса: гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия и гипохлоремический алкалоз: сухость слизистой оболочки полости рта, чувство жажды, нерегулярный ритм сердца, изменения в настроении или психике, судороги и боли в мышцах, тошнота, рвота, необычная усталость или слабость. Гипохлоремический алкалоз может вызывать печеночную энцефалопатию или печеночную кому. Гипонатриемия: спутанность сознания, конвульсии, летаргия, замедление процесса мышления, повышенная утомляемость, возбудимость, мышечные судороги.

Метаболические нарушения: гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемии с развитием приступа подагры.

Лечение тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе, и латентнопротекающий сахарный диабет может манифестировать. При применении высоких доз могут повышаться концентрации липидов в сыворотке крови.

Со стороны пищеварительной системы: холецистит или панкреатит, холестатическая желтуха, диарея, сиаладенит, запор, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, ортостатическая гипотензия, васкулит.

Со стороны нервной системы: головокружение, временно расплывчатое зрение, головная боль, парестезии.

Со стороны органов кроветворения: (очень редко): лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитоиения, гемолитическая анемия, апластическая анемия.

Аллергические реакции: крапивница, пурпура, некротический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и некардиогснный отек легкого), фоточувствительность, анафилактические реакции вплоть до шока.

Прочие явления: снижение потенции, нарушение почечной функции, интерстициальный нефрит.

Комбиган - комбинированное лекарственное средство, включающее в состав 2 активных вещества: бримонидин - адреномиметик, оказывающий стимулирующее действие на альфа₂-адренорецепторы, и тимолол - блокатор бета-адренорецепторов. Оба активных вещества снижают внутриглазное давление (ВГД) за счет сочетанного взаимодействия, приводя к значительно более выраженному гипотензивному эффекту по сравнению с эффектом каждого из компонентов в отдельности.

Бримонидин - агонист альфа-адренергических рецепторов, причем он обладает в 1000 раз большей селективностью в отношении альфа2-адренорецепторов по сравнению с альфа₁-адренорецепторами. Селективность выражается в отсутствии мидриаза и вазоконстрикции сосудов микроциркуляторного русла. Гипотензивное действие бримонидина обеспечивается за счет снижения образования внутриглазной жидкости и повышения ее оттока по увеосклеральному пути.

Тимолол - неселективный бета-адреноблокатор, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Тимолол снижает ВГД за счет уменьшения образования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия не установлен, возможно, он связан с угнетением синтеза циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и вызывается эндогенной стимуляцией бета-адренергических рецепторов.

Презартан Н - комбинированный препарат, в его состав входит лозартан и гидрохлоротиазид, оба компонента оказывают аддитивное антигипертензивное действие, снижая артериальное давление (АД) в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности.

Лозартан

Лозартан является специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (подтип AT₁) для приема внутрь. Не подавляет кининазу II -фермент, который катализирует реакцию превращения ангиотензина I в ангиотензин II.

Ангиотензин II избирательно связывается с AT₁ - рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, надпочечниках, почках и сердце) и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует разрастание гладкомышечных клеток.

Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е 3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. Лозартан избирательно связывается с AT₁-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в рефляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) — кининазу II, и, соответственно, не препятствует разрушению брадикинина, поэтому побочные эффекты, опосредованно связанные с брадикинином (например, ангионевротический отек) возникают достаточно редко.

При применении лозартана, отсутствие влияния отрицательной обратной связи на секрецию ренина приводит к повышению активности ренина плазмы крови. Повышение активности ренина приводит к повышению ангиотензина II в плазме крови. Однако антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы крови сохраняются, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. Лозартан и его активный метаболит обладают большим сродством к рецепторам ангиотензина I, чем к рецепторам ангиотензина П. Активный метаболит в 10-40 раз активнее лозаргана.

После однократного приема внутрь антигииертензивное действие (снижается систолическое и диастолическое артериальное давление) достигает максимума через 6 часов, затем в течение 24 часов постепенно снижается.

Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-6 недель после начала приема препарата.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком, нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора, калия, магния в дисталыюм отделе нефрона, задерживает выведение кальция, мочевой кислоты. Увеличение почечной экскреции этих ионов сопровождается увеличением количества мочи (за счет осмотического связывания воды). Гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, увеличивает активность ренина в плазме крови и секрецию альдостерона. При приеме в высоких дозах гидрохлоротиазид увеличивает экскрецию бикарбонатов, при длительном приеме уменьшает экскрецию кальция.

Антигипертензивное действие развивается за счет уменьшения объема циркулирующей крови (ОЦК), изменения реактивности сосудистой стенки, снижения прессорного влияния сосудосуживающих аминов (адреналин, норадреналин) и усиления депрессорного влияния на ганглии. Не оказывает влияния на нормальное АД. Диуретический эффект отмечается через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается 6-12 ч. Антигипертензииное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта необходимо 3-4 недели.

Средние значения максимальной концентрации препарата в плазме крови (C_max) бримонидина и тимолола после применения препатара Комбиган составляли 0,0327 и 0,406 нг/мл соответственно.

Бримонидин

При инсталляции 0,2% раствора в виде глазных капель концентрация бримонидина в плазме крови очень низкая. Бримонидин в незначительной степени подвергается метаболизму в тканях глаза, связь с белками плазмы крови составляет около 29%. Период полувыведения (T_1/2) препарата после местного применения в среднем - около 3 часов.

Основная часть препарата (около 74% всосавшейся в системный кровоток дозы) выводится почками в виде метаболитов в течение 5 дней, неизмененный препарат в моче не обнаружен. В исследованиях in vitro на клетках печени животных и человека показано, что альдегидоксидаза и цитохром Р450 в значительной мере включены в процесс метаболизма. Следовательно, системное выведение определяется, в первую очередь, метаболизмом препарата в печени.

Тимолол

80% тимолола, применяемого в виде глазных капель, попадает в системный кровоток путем абсорбции через сосуды конъюнктивы, слизистой оболочки носа и слезного тракта. После инсталляции глазных капель максимальная концентрация тимолола в водянистой влаге глаза достигается через 1-2 часа. Период полувыведения (T_1/2) тимолола в плазме крови составляет около 7 часов. Тимолол незначительно связывается с белками плазмы крови. Тимолол частично подвергается метаболизму в печени; выводится активное вещество и его метаболиты почками.

Фармакокинетика лозартана и гидрохлоротиазнда при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном назначении.

Лозартан

При приеме внутрь лозартан хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и при этом подвергается метаболизму при "первичном прохождении" через печень путем карбоксилирования при участии изофермента CYP2C9 с образованием активного метаболита.

Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33%.

Максимальная концентрация лозартана и его активного метаболита достигаются в сыворотке крови приблизительно через 1 час и через 3-4 часа после приема внутрь, соответственно. Прием нищи не влияет на биодоступность лозартана. Более 99% лозартана и его активного метаболита связываются с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Объем распределения лозартана — 34 л. Лозартан практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Примерно 14% лозартана, введенного пациенту внутривенно или внутрь, превращается в активный метаболит. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин, соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин, соответственно. При приеме внутрь приблизительно 4% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и около 6 % выводится почками в форме активного метаболита. Лозартану и его активному метаболиту свойственна линейная фармакокинетика при приеме внутрь в дозах до 200 мг.

После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения (T_1/2) лозартана около 2 часов, а активного метаболита - около 6-9 часов. При приеме препарата в дозе 100 мг в сутки ни лозартан, ни его активный метаболит значительно не кумулируют в плазме крови.

Лозартан и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и ночками. У здоровых добровольцев, после приема внутрь С14 изотопом меченого лозартана, около 35 % радиоактивной метки обнаруживается в моче и 59 % - в кале.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с алкогольным циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести концентрация лозартана была в 5 раз, а активного метаболита - в 1.7 раз выше, чем у здоровых добровольцев-мужчин.

При клиренсе креатинина (КК) выше 10 мл/мин концентрация лозартана в плазме крови не отличается от таковой при нормальной функции почек.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, значение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Ни лозартан, ни его активный метаболит не удаляется из организма с помощью гемодиализа.

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пожилых пациентов с артериальной гипертензией не различаются существенно со значениями этих параметров у молодых пациентов мужчин с артериальной гипертензией.

Значения плазменных концентраций лозартана у женщин с артериальной гипертензией в 2 раза превышают соответствующие значения у мужчин с артериальной гипертензией.

Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различаются. Это фармакокинетическое различие не имеет клинической значимости.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь абсорбция и биодоступность гидрохлоротиазида составляют около 70%. Связь с белками плазмы крови - 60-80%.

При приеме внутрь 12.5 мг гидрохлоротиазида максимальная плазменная концентрация достигается через 1.5-4 ч и составляет 70 нг/мл, а при приеме внутрь 25 мг гидрохлоротиазида максимальная плазменная концентрация достигается через 2- 5 ч и составляет 142 нг/мл.

В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы, при назначении 1 раз в сутки кумуляция незначительна. Проникает через гематоплацептарный барьер и в грудное молоко. T_1/2 - 5-6 ч. Гидрохлоротиазид незначительно метаболизируется в печени. Гидрохлоротиазид выводится практически полностью (более 95%) почками в неизмененном виде. 50-70% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 часов.

Контролируемых исследований по изучению применения препарата Комбиган у беременных женщин не проводилось.

Бримонидин

Нет данных о применении бримонидина у беременных женщин. В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность при высоких дозах препарата, обладающих токсическими эффектами для матери. Степень риска для человека не установлена.

Тимолол

В исследованиях на животных установлена репродуктивная токсичность при применении доз препарата, значительно превышающих рекомендуемые к применению в клинической практике. В эпидемиологических исследованиях не выявлено врожденных пороков развития плода, но известен риск задержки внутриутробного развития плода при пероральном приеме препаратов группы бета-адреноблокаторов. Кроме этого, характерные для группы бета-адреноблокаторов симптомы (брадикардия, снижение артериального давления, респираторная одышка и гипогликемия) наблюдались у новорожденных в тех случаях, когда бета-адреноблокаторы применялись матерью вплоть до родоразрешения.

В связи с этим, в случае, если Комбиган назначается при беременности вплоть до момента родов, необходим врачебный контроль за состоянием новорожденного в течение первых дней жизни.

Комбиган может применяться при беременности только в случае особой необходимости.

В период лактации

В доклинических исследованиях установлено, что бримонидин и тимолол выделяются с грудным молоком. Грудное вскармливание на период лечения следует прекратить.

Применение препарата Презартан Н при беременности противопоказано. Известно, что препараты, воздействующие непосредственно на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), при применении во II и III триместрах беременности, могут вызывать дефекты развития или даже смерть развивающегося плода. Поэтому при диагностировании беременности, прием препарата Презартан Н следует прекратить как можно быстрее.

Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. Тиазиды проникают через плацентарный барьер и определяются в крови пуповины. Тиазиды выделяются в грудное молоко.

Не рекомендуется принимать Презартан Н в период лактации. Если прием препарата Презартан Н необходим в период лактации, то грудное вскармливание необходимо прекратить.

Недопустимо прикасаться наконечником флакона ни к каким поверхностям во избежание инфицирования глаза и содержимого флакона. Как и все офтальмологические препараты, применяемые местно, Комбиган может абсорбироваться системно.

При появлении аллергических реакций лечение препаратом Комбиган должно быть прекращено.

У больных с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на гемодиализе, лечение тимололом сопровождается выраженным снижением артериального давления.

На фоне приема препарата группы бета-адреноблокаторов у больных с агоническими проявлениями и тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе возможно снижение или отсутствие эффективности от введения эпинефрина в обычно применяемых дозах. Бета-адреноблокаторы могут также скрывать симптомы гипертиреоза и ухудшать течение стенокардии Принцметала, сосудистых заболеваний, как периферических, так и центральных, а также артериальной гипотензии.

Признаки, указывающие на острую гипогликемию, в частности, тахикардия, сердцебиение и потливость, могут маскироваться на фоне терапии бета-адреноблокаторами.

При необходимости прекращения терапии препаратом Комбиган , так же как и при лечении сердечно-сосудистых заболеваний бета-адреноблокаторами системного действия, терапию отменяют постепенно, во избежание развития нарушений ритма сердца, инфаркта миокарда и/или внезапной смерти, риск которых повышается при резкой отмене препаратов данной группы.

Вспомогательное вещество бензалкония хлорид, содержащийся в препарате Комбиган , может оказывать раздражающее действие на слизистую оболочку глаз. Перед инсталляцией препарата Комбиган необходимо удалить контактные линзы, вновь их можно одеть через 15 минут. Срок годности препарата после первого вскрытия флакон-капельницы составляет 28 дней. После истечения указанного времени флакон-капельницу рекомендуется выбрасывать, даже если в ней еще содержится остаточное количество препарата. Это необходимо для того, чтобы избежать опасности инфицирования. На картонной упаковке больным рекомендуется записывать дату вскрытия флакона.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами

Комбиган оказывает незначительное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. На фоне лечения препаратом Комбиган возможно преходящее нарушение зрения (нечеткость), развитие эпизодов слабости и сонливости, что может оказать неблагоприятное влияние, если работа пациента связана с потенциально опасными видами деятельности. В случае возникновения указанной симптоматики следует воздержаться от выполнения опасных видов деятельности.

Препарат Презартан Н может применяться одновременно с другими гипотензивными средствами.

Лозартан

До начала применения препарата необходимо проводить коррекцию ОЦК.

Препараты, оказывающие воздействие на РААС, могут увеличивать концентрацию мочевины в крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

В период лечения следует регулярно контролировать содержание калия в крови, особенно у пациентов пожилого возраста, при нарушении функции почек.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид может усилить симптоматическую артериальную гипотензию и нарушения водно-электролитного баланса (уменьшение объема циркулирующей крови, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемию, гипокалиемию), нарушать толерантность к глюкозе (может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств для приема внутрь и/или инсулина), снизить выведение кальция почками и вызывать преходящее, незначительное повышение содержание кальция в плазме крови (выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе). В связи с влиянием тиазидных диуретиков на метаболизм кальция, их прием может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез, поэтому перед исследованием функции паращитовидных желез тиазидный диуретик должен быть отменен.

Гидрохлоротиазид может повышать концентрацию холестерина и триглицеридов, провоцировать возникновение гиперурикемии и/или подагры. Поскольку лозартан уменьшает концентрацию мочевой кислоты, его комбинация с гидрохлоротиазидом снижаег выраженность гиперурикемии, вызванной диуретиком.

Другие эффекты

У пациентов, получающих тиазидные диуретики, реакции повышенной чувствительности могут наблюдаться даже при отсутствии в анамнезе указаний на наличие аллергических реакций или бронхиальной астмы. Имеются сообщения о развитии обострения или прогрессировании системной красной волчанки на фоне применения тиазидных диуретиков.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось специальных клинических исследований по оценке влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой. Следует иметь в виду возможность появления сонливости и головокружения, поэтому необходимо соблюдать осторожность при выполнении работ, требующих повышенного внимания, особенно в начале лечения, при повышении дозы препарата и при управлении транспортными средствами.

Специальных исследований по изучению лекарственного взаимодействия препарата Комбиган не проводилось. Тем не менее, следует учитывать возможность усиления эффекта лекарственных средств, угнетающих центральную нервную систему (алкоголь, барбитураты, производные опия, седативные препараты, общие анестетики) при одновременном применении с препаратом Комбиган .

Тимолол может усугублять компенсаторную тахикардию и повышать риск выраженного снижения артериального давления при применении с общими анестетиками. Необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении препарата Комбиган перед предстоящей операцией.

При одновременном применении тимолола и эпинефрина возможно развитие мидриаза.

Бета-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемический эффект гипогликемических препаратов. Они также могут маскировать гипогликемию.

Гипертензивная реакция на внезапную отмену клонидина может усилиться на фоне применения бета-адреноблокатора.

Усиление гипотензивного эффекта (например, снижение ЧСС) при применении тимолола совместно с хинидином возможно, вследствие того, что хинидин замедляет метаболизм тимолола посредством изофермента цитохрома Р450, CYP2D6.

Совместное применение бета-адреноблокаторов с лекарственными препаратами для общей анестезии может скрывать компенсаторную тахикардию и повышать риск выраженного снижения артериального давления, поэтому врача-анестезиолога необходимо предупредить о применении пациентом препарата Комбиган .

Циметидин, гидралазин, этанол могут повышать концентрацию тимолола в плазме крови.

Необходимо с осторожностью применять лекарственные препараты, которые оказывают влияние на метаболизм и усвоение циркулирующих катехоламинов, например, хлопромазин, метилфенидат, резерпин. Сопутствующий прием ингибиторов МАО противопоказан. Больным, получавшим ингибиторы МАО, лечение препаратом Комбиган может быть назначено через 14 дней после отмены ингибитора МАО.

Сообщалось о потенцировании эффектов совместного применения глазных капель, содержащих тимолол, и принимаемых внутрь блокаторов «медленных» кальциевых каналов, гуанетидина или бета-адреноблокаторов, антиаритмических препаратов, сердечных гликозидов или парасимпатомиметиков, что проявлялось выраженным снижением артериального давления и/или выраженной брадикардией. После применения бримонидина в очень редких случаях (<1/10000) сообщалось о снижении артериального давления. В связи с этим необходимо с осторожностью применять Комбиган с препаратами, обладающими системным гипотензивным действием.

Лозартан

Может применяться одновременно с другими гипотензивными средствами.

Взаимно усиливает эффект бета-адреноблокаторов и симпатолитиков.

Совместное применение лозартана с диуретиками вызывает аддитивный эффект.

Не отмечено фармакокинетических взаимодействий лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, фенобарбиталом, кетоконазолом и эритромицином. По сообщениям рифампицин и флуконазол снижают концентрацию активного метаболита в плазме крови. Клиническое значение этих взаимодействий пока неизвестно.

Как и при применении других средств, ингибирующих ангиотензин II или его действие, совместное применение лозартана с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, триамтереном, амилоридом), препаратами калия, солей, содержащих калий, повышает риск гииеркалиемии.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств: ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

У пациентов с нарушенной функцией почек, получавших терапию НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2), терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II может приводить к дальнейшему ухудшению функции почек, включая острую почечную недостаточность, которая обычно обратима. Одновременный прием данных лекарственных средств должен проводиться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

При совместном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и лития возможно увеличение концентрации лития в плазме крови. Учитывая это, необходимо взвешивать пользу и риск совместного применения лозартана с солями лития. В случае необходимости совместного применения препаратов, надо регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Гидрохлоротиазид

С тиазидными диуретиками такие лекарственные средства, как этанол, барбитураты и наркотические средства, могут потенцировать риск развития ортостатической гипотензии.

Гипогликемические средства (для приема внутрь и инсулин) - может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств.

Другие гипотензивные средства - аддитивный эффект.

Колестирамин и колестипол — в присутствии анионнообменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается. Колестирамин и колестипол в разовой дозе связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание в желудочно-кишечном тракте на 85% и 43%, соответственно.

Кортикостероиды, АКТГ или глицирризиновая кислота (содержится в корне солодки) - выраженное снижение содержания электролитов, в частности, риск гипокалиемии.

Прессорые амины (например, эпинефрин, норэпинефрин) — снижение выраженности ответа на прием прессорных аминов.

Миорелаксанты недеполяризующего типа действия (например, тубокурарин) - усиление эффекта миорелаксантов.

Литий - диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск развития токсического действия лития; одновременное применение не рекомендуется.

НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) - может снижать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект диуретиков.

У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, пожилые пациенты или пациенты с обезвоживанием, в том числе принимающие диуретики), получающие терапию НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II или ингибиторами АПФ может вызывать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обратимы. Одновременное применение этих препаратов должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

В связи с влиянием на метаболизм кальция их прием может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез.

Бримонидин

Передозировка при местном применении: потеря сознания, снижение артериального давления, брадикардия, гипотермия, цианоз и апноэ.

Передозировка при случайном приеме внутрь: при случайном приеме внутрь бримонидина клинические проявления включали: угнетение ЦНС, кратковременную спутанность сознания, потерю сознания или кому, снижение артериального давления, брадикардию, гипотермию и апноэ; что повлекло за собой необходимость срочной госпитализации в отделение неотложной терапии, в отдельных случаях -проводилась интубация трахеи. Сообщалось о полном восстановлении функций во всех заявленных случаях в период от 6 до 24 часов. При передозировке, вызванной препаратами группы альфа2-адреномиметиков, сообщалось о следующих симптомах: снижение артериального давления, астения, рвота, сонливость, седативный эффект, брадикардия, аритмии, миоз, апноэ, гипотермия, угнетение дыхания, судороги.

Тимолол

Симптомы общей передозировки тимолола: брадикардия, снижение артериального давления, бронхоспазм, головная боль, головокружение, остановка сердца. В клиническом исследовании показано, что тимолол не выводится при гемодиализе полностью.

Если передозировка диагностирована, проводится симптоматическая терапия.

Лозартан

Симптомы: выраженное снижение АД, тахикардия; брадикардия, обусловленная парасимпатической (вагусной) стимуляцией.

Лечение: форсированный диурез, симптоматическая терапия, гемодиализ неэффективен.

Гидрохлоротиазид

Симптомы: наиболее частые симптомы являются следствием дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации вследствие чрезмерного диуреза. При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может усугублять течение аритмий.

Лечение: симптоматическое.