Комбинил и Педеа

Бактериальные воспалительные заболевания глаза и его придатков:

• острый и подострый конъюнктивит;
• кератит;
• передний увеит;
• блефарит и другие воспалительные заболевания век;
• профилактика и лечение инфекционных осложнений после ранений глаза и его придатков и при операциях на глазном яблоке.

Бактериальные воспалительные заболевания уха:

• острый наружный отит;
• острый средний отит при шунте барабанной перепонки;
• острый средний отит с грануляциями и отореей при наличии шунта барабанной перепонки.

• лечение гемодинамически значимого открытого артериального протока у недоношенных новорожденных детей с гестационным возрастом менее 34 недель.

Бактериальные воспалительные заболевания глаза и его придатков

Взрослым и детям с 2 лет по 1-2 капли закапывают в конъюнктивальный мешок каждые 4-6 ч. Первые 24-48 ч инстилляции могут производиться каждые 2 ч.

Курс лечения:

• при острых бактериальных конъюнктивитах, блефаритах - от 5 до 14 дней,
• при кератитах – 2 – 4 недели,
• для профилактики воспалительных заболеваний после хирургических вмешательств с перфорацией глазного яблока – от 5 дней до 1 мес.

Если препарат используется более 10 дней, следует проводить мониторинг внутриглазного давления пациента.

Бактериальные воспалительные заболевания уха

Взрослым и детям с 1 года по 4 капли в наружный слуховой канал пораженного уха 2 раза/сут в течение 7 дней. Не следует менять положение головы в течение 60 сек для полного проникновения препарата в слуховой канал.

Перед применением ушных капель следует провести санацию наружного слухового прохода (промыть и осушить наружный слуховой проход).

Перед инстилляцией в наружный слуховой проход следует согреть препарат до температуры тела, подержав флакон в руках в течение 1-2 мин.

Необходимо лечь набок или запрокинуть голову, чтобы облегчить инстилляцию. Закапать в наружный слуховой проход указанное количество капель. Дать каплям стечь в наружный слуховой проход, оттянув мочку уха вниз и назад. Держать голову в запрокинутом положении примерно 2 мин. Можно поместить в наружный слуховой проход ватную турунду.

Препарат вводят только в/в. Лечение препаратом Педеа следует проводить только в отделении интенсивной терапии новорожденных под наблюдением опытного неонатолога.

Курс лечения включает в себя 3 в/в инъекции препарата, проводимые с интервалом в 24 ч.

Дозу ибупрофена подбирают в зависимости от массы тела следующим образом: первая инъекция - 10 мг/кг, вторая и третья инъекции - 5 мг/кг.

Препарат Педеа назначают в форме короткого 15-минутного вливания, предпочтительно, в неразбавленном виде. При необходимости вводимый объем может быть скорректирован 0.9% раствором хлорида натрия для инъекций или 5% раствором глюкозы для инъекций. Оставшийся неиспользованный раствор следует выбросить.

При определении общего объема введенного раствора следует учитывать общий суточный объем назначенной жидкости.

Если после первой или второй дозы у ребенка развивается анурия или явная олигурия, следующую дозу назначают только после восстановления нормального диуреза.

Если артериальный проток остается открытым через 24 ч после последней инъекции или открывается повторно, может быть назначен второй курс, состоящий из 3 доз, как описано выше.

Если после второго курса лечения состояние не изменяется, может потребоваться хирургическое лечение открытого артериального протока.

• повышенная чувствительность к действующему веществу препарата или к каким-либо вспомогательным ингредиентам, входящим в состав данной лекарственной формы препарата;
• герпетический кератит и другие вирусные поражения роговицы и конъюнктивы;
• туберкулез глаз;
• грибковые поражения глаз;
• вирусные инфекции слухового прохода;
• перфорация барабанной перепонки;
• детский возраст до 2 лет при лечении бактериальных воспалительных заболеваний глаза и его придатков;
• детский возраст до 1 года при лечении бактериальных воспалительных заболеваний уха;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

• угрожающая жизни инфекция;
• клинически выраженное кровотечение, особенно внутричерепное или желудочно-кишечное кровоизлияние;
• тромбоцитопения или нарушение свертывания крови;
• выраженное нарушение функции почек;
• врожденный порок сердца, при котором открытый артериальный проток является необходимым условием удовлетворительного легочного или системного кровотока (например, атрезия легочной артерии, тяжелая тетрада Фалло, тяжелая коарктация аорты);
• диагностированный или предполагаемый некротизирующий энтероколит;
• повышенная чувствительность к ибупрофену или любому вспомогательному веществу препарата.

Препарат следует использовать с осторожностью при подозрении на инфекционные заболевания.

Со стороны органа зрения: роговичные инфильтраты, жжение, покраснение, зуд глаз, конъюнктивит, кератит, периокулярный отек, чувство инородного тела в глазу, фотофобия, затуманивание зрения, сухость глаза, отек век, гиперемия конъюнктивы, глаукома и повреждение зрительного нерва, снижение остроты зрения и сужение полей зрения, формирование катаракты, истончение роговицы и/или перфорация глазного яблока.

Со стороны органа слуха: дискомфорт и боль в ухе, зуд в ухе, заложенность уха.

Общие реакции: отек лица, вторичная инфекция (грибковая и бактериальная), замедление заживления ран, вкусовые перверсии, кожная сыпь.

Со стороны свертывающей системы крови: нарушения свертывания крови, приводящие к кровотечениям, например, кишечным и внутричерепным кровотечениям.

Со стороны дыхательной системы: нарушения дыхания и легочные кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы: непроходимость и прободение кишечника.

Со стороны мочевыделительной системы: уменьшение объема образующейся мочи, присутствие крови в моче.

В настоящее время имеются данные приблизительно в отношении 1000 недоношенных новорожденных, найденные в литературе об ибупрофене и полученные в клинических исследованиях препарата Педеа . Причины неблагоприятных событий, наблюдающиеся у недоношенных новорожденных, оценить сложно, т.к. они могут быть связаны как с гемодинамическими последствиями открытого артериального протока, так и с прямыми эффектами ибупрофена.

Ниже перечислены описанные неблагоприятные события, классифицированные по системам органов и по частоте. Частоту событий определяли следующим образом: наблюдавшиеся очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), редко (>1/1000, <1/100).

Со стороны органов кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны нервной системы: часто - внутрижелудочковое кровоизлияние, перивентрикулярная лейкомаляция.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - бронхолегочная дисплазия; часто - легочное кровотечение; редко - гипоксемия (возникала в течение 1 ч после первой инфузии с нормализацией состояния в течение 30 мин после ингаляции оксидом азота).

Со стороны пищеварительной системы: часто - некротизирующий энтероколит, прободение кишечника; редко - желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - олигурия, задержка жидкости, гематурия; редко - острая почечная недостаточность.

Лабораторные показатели: очень часто - повышение концентрации креатинина в крови, снижение концентрации натрия в крови.

Комбинил предназначен для местного использования в офтальмологической и оториноларингологической практике. Терапевтический эффект препарата Комбинил обусловлен антимикробным действием ципрофлоксацина и противовоспалительным действием дексаметазона.

Ципрофлоксацин - противомикробный препарат из группы фторхинолонов, обладает широким спектром антибактериального действия, оказывает бактерицидный эффект. Препарат ингибирует фермент ДНК-гиразу бактерий, вследствие чего нарушается репликация ДНК и синтез клеточных белков бактерий. Ципрофлоксацин действует как на размножающиеся микроорганизмы, так и на находящиеся в стадии покоя.

Спектр антибактериального действия ципрофлоксацина включает грамотрицательные микроорганизмы: Esherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp. (индолположительный и индолотрицательный), Morganella morganii, Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Vibrio spp., Campylobacter spp., Hafnia spp., Providencia stuartii, Haemophilus influenzae, Pasteurella multocida, Pseudomonas spp., Gardnerella spp., Legionella pneumophila, Neisseria spp., Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp., Brucella spp., Chlamidia spp.

К ципрофлоксацину чувствительны также грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus spp., Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocitogenes. Препарат малотоксичен.

Дексаметазон – синтетический ГКС, преимущественно используемый в качестве противовоспалительного и иммуносупрессивного средства. При местном применении терапевтическая активность дексаметазона обусловлена противовоспалительным, противоаллергическим и антипролиферативным действием. Он уменьшает проницаемость и пролиферацию капилляров, локальную экссудацию, клеточную инфильтрацию, фагоцитарную активность, отложение коллагена и активность фибробластов, угнетает образование рубцовой ткани. Таким образом, дексаметазон уменьшает основные симптомы воспаления.

НПВС. Ибупрофен обладает противовоспалительной, анальгезирующей и жаропонижающей активностью. Ибупрофен представляет собой рацемическую смесь S(+)- и R(-)-энантиомеров. Исследования in vivo и in vitro свидетельствуют о том, что клиническая активность ибупрофена связана с S(+)-энантиомером. Ибупрофен является неселективным ингибитором ЦОГ, вызывающим снижение синтеза простагландинов.

Поскольку простагландины задерживают закрытие артериального протока после рождения, полагают, что подавление ЦОГ является основным механизмом действия ибупрофена при применении по данному показанию.

У недоношенных новорожденных ибупрофен значимо снижает концентрации простагландинов и их метаболитов в плазме, особенно PGE2 и 6-кето- PGF-1-альфа. У новорожденных, получивших 3 инъекции ибупрофена, низкие концентрации простагландинов сохранялись в период до 72 ч, тогда как через 72 ч после назначения лишь 1 инъекции ибупрофена наблюдалось повторное повышение концентрации простагландинов.

При применении в офтальмологии ципрофлоксацин хорошо проникает в различные ткани глаза, за исключением хрусталика. C_max возникает в течение 30 мин, наибольшая концентрация наблюдается во влаге передней камеры. Наблюдается системная реабсорбция. Однако концентрация лекарственного вещества, достигаемая в крови, значительно ниже предела обнаружения и не имеет клинической значимости.

Дексаметазон после закапывания в конъюнктивальный мешок хорошо проникает в эпителий роговицы и конъюнктиву; при этом в водянистой влаге глаза достигаются терапевтические концентрации; при воспалении или повреждении слизистой оболочки скорость пенетрации увеличивается.

При применении в оториноларингологической практике при введении фиксированной комбинации ципрофлоксацина и дексаметазона в слуховой проход C_max для ципрофлоксацина составляет 1.55 нг/л, а для дексаметазона 0.86 нг/л. T_1/2 ципрофлоксацина - 2.9 ч, дексаметазона - 2.8 ч соответственно.

Входящий в состав препарата в качестве вспомогательного компонента гидроксипропилбетациклодекстрин способствует длительному сохранению активного вещества на передней поверхности глаза, увеличивая тем самым эффективность и длительность действия препарата.

Распределение

C_max в плазме после назначения первой и последней поддерживающей дозы составляют около 35-40 мг/л, независимо от гестационного и постнатального возраста детей. Через 24 ч после назначения последней дозы 5 мг/кг остаточные концентрации составляют около 10-15 мг/л.

Концентрации S-энантиомера в плазме значительно выше концентраций R-энантиомера, что отражает быструю хиральную инверсию R-формы в S-форму в соотношении, сходном с наблюдающимся у взрослых (приблизительно 60%).

Кажущийся V_d составляет в среднем 200 мл/кг (62-350 мл/кг по данным разных исследований). Центральный V_d может зависеть от статуса протока и снижаться по мере закрытия протока.

Большая часть ибупрофена, как и других НПВС, связана с альбумином плазмы, хотя в плазме новорожденных это связывание выражено значимо меньше (95%), чем в плазме взрослых (99%). В сыворотке новорожденных ибупрофен конкурирует с билирубином за связывание с альбумином, вследствие чего при высоких концентрациях ибупрофена свободная фракция билирубина может увеличиваться.

Выведение

Скорость элиминации ибупрофена у новорожденных значительно ниже, чем у взрослых и детей более старшего возраста; T_1/2 составляет около 30 ч (16-43 ч). По мере увеличения гестационного возраста, по крайней мере, в возрасте 24-28 недель, клиренс обоих энантиомеров увеличивается.

Предназначен для использования только у новорожденных.

Противопоказания: детский возраст до 2 лет при лечении бактериальных воспалительных заболеваний глаза и его придатков; детский возраст до 1 года при лечении бактериальных воспалительных заболеваний уха.

Бактериальные воспалительные заболевания глаза и его придатков

Длительное применение может приводить к повышению внутриглазного давления с последующим повреждением зрительного нерва, снижением остроты и сужением полей зрения, а также формированию задней субкапсулярной катаракты. При применении препарата Комбинил более 10 дней необходимо контролировать внутриглазное давление.

При острых гнойных инфекциях глаз глюкокортикоиды могут ухудшить или маскировать симптомы заболевания.

Длительное применение препарата может снижать иммунный ответ и приводить к развитию вторичной инфекции глаза.

Пациентам, использующим контактные линзы, следует снимать их перед инстилляцией препарата и надевать вновь лишь спустя 20 мин, поскольку консервант, содержащийся в препарате, может оказать неблагоприятное воздействие на ткани глаза.

Флакон необходимо закрывать после каждого применения. Не следует прикасаться кончиком пипетки к глазу.

Хранение при низкой температуре может вызвать выпадение осадка, растворяющегося при комнатной температуре. Флакон не следует хранить в холодильнике.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После применения препарата возможно снижение четкости зрительного восприятия, поэтому сразу после инстилляции не рекомендуется управлять автомобилем и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат Педеа следует вводить с большой осторожностью, чтобы не допустить экстравазации с последующим возможным раздражением тканей.

Поскольку ибупрофен может подавлять агрегацию тромбоцитов, недоношенные новорожденные нуждаются в пристальном наблюдении, направленном на выявление признаков кровотечения.

Поскольку ибупрофен может снижать клиренс аминогликозидов, при совместном назначении аминогликозидов и ибупрофена рекомендуется постоянно контролировать концентрации этих соединений в сыворотке.

Поскольку показано, что in vitro ибупрофен конкурентно вытесняет билирубин из места связывания с альбумином, у недоношенных новорожденных может повышаться риск билирубиновой энцефалопатии. В связи с этим ибупрофен не следует назначать новорожденным с выраженной неконъюгированной гипербилирубинемией.

Рекомендуется пристально наблюдать за функцией почек и ЖКТ.

Перед назначением препарата Педеа необходимо провести соответствующее эхокардиографическое обследование, для того, чтобы подтвердить гемодинамически значимый открытый артериальный проток и исключить легочную гипертензию и иные врожденные пороки сердца с сопутствующим незаращением артериального протока.

Поскольку профилактическое использование Педеа в первые три дня жизни (начинавшееся в первые 6 ч жизни) недоношенных новорожденных с гестационным возрастом менее 28 недель сопровождалось увеличением частоты неблагоприятных событий со стороны легких и почек, препарат Педеа не следует использовать в профилактических целях.

Являясь НПВП, ибупрофен может маскировать симптомы инфекционных заболеваний.

Показано, что при лечении по рекомендованной схеме недоношенных новорожденных детей с гестационным возрастом менее 27 недель частота закрытия артериального протока невысока.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не применимо. Предназначен для использования только у новорожденных.

Системное всасывание при местном применении незначительно, поэтому вероятность возникновения лекарственных взаимодействий чрезвычайно мала.

Индукторы, ингибиторы и субстраты печеночных ферментов: препараты, индуцирующие активность цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (барбитураты, фенитоин, карбамазепин, рифампицин) могут усилить метаболизм кортикостероидов. Препараты, индуцирующие активность CYP3A4 (кетоконазол, макролиды) потенциально могут вызвать повышение уровня кортикостероидов в плазме. Дексаметазон является умеренным индуктором CYP3A4. Совместный прием с препаратами, метаболизирующимися с помощью CYP3A4 (эритромицин) может повысить их клиренс, снижая их концентрацию в плазме.

При сочетании ципрофлоксацина с другими противомикробными лекарственными средствами (бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, клиндамицин, метронидазол) обычно наблюдается синергизм; может успешно применяться в комбинации с азлоциллином и цефтазидимом при инфекциях, вызванных Pseudomonas spp.; с мезлоциллином, и другими бета-лактамными антибиотиками - при стрептококковых инфекциях; с изоксазолпенициллинами и ванкомицином - при стафилококковых инфекциях; с метронидазолом и клиндамицином - при анаэробных инфекциях.

Ибупрофен может ослаблять эффекты диуретиков; у пациентов с обезвоживанием диуретики могут повышать риск нефротоксичности НПВС.

Ибупрофен может усиливать эффект антикоагулянтов и повышать риск развития кровотечений.

При одновременном применении с ГКС ибупрофен может повышать риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Поскольку ибупрофен и оксид азота подавляют функцию тромбоцитов, их комбинация теоретически повышает риск возникновения кровотечений.

Следует избегать сопутствующего использования двух и более НПВС в связи с повышением риска побочных реакций.

Поскольку ибупрофен может снижать клиренс аминогликозидов, при одновременном назначении этих препаратов может повышаться риск нефротоксичности и ототоксичности.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат Педеа не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0.9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы.

Раствор Педеа не должен контактировать с кислыми растворами, например, растворами некоторых антибиотиков или диуретиков. Чтобы не допустить существенных изменений рН, вызванных присутствием кислых лекарственных препаратов, которые могли оставаться в инфузионной системе, перед и после назначения Педеа необходимо промыть инфузионную систему 1.5-2 мл 0.9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы.

Запрещается использовать хлоргексидин для дезинфекции шейки ампулы, поскольку раствор Педеа не совместим с этим соединением. Для дезинфекции ампулы перед использованием рекомендуется использовать 60% этиловый спирт. После дезинфекции шейки ампулы антисептиком ампулу следует полностью высушить и лишь после этого вскрывать, чтобы исключить взаимодействие антисептика с раствором Педеа .

Симптомы: местные - возникновение точечного кератита, эритема, повышенное слезоотделение, отек и зуд век. Данных о системных проявлениях передозировки нет.

Лечение: специфического антидота нет. Следует промыть глаза водой, отменить препарат и назначить симптоматическую терапию.

Не известно ни одного случая передозировки, связанной с в/в введением ибупрофена недоношенным новорожденным детям.

Однако описана передозировка у детей, получавших ибупрофен для приема внутрь.

Наблюдавшиеся симптомы включали угнетение ЦНС, судороги, желудочно-кишечные расстройства, брадикардию, артериальную гипотензию, одышку, нарушение функции почек и гематурию.

Описаны случаи массивной передозировки (после приема доз более 1000 мг/кг), сопровождавшиеся комой, метаболическим ацидозом и проходящей почечной недостаточностью. После проведения стандартного лечения все пациенты выздоровели. Зарегистрирован один случай передозировки с летальным исходом: после приема препарата в дозе 469 мг/кг у 16-месячного ребенка в связи с остановкой дыхания, развитием судорожного синдрома и последующей аспирационной пневмонии.

Лечение: проводят симптоматическую терапию.