Комбипэк и Цитоплатин

Лечение и профилактика обратимой обструкции дыхательных путей при:

• бронхиальной астме (включая ночные приступы бронхиальной астмы);
• хроническом обструктивном бронхите;
• эмфиземе легких и других заболеваниях органов дыхания, сопровождающихся возникновением бронхоспазма.

В монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии при лечении следующих солидных опухолей: герминогенные опухоли женщин и мужчин, рак яичников и яичка, рак легкого, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак шейки матки (в т.ч. в комбинации с лучевой терапией).

Кроме того, цисплатин обладает противоопухолевой активностью при следующих видах опухолей: остеосаркома, меланома, нейробластома, рак пищевода.

Комбипэк принимают внутрь после еды, запивая водой. Таблетку нельзя измельчать, разжевывать и растворять в воде. Взрослым назначают по 1 таблетке 2 раза в день.

Максимальная суточная доза теофиллина не должна превышать 12-14 мг на кг массы тела, но не более 1,2 г. Максимальная суточная доза сальбутамола составляет 32 мг.

Оптимальные дозы сальбутамола и длительность применения препарата подбираются врачом индивидуально с учетом клинической картины бронхиальной обструкции и массы тела больного (начиная с минимальной дозы сальбутамола), индивидуальной переносимости препарата, сопутствующих заболеваний, одновременного приема других лекарственных средств. Продолжительность лечения составляет в среднем 1-3 месяца. При хорошей переносимости и эффективности возможен более длительный срок назначения препарата.

• повышенная чувствительность к теофиллину (в том числе к другим производным ксантина - кофеину, пентоксифиллину, теобромину) и сальбутамолу;
• острый инфаркт миокарда;
• нестабильная стенокардия;
• тахиаритмия;
• экстрасистолия;
• ишемическая болезнь сердца;
• хроническая сердечная недостаточность;
• миокардит;
• пороки сердца, в том числе аортальный стеноз;
• феохромоцитома;
• глаукома;
• пилородуоденальное сужение;
• печеночная или почечная недостаточность;
• отек легких;
• сепсис;
• гастроэзофагеальный рефлюкс;
• желудочно-кишечное кровотечение в недавнем анамнезе;
• тяжелая артериальная гипер- или гипотензия;
• распространенный атеросклероз сосудов;
• геморрагический инсульт;
• кровоизлияние в сетчатку глаза;
• тиреотоксикоз;
• декомпенсированный сахарный диабет;
• эпилепсия;
• повышенная судорожная активность;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
• беременность;
• детский возраст до 16 лет.

С осторожностью: при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в анамнезе), неконтролируемом гипотиреозе (возможность кумуляции), длительной гипертермии, гиперплазии предстательной железы, в пожилом возрасте.

Повышенная чувствительность к цисплатину или другим соединениям, содержащим платину, нарушение функции почек (уровень креатинина в сыворотке более 115 мкмоль/л); выраженное угнетение костномозгового кроветворения, нарушения слуха; беременность, период грудного вскармливания.

При применении Комбипэка возможно проявление следующих побочных эффектов.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, бессонница, нервное напряжение, возбуждение, тревожность, раздражительность, судороги, тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, тахикардия, аритмия, кардиалгия, экстрасистолия, снижение артериального давления (АД), коллапс, ишемия миокарда, увеличение частоты приступов стенокардии, ощущение "приливов" крови к коже лица.

Со стороны дыхательной системы: тахипноэ, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: ощущение тяжести в желудке, гастралгия, тошнота, рвота, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс, изжога, обострение язвенной болезни, диарея, при длительном приеме -снижение аппетита.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек.

Лабораторные показатели: альбуминурия, гематурия, гипергликемия, увеличение концентрации в крови свободных жирных кислот, гипокалиемия.

Прочие: повышенное потоотделение.

Побочные эффекты уменьшаются при снижении дозы препарата или проходят самостоятельно при продолжении лечения в течение 2-3 первых недель терапии.

В литературе описано побочное действие монопрепаратов, входящих в состав Комбипэка (теофиллина и сальбутамола) в случае их передозировки: аллергические реакции (крапивница, эритоматозные высыпания, ангионевротический отек), задержка мочи, психоневрологические нарушения, в том числе психомоторное возбуждение, тремор пальцев, спутанность сознания, тревожность, галлюцинации, светобоязнь, судороги.

Комбинированный препарат пролонгированного действия Комбипэк выгодно отличается от монопрепаратов, поскольку, ввиду медленного высвобождения активных веществ, разнонаправленного действия по некоторым показателям (например, задержка мочи сальбутамолом и диуретическое действие теофиллина), нежелательные побочные реакции, свойственные монопрепаратам, в значительной степени нивелируются.

Со стороны нервной системы: редко - периферическая невропатия, судороги, лейкоэнцефалопатия (в т.ч. синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии); частота неизвестна - инсульт (геморрагический, ишемический), потеря вкуса, симптом Лермитта (пронизывающая боль, напоминающая удар электрическим током, проходящая вниз по рукам или туловищу при сгибании шеи), миелопатия, вегетативная невропатия.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нечеткость зрения, изменение восприятия цветов, особенно в желто-голубой части спектра, приобретенная цветовая слепота, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, корковая слепота, нерегулярная пигментация сетчатки в области желтого пятна.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - односторонний или двусторонний шум в ушах, снижение слуха, особенно в диапазоне высоких частот (4000-8000 Гц); частота неизвестна - глухота.

Со стороны пищеварительной системы: редко - воспаление слизистой оболочки полости рта; частота неизвестна - тошнота, икота, рвота, диарея, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - аритмия, брадикардия, тахикардия; редко:инфаркт миокарда; очень редко - остановка сердца; частота неизвестна - тромболитическая микроангиопатия (гемолитико-уремический синдром), церебральный артериит, феномен Рейно, эмболия легочной артерии.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - нарушение сперматогенеза.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - острая почечная недостаточность, токсическое повреждение почек (в т.ч. тубулярное), проявляющееся повышением концентрации мочевины, мочевой кислоты, креатинина в плазме крови и/или снижением клиренса креатинина.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, лейкопения, анемия, миелосупрессия (после применения цисплатина в высоких дозах возможно тяжелое угнетение функции костного мозга, включая агранулоцитоз и/или апластическую анемию); нечасто - острый лейкоз; частота неизвестна - кумбс-положительная гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - анафилактоидные реакции (покраснение и отек лица, бронхоспазм, свистящие хрипы в легких, тахикардия, снижение АД); очень редко - крапивница, пятнисто-папулезная кожная сыпь.

Инфекционные заболевания: часто - сепсис; частота неизвестна - инфекция (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипонатриемия (может быть обусловлена синдромом неадекватной продукции антидиуретического гормона); нечасто - гипомагниемия; редко - гиперхолестеринемия; очень редко - повышение уровня железа в сыворотке крови; частота неизвестна - повышение активности амилазы в сыворотке крови, повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина в плазме крови, гипокальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия.

Прочие: частота неизвестна - алопеция, астения, недомогание, обезвоживание, мышечный спазм, десневая линия платины, экстравазация в месте инъекции (сопровождается локальной токсичностью мягких тканей: покраснение, отек, боль, целлюлит, фиброз, некроз).

Комбипэк обладает фармакологическими свойствами, присущими теофиллину и сальбутамолу. Теофиллин относится к ингибиторам фосфодиэстразы, увеличивает накопление в тканях цАМФ, что уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры. Теофиллин расширяет бронхи, кровеносные сосуды (главным образом, сосуды головного мозга, кожи и почек). Уменьшает легочное сосудистое сопротивление, снижает давление в малом круге кровообращения. Оказывает стимулирующее действие на дыхательный центр, увеличивает частоту и силу сердечных сокращений, почечный кровоток. Обладает умеренно выраженным диуретическим эффектом. Угнетает агрегацию тромбоцитов.

Сальбутамол является селективным β₂-адреномиметиком. Оказывает выраженный бронхолитический эффект, предупреждает бронхоспазм; снижает сопротивление в дыхательных путях, увеличивает жизненную емкость легких; предотвращает выделение гистамина и факторов хемотаксиса нейтрофилов,

По своим фармакодинамическим эффектам Комбипэк является препаратом с медленным высвобождением теофиллина и сальбутамола, поэтому препарат не назначается для купирования неотложных состояний.

Бронходилатирующее действие Комбипэка развивается постепенно через 30 минут, выраженно проявляется через 3-6 ч после приема. Активные компоненты препарата высвобождаются из полимерной матрицы дозированно, за счет чего обеспечиваются постоянные концентрации их в крови в течение 10-12 ч, а стойкий клинический эффект достигается через несколько дней лечения. Эффективная концентрация теофиллина в крови в течение суток поддерживается приемом препарата 2 раза в день.

Назначение Комбипэка приводит к аддитивности или потенцированию бронхорасширяющего эффекта теофиллина и сальбутамола, так как уже через неделю отмечается максимальное увеличение показателей ФВД со значительным снижением бронхиального сопротивления.

Противоопухолевое средство, содержит платину. Механизм действия подобен действию алкилирующих препаратов и заключается в нарушении функции нитей ДНК и образовании сшивок между ними.

При однократном применении таблеток Комбипэк процессы всасывания и выведения активных веществ протекают медленно: максимальная концентрация как теофиллина, так и сальбутамола в крови определяется через 3-9 ч и достигает уровня 4,07± 0,24 мкг/мл для теофиллина и 6,58±0,49 нг/мл для сальбутамола. Период полуабсорбции составляет 1,38±0,79 ч для теофиллина и 1,43±0,63 ч для сальбутамола, а период полувыведения - 11,7±8,3 ч и 7,15±2,55 ч соответственно. Среднее время удерживания активных веществ составляет 19±11,4 ч для теофиллина и 12,7±3,2 ч для сальбутамола.

Однако максимальная концентрация теофиллина и сальбутамола в сыворотке крови пациентов не достигает того уровня, который, согласно литературным данным, соответствует терапевтическому.

При многократном применении таблеток значение равновесной концентрации для теофиллина составило 6,67±1,17 мкг/мл; для сальбутамола - 4,25±0,591 нг/мл.

Абсолютная биодоступность теофиллина в таблетках Комбипэк составляет 56,6 %. Объем распределения теофиллина 0,536±0,124 л, сальбутамола - 11,6±2,3 л.

Теофиллин подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. Экскретируется в основном почками, частично выделяется с грудным молоком. В неизмененном виде у взрослых выводится 10 % теофиллина.

Сальбутамол подвергается биотрансформации в печени. Выводится с мочой и желчью, преимущественно в неизмененном виде (90 %) или в форме глюкуронида.

После быстрой в/в инфузии (15 мин - 1 ч) C_max цисплатина достигается немедленно после введения. При в/в инфузии в течение 6-24 ч концентрация цисплатина в плазме возрастает постепенно, достигая максимума к концу введения. Связывание с белками плазмы (в виде метаболитов) составляет 90%.

Цисплатин характеризуется экстенсивным распределением в биологических жидкостях организма и в тканях; при этом наиболее высокие концентрации достигаются в почках, печени и в предстательной железе. Биотрансформация цисплатина осуществляется путем быстрого неферментного превращения с образованием неактивных метаболитов.

Цисплатин плохо проникает через ГЭБ. T_1/2 в начальной фазе составляет 25-49 мин; в конечной фазе при нормальной выделительной функции почек - 58-73 ч, при анурии - до 240 ч. Выводится почками, 27-43% через 5 дней; платину можно обнаружить в тканях в течение 6 мес после введения.

Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время терапии цисплатином.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие цисплатина.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых соответственно возрасту дозах, схемах и лекарственных формах.

Эффективность действия теофиллина может уменьшаться у курящих.

Соблюдать осторожность при употреблении больших количеств кофеинсодержащих продуктов или напитков в период лечения.

С учетом профиля побочных эффектов не рекомендуется при приеме препарата управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Комбипэк не предназначен для купирования неотложных состояний. Лечение пролонгированными формами проводится при периодическом контроле концентрации теофиллина в крови.

Лекарственные препараты пролонгированного действия в значительной степени снижают вероятность появления дозозависимого побочного действия.

Применение цисплатина должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии цисплатином. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность криосохранения спермы в банке перед началом лечения.

На фоне лечения цисплатином необходим периодический осмотр невролога. При явных симптомах токсического действия на ЦНС терапию цисплатином следует прекратить.

Перед началом терапии следует проводить аудиометрию, и в тех случаях, когда появляются симптомы поражения органа слуха или выявляются клинические нарушения слуха, показана повторная аудиометрия. Ототоксичность может быть более выражена у детей. При клинически значимых нарушениях слуха может потребоваться коррекция дозы или отмена терапии.

До начала, в процессе и после лечения цисплатином необходим еженедельный контроль клинического анализа крови, почечных и печеночных функциональных тестов, а также концентрации электролитов в сыворотке крови.

Повторно цисплатин не следует применять до тех пор, пока концентрация креатинина сыворотки крови не снизится до значений <130 мкмоль/л, мочевины <250 мг/л; содержание тромбоцитов в крови не станет >100x10%, лейкоцитов >4,0х10%. Самое низкое содержание лейкоцитов и тромбоцитов в крови, как правило, наблюдается с 18 по 23 день после введения цисплатина. У большинства пациентов эти показатели восстанавливается к 39 дню. После введения цисплатина часто возникают тошнота, рвота, диарея, которые у большинства пациентов проходят через 24 ч. Несильная тошнота и отсутствие аппетита могут продолжаться в течение 7 дней после лечения. Профилактическое применение противорвотных препаратов может уменьшить или предотвратить нежелательные реакции. При интенсивной тошноте и рвоте требуется противорвотная терапия и, если необходимо, восполнение потерь жидкости. При развитии аллергических реакций в виде отека лица, бронхоспазма, тахикардии и снижения АД следует применить эпинефрин, ГКС и антигистаминные препараты.

Уровень диуреза 100 мл/ч и выше способствует снижению нефротоксичности при лечении цисплатином. Рекомендуется регидратация (коллоидные растворы, 2 л в/в) с последующей гидратацией 2500 мл/м в течение 24 ч. При невозможности - форсированный диурез (с использованием, например, маннитола).

В редких случаях при лечении цисплатином и наличии других лейксмогенных факторов развивается острый лейкоз.

При одновременном применении пероральных антикоагулянтов требуется тщательный контроль МНО.

Противопоказано введение живой аттенуированной вакцины против желтой лихорадки на фоне применения цисплатина в связи с возможным риском развития летальных системных реакций на вакцину. При необходимости следует использовать инактивированную вакцину.

Живые вирусные вакцины рекомендуется использовать не ранее, чем через 3 месяца после окончания лечения цисплатином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Теофиллин повышает вероятность развития побочных эффектов глюкокортикостероидов, минералкортикостероидов (гипернатриемия), средств для общей анестезии (возрастает риск возникновения желудочковых аритмий), средств, возбуждающих центральную нервную систему (увеличивает нейротоксичность).

Противодиарейные препараты и энтеросорбенты снижают всасывание теофиллина.

Рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, изониазид, карбамазепин, сульфинпиразон, аминоглутетимид, пероральные эстрогенсодержащие контрацептивы и морацизин, являясь индукторами микросомальных ферментов печени, повышают клиренс теофиллина, что может потребовать увеличения его дозы.

При одновременном применении с ингибиторами цитохрома Р 450 антибиотиками группы макролидов, линкомицином, аллопуринолом, циметидином, изопреналином, эноксацином, небольшими дозами этанола, дисульфирамом, фторхинолонами, рекомбинантным интерфероном-альфа, метотрексатом, мексилетином, пропафеноном, тиабендазолом, тиклопидином, верапамилом и при вакцинации против гриппа интенсивность действия теофиллина может увеличиваться, что может потребовать снижения его дозы.

Теофиллин усиливает действие бета-адреномиметиков и диуретиков (в том числе за счет увеличения клубочковой фильтрации), снижает эффективность препаратов лития и бета-адреноблокаторов.

Теофиллин совместим со спазмолитиками, не применяют совместно с другими производными ксантина, с осторожностью назначают одновременно с антикоагулянтами.

Сальбутамол усиливает действие стимуляторов центральной нервной системы, кардиотропность гормонов щитовидной железы.

Сальбутамол повышает вероятность гликозидной интоксикации, снижает эффективность гипотензивных препаратов, нитратов.

Ксантины при одновременном применении с сальбутамолом повышают вероятность развития тахиаритмий; средства для ингаляционной анестезии, леводопа - тяжелых желудочковых аритмий.

Ингибиторы моноаминоксидазы и трициклические антидепрессанты, усиливая действие сальбутамола, могут привести к резкому снижению АД.

Сальбутамол несовместим с неселективными бета-адреноблокаторами.

Одновременное применение сальбутамола с антихолинергическими средствами (в том числе ингаляционными) может способствовать повышению внутриглазного давления.

Диуретики и глюкокортикостероиды усиливают гипокалиемический эффект сальбутамола.

Одновременное или последовательное применение цисплатина с нефротоксическими препаратами (например, цефалоспорины, аминогликозиды, амфотерицин В, контрастные вещества) может потенцировать его нефротоксическое действие.

При одновременном или предварительном применении цисплатина и ифосфамида возможно увеличение нефротоксичности последнего и повышение белковой экскреции. Нефротоксическое действие цисплатина может усиливаться при сопутствующем лечении такими антигипертензивными препаратами, как фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.

При одновременном применении цисплатин может нарушать выведение через почки блеомицина и метотрексата (возможно, вследствие вызванного цисплатином нефротоксического действия) и усиливать токсичность этих препаратов.

При одновременном применении петлевые диуретики (фуросемид, клопамид, этакриновая кислота), аминогликозиды, ифосфамид могут усиливать ототоксичность цисплатина.

При одновременном применении цисплатина и гексаметилмеламина и пиридоксина при лечении рака яичников отмечено сокращение продолжительности ремиссии.

У пациентов, получающих цисплатин и противосудорожные препараты, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться до субтерапевтических значений. Цисплатин может снижать абсорбцию фенитоина и, таким образом, уменьшать эффективность противоэпилептической терапии. В период применения цисплатина начинать лечение фенитоином впервые противопоказано.

Цисплатин может вызывать повышение концентрации мочевой кислоты в крови. Поэтому у пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства для лечения подагры, такие как аллопуринол, колхицин, пробенецид или сульфинпиразон, может возникнуть необходимость коррекции дозы этих препаратов, чтобы контролировать гиперурикемию и приступы подагры.

При взаимодействии цисплатина с алюминием образуется осадок.

В случае введения паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела может снижаться до 33% и нейротоксичность - усиливаться.

Одновременное применение цисплатина и других препаратов, угнетающих функцию красного костного мозга, или лучевой терапии усиливает миелосупрессивный эффект. Взаимодействие цисплатина и циклоспорина усиливает иммуносупрессивный эффект и может вести к развитию лимфопролиферативных заболеваний.

Цисплатин в комбинации с блеомицином и винбластином может способствовать развитию феномена Рейно.

При комбинированной терапии цисплатином, блеомицином и этопозидом в нескольких случаях было зафиксировано снижение концентрации лития в крови. Поэтому в процессе лечения рекомендуется контролировать концентрацию лития.

Хелатирующие вещества, в частности пеницилламин, могут снижать эффективность лечения цисплатином.

Одновременное применение антигистаминных препаратов, фенотиазинов, тиоксантинов может маскировать симптомы ототоксичности (такие как головокружение, звон/шум в ушах).

Симптомы: гастралгия, диарея, тошнота, рвота (в т.ч. с кровью), желудочно-кишечное кровотечение, тахипноэ, гиперемия кожи лица, тахикардия, желудочковые аритмии, головная боль, галлюцинации, бессонница, двигательное возбуждение, тревожность, светобоязнь, тремор, судороги. При тяжелом отравлении могут развиться эпилептоидные припадки (особенно у детей в возрасте от 16 до 18 лет без возникновения каких-либо предвестников), гипоксия, метаболический ацидоз, гипергликемия, гипокалиемия, снижение АД, некроз скелетных мышц, спутанность сознания, почечная недостаточность с миоглобинурией.

Лечение: отмена препарата, промывание желудка, прием активированного угля, слабительных лекарственных средств, промывание кишечника комбинацией полиэтиленгликоля и электролитов, форсированный диурез, гемосорбция, плазмосорбция, гемодиализ (эффективность не высока, перитонеальный диализ не эффективен), симптоматическая терапия кардиоселективными бета-адреноблокаторами при тахикардии. При возникновении судорог поддерживать проходимость дыхательных путей и проводить оксигенотерапию. Для купирования судорог - в/в диазепам, 0,1-0,3 мг/кг (но не более 10 мг). При сильной тошноте и рвоте -метоклопрамид или ондансетрон (внутривенно).