Комбипэк и Сафрис

Лечение и профилактика обратимой обструкции дыхательных путей при:

• бронхиальной астме (включая ночные приступы бронхиальной астмы);
• хроническом обструктивном бронхите;
• эмфиземе легких и других заболеваниях органов дыхания, сопровождающихся возникновением бронхоспазма.

Шизофрения: для купирующего и поддерживающего лечения.

Биполярное аффективное расстройство: в качестве монотерапии для купирующего лечения маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным аффективным расстройством; в качестве дополнительной терапии с препаратами лития или вальпроата для купирования маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным аффективным расстройством.

Комбипэк принимают внутрь после еды, запивая водой. Таблетку нельзя измельчать, разжевывать и растворять в воде. Взрослым назначают по 1 таблетке 2 раза в день.

Максимальная суточная доза теофиллина не должна превышать 12-14 мг на кг массы тела, но не более 1,2 г. Максимальная суточная доза сальбутамола составляет 32 мг.

Оптимальные дозы сальбутамола и длительность применения препарата подбираются врачом индивидуально с учетом клинической картины бронхиальной обструкции и массы тела больного (начиная с минимальной дозы сальбутамола), индивидуальной переносимости препарата, сопутствующих заболеваний, одновременного приема других лекарственных средств. Продолжительность лечения составляет в среднем 1-3 месяца. При хорошей переносимости и эффективности возможен более длительный срок назначения препарата.

Для приема внутрь.

В зависимости от показаний разовая доза составляет 5-10 мг, суточная доза - 10-20 мг. Частота приема - 2 раза/сут. Длительность лечения зависит от эффективности и клинической ситуации.

При комбинированном применении с другими препаратами азенапин следует принимать последним.

• повышенная чувствительность к теофиллину (в том числе к другим производным ксантина - кофеину, пентоксифиллину, теобромину) и сальбутамолу;
• острый инфаркт миокарда;
• нестабильная стенокардия;
• тахиаритмия;
• экстрасистолия;
• ишемическая болезнь сердца;
• хроническая сердечная недостаточность;
• миокардит;
• пороки сердца, в том числе аортальный стеноз;
• феохромоцитома;
• глаукома;
• пилородуоденальное сужение;
• печеночная или почечная недостаточность;
• отек легких;
• сепсис;
• гастроэзофагеальный рефлюкс;
• желудочно-кишечное кровотечение в недавнем анамнезе;
• тяжелая артериальная гипер- или гипотензия;
• распространенный атеросклероз сосудов;
• геморрагический инсульт;
• кровоизлияние в сетчатку глаза;
• тиреотоксикоз;
• декомпенсированный сахарный диабет;
• эпилепсия;
• повышенная судорожная активность;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
• беременность;
• детский возраст до 16 лет.

С осторожностью: при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в анамнезе), неконтролируемом гипотиреозе (возможность кумуляции), длительной гипертермии, гиперплазии предстательной железы, в пожилом возрасте.

Возраст до 18 лет; период лактации (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к азенапину.

При применении Комбипэка возможно проявление следующих побочных эффектов.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, бессонница, нервное напряжение, возбуждение, тревожность, раздражительность, судороги, тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, тахикардия, аритмия, кардиалгия, экстрасистолия, снижение артериального давления (АД), коллапс, ишемия миокарда, увеличение частоты приступов стенокардии, ощущение "приливов" крови к коже лица.

Со стороны дыхательной системы: тахипноэ, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: ощущение тяжести в желудке, гастралгия, тошнота, рвота, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс, изжога, обострение язвенной болезни, диарея, при длительном приеме -снижение аппетита.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек.

Лабораторные показатели: альбуминурия, гематурия, гипергликемия, увеличение концентрации в крови свободных жирных кислот, гипокалиемия.

Прочие: повышенное потоотделение.

Побочные эффекты уменьшаются при снижении дозы препарата или проходят самостоятельно при продолжении лечения в течение 2-3 первых недель терапии.

В литературе описано побочное действие монопрепаратов, входящих в состав Комбипэка (теофиллина и сальбутамола) в случае их передозировки: аллергические реакции (крапивница, эритоматозные высыпания, ангионевротический отек), задержка мочи, психоневрологические нарушения, в том числе психомоторное возбуждение, тремор пальцев, спутанность сознания, тревожность, галлюцинации, светобоязнь, судороги.

Комбинированный препарат пролонгированного действия Комбипэк выгодно отличается от монопрепаратов, поскольку, ввиду медленного высвобождения активных веществ, разнонаправленного действия по некоторым показателям (например, задержка мочи сальбутамолом и диуретическое действие теофиллина), нежелательные побочные реакции, свойственные монопрепаратам, в значительной степени нивелируются.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость; часто - акатизия, паркинсонизм, головокружение, дистония, дисгевзия, дискинезия, седативный эффект; нечасто - дизартрия, обморок, экстрапирамидные нарушения, судорожные припадки; редко - ЗНС.

Со стороны психики: очень часто - тревога.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гипестезия полости рта, повышение активности АЛТ; нечасто - парестезия полости рта, глоссодиния, отек языка, дисфагия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - синусовая брадикардия, блокада ножки пучка Гиса, удлинение интервала QT на ЭКГ, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия.

Со стороны системы кроветворения: редко - нейтропения.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела, повышение аппетита; нечасто - гипергликемия.

Со стороны дыхательной системы: редко - легочная эмболия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - ригидность мышц; редко - рабдомиолиз.

Со стороны половой системы: нечасто - сексуальная дисфункция, аменорея; редко - гинекомастия, галакторея.

Прочие: часто - усталость; частота неизвестна - аллергические реакции, синдром отмены у новорожденных.

Комбипэк обладает фармакологическими свойствами, присущими теофиллину и сальбутамолу. Теофиллин относится к ингибиторам фосфодиэстразы, увеличивает накопление в тканях цАМФ, что уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры. Теофиллин расширяет бронхи, кровеносные сосуды (главным образом, сосуды головного мозга, кожи и почек). Уменьшает легочное сосудистое сопротивление, снижает давление в малом круге кровообращения. Оказывает стимулирующее действие на дыхательный центр, увеличивает частоту и силу сердечных сокращений, почечный кровоток. Обладает умеренно выраженным диуретическим эффектом. Угнетает агрегацию тромбоцитов.

Сальбутамол является селективным β₂-адреномиметиком. Оказывает выраженный бронхолитический эффект, предупреждает бронхоспазм; снижает сопротивление в дыхательных путях, увеличивает жизненную емкость легких; предотвращает выделение гистамина и факторов хемотаксиса нейтрофилов,

По своим фармакодинамическим эффектам Комбипэк является препаратом с медленным высвобождением теофиллина и сальбутамола, поэтому препарат не назначается для купирования неотложных состояний.

Бронходилатирующее действие Комбипэка развивается постепенно через 30 минут, выраженно проявляется через 3-6 ч после приема. Активные компоненты препарата высвобождаются из полимерной матрицы дозированно, за счет чего обеспечиваются постоянные концентрации их в крови в течение 10-12 ч, а стойкий клинический эффект достигается через несколько дней лечения. Эффективная концентрация теофиллина в крови в течение суток поддерживается приемом препарата 2 раза в день.

Назначение Комбипэка приводит к аддитивности или потенцированию бронхорасширяющего эффекта теофиллина и сальбутамола, так как уже через неделю отмечается максимальное увеличение показателей ФВД со значительным снижением бронхиального сопротивления.

При однократном применении таблеток Комбипэк процессы всасывания и выведения активных веществ протекают медленно: максимальная концентрация как теофиллина, так и сальбутамола в крови определяется через 3-9 ч и достигает уровня 4,07± 0,24 мкг/мл для теофиллина и 6,58±0,49 нг/мл для сальбутамола. Период полуабсорбции составляет 1,38±0,79 ч для теофиллина и 1,43±0,63 ч для сальбутамола, а период полувыведения - 11,7±8,3 ч и 7,15±2,55 ч соответственно. Среднее время удерживания активных веществ составляет 19±11,4 ч для теофиллина и 12,7±3,2 ч для сальбутамола.

Однако максимальная концентрация теофиллина и сальбутамола в сыворотке крови пациентов не достигает того уровня, который, согласно литературным данным, соответствует терапевтическому.

При многократном применении таблеток значение равновесной концентрации для теофиллина составило 6,67±1,17 мкг/мл; для сальбутамола - 4,25±0,591 нг/мл.

Абсолютная биодоступность теофиллина в таблетках Комбипэк составляет 56,6 %. Объем распределения теофиллина 0,536±0,124 л, сальбутамола - 11,6±2,3 л.

Теофиллин подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. Экскретируется в основном почками, частично выделяется с грудным молоком. В неизмененном виде у взрослых выводится 10 % теофиллина.

Сальбутамол подвергается биотрансформации в печени. Выводится с мочой и желчью, преимущественно в неизмененном виде (90 %) или в форме глюкуронида.

После сублингвального приема азенапин быстро всасывается, C_max в плазме достигается через 0.5-1.5 ч. Абсолютная биодоступность азенапина в дозе 5 мг при сублингвальном применении составляет 35%. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь низкая (<2%). Прием воды через 2 или 5 мин после применения азенапина приводил к снижению концентрации азенапина в крови (на 19% и 10% соответственно). В связи с этим в течение 10 мин после приема азенапина не следует пить или принимать пищу.

Увеличение дозы с 5 до 10 мг 2 раза/сут приводит к нелинейному увеличению (в 1.7 раз) АUC и C_max. Непропорциональное увеличение C_max и AUC при повышении дозы может быть следствием ограничения всасывания через слизистую оболочку полости рта после сублингвального приема.

При приеме азенапина 2 раза/сут C_ss достигается в течение 3 дней. В целом фармакокинетика азенапина в равновесном состоянии сходна с таковой после однократного приема.

Азенапин быстро распределяется. V_d большой (примерно 1700 л), что указывает на активное распределение во внесосудистое пространство. Азенапин эффективно (на 95%) связывается с белками плазмы - альбумином и α₁-кислым гликопротеином.

Азенапин подвергается интенсивному метаболизму. Основными путями метаболизма азенапина являются прямое глюкуронирование (под действием изофермента UGT1A4) и окисление и деметилирование, опосредованное изоферментами цитохрома Р450 (в основном изоферментом CYP1A2, а также изоферментами 2D6 и 3А4). В исследовании in vivo у людей, получавших меченый азенапин, в плазме определялись преимущественно азенапин N⁺-глюкуронид, а также в меньшей концентрации другие метаболиты, включая N-десметилазенапин, N-десметилазенапина N-карбамоилглюкуронид, и неизмененный азенапин. Фармакологическая активность определяется преимущественно неизмененным азенапином.

Азенапин - это слабый ингибитор изофермента CYP2D6. Он не вызывает индукцию изоферментов CYP1А2 или CYP3A4 в культуре человеческих гепатоцитов.

Клиренс азенапина высокий и после в/в введения составляет 52 л/ч. Большая часть дозы радиоактивно меченого азенапина выводится почками (около 50%) и через кишечник (около 40%). Только небольшая часть дозы выводится через кишечник (5-16%) в виде неизмененного азенапина. После начальной более быстрой фазы распределения T_1/2 азенапина составляет примерно 24 ч.

Фармакокинетика азенапина сходна у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью) и умеренным (класс В по Чайлд-Пью) нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени. У больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) наблюдалось 7-кратное увеличение AUC азенапина.

Фармакокинетика азенапина после однократного приема 5 мг азенапина была сходной у пациентов с различной степенью нарушения функции почек и пациентов с нормальной функцией почек.

У пожилых пациентов AUC азенапина была примерно на 30% выше, чем у взрослых людей более молодого возраста.

Азенапин не рекомендуется применять при беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для пациентки значительно превышает возможный риск для плода.

Неизвестно, выводится ли азенапин или его метаболиты с грудным молоком у человека. В экспериментальных исследованиях показано, что азенапин выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс. Применение азенапина в период лактации противопоказано.

Эффективность действия теофиллина может уменьшаться у курящих.

Соблюдать осторожность при употреблении больших количеств кофеинсодержащих продуктов или напитков в период лечения.

С учетом профиля побочных эффектов не рекомендуется при приеме препарата управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Комбипэк не предназначен для купирования неотложных состояний. Лечение пролонгированными формами проводится при периодическом контроле концентрации теофиллина в крови.

Лекарственные препараты пролонгированного действия в значительной степени снижают вероятность появления дозозависимого побочного действия.

У пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции при лечении антипсихотическими средствами повышен риск смерти. Азенапин не рекомендован для лечения пациентов с психозом на фоне деменции.

При лечении антипсихотическими средствами, включая азенапин, описаны случаи развития ЗНС, характеризующегося гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровня КФК в сыворотке крови. Дополнительными проявлениями могут быть миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При появлении симптомов ЗНС азенапин следует отменить.

С осторожностью применять у пациентов с судорожными состояниями в анамнезе или состояниями, связанными с судорогами.

При психотических заболеваниях и биполярном расстройстве могут наблюдаться суицидальные попытки, поэтому лечение пациентов с высоким риском суицида следует проводить под строгим наблюдением.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) отмечалось 7-кратное увеличение концентрации азенапина. поэтому не рекомендуется применять азенапин у данной категории пациентов.

Азенапин может вызвать ортостатическую гипотензию и обморок, особенно в начале лечения, что возможно отражает его α₁-адреноблокирующие свойства. Пациенты пожилого возраста особенно подвержены риску развития ортостатической гипотензии. Азенапин следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом или ишемией миокарда и нарушениями проводимости), цереброваскулярной болезнью или состояниями, которые предрасполагают к развитию артериальной гипотензии (например, дегидратацией и гиповолемией).

Возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска развития поздней дискинезии. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос об отмене лечения.

У некоторых пациентов, получавших азенапин, отмечалось увеличение концентрации пролактина. Наблюдались отдельные случаи нежелательных явлений, связанных с повышением концентрации пролактина в крови.

Вероятно, лечение азенапином не сопровождается клинически значимым удлинением интервала QT. Однако следует соблюдать осторожность при применении азенапина у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии в семейном анамнезе удлиненного интервала QT и при сопутствующей терапии другими препаратами, увеличивающими длительность интервала QT.

Во время лечения азенапином иногда наблюдались гипергликемия и обострения существующего в анамнезе диабета. Установление связи между приемом атипичных антипсихотических средств и нарушением метаболизма глюкозы осложнено вследствие повышенного риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией или биполярным расстройством, и возрастающим числом случаев развития сахарного диабета в общей популяции. Рекомендуется регулярное клиническое наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития этого заболевания.

Лечение антипсихотическими средствами может сопровождаться нарушением терморегуляции. При применении азенапина клинически значимые изменения терморегуляции не развивались. Во время лечения азенапином пациентам должна быть оказана соответствующая помощь в случае развития состояний и ситуаций, способствующих повышению температуры тела, например, выполнение физических упражнений, воздействие высокой температуры, обезвоживание или прием сопутствующих лекарственных препаратов с м-холиноблокирующей активностью.

В период лечения пациенты должны избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Азенапин может вызвать сонливость и седативный эффект. Поэтому в период лечения пациентам не следует управлять автотранспортом и работать с механизмами, до тех пор, пока не будет установлен характер нежелательного действия азенапина.

Теофиллин повышает вероятность развития побочных эффектов глюкокортикостероидов, минералкортикостероидов (гипернатриемия), средств для общей анестезии (возрастает риск возникновения желудочковых аритмий), средств, возбуждающих центральную нервную систему (увеличивает нейротоксичность).

Противодиарейные препараты и энтеросорбенты снижают всасывание теофиллина.

Рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, изониазид, карбамазепин, сульфинпиразон, аминоглутетимид, пероральные эстрогенсодержащие контрацептивы и морацизин, являясь индукторами микросомальных ферментов печени, повышают клиренс теофиллина, что может потребовать увеличения его дозы.

При одновременном применении с ингибиторами цитохрома Р 450 антибиотиками группы макролидов, линкомицином, аллопуринолом, циметидином, изопреналином, эноксацином, небольшими дозами этанола, дисульфирамом, фторхинолонами, рекомбинантным интерфероном-альфа, метотрексатом, мексилетином, пропафеноном, тиабендазолом, тиклопидином, верапамилом и при вакцинации против гриппа интенсивность действия теофиллина может увеличиваться, что может потребовать снижения его дозы.

Теофиллин усиливает действие бета-адреномиметиков и диуретиков (в том числе за счет увеличения клубочковой фильтрации), снижает эффективность препаратов лития и бета-адреноблокаторов.

Теофиллин совместим со спазмолитиками, не применяют совместно с другими производными ксантина, с осторожностью назначают одновременно с антикоагулянтами.

Сальбутамол усиливает действие стимуляторов центральной нервной системы, кардиотропность гормонов щитовидной железы.

Сальбутамол повышает вероятность гликозидной интоксикации, снижает эффективность гипотензивных препаратов, нитратов.

Ксантины при одновременном применении с сальбутамолом повышают вероятность развития тахиаритмий; средства для ингаляционной анестезии, леводопа - тяжелых желудочковых аритмий.

Ингибиторы моноаминоксидазы и трициклические антидепрессанты, усиливая действие сальбутамола, могут привести к резкому снижению АД.

Сальбутамол несовместим с неселективными бета-адреноблокаторами.

Одновременное применение сальбутамола с антихолинергическими средствами (в том числе ингаляционными) может способствовать повышению внутриглазного давления.

Диуретики и глюкокортикостероиды усиливают гипокалиемический эффект сальбутамола.

Азенапин оказывает действие на ЦНС, поэтому следует соблюдать осторожность при его применении в комбинации с другими препаратами центрального действия.

Азенапин метаболизируется в основном путем прямого глюкуронирования под действием изофермента UGT1A4 и окислительного метаболизма под действием изоферментов цитохрома Р450 (в основном изофермента CYP1A2). При одновременном применении с флувоксамином (ингибитор изофермента CYP1A2) в полной терапевтической дозе флувоксамин может вызвать более выраженное увеличение концентрации азенапина в плазме.

В связи с тем, что азенапин обладает α₁-адреноблокирующим свойствами и способен вызывать ортостатическую гипотензию, при комбинации возможно усиление эффектов некоторых гипотензивных препаратов.

Азенапин оказывает слабое ингибирующее действие на изофермент CYP2D6. С осторожностью применять в комбинации с препаратами, являющимися субстратами или ингибиторами изофермента CYP2D6.

Одновременный однократный прием 20 мг пароксетина (субстрата и ингибитора изофермента CYP2D6) во время применения азенапина в дозе 5 мг 2 раза/сут у здоровых добровольцев мужского пола привел почти к 2-кратному увеличению AUC пароксетина. Однако азенапин может усилить ингибирующие эффекты пароксетина на собственный метаболизм.

Симптомы: гастралгия, диарея, тошнота, рвота (в т.ч. с кровью), желудочно-кишечное кровотечение, тахипноэ, гиперемия кожи лица, тахикардия, желудочковые аритмии, головная боль, галлюцинации, бессонница, двигательное возбуждение, тревожность, светобоязнь, тремор, судороги. При тяжелом отравлении могут развиться эпилептоидные припадки (особенно у детей в возрасте от 16 до 18 лет без возникновения каких-либо предвестников), гипоксия, метаболический ацидоз, гипергликемия, гипокалиемия, снижение АД, некроз скелетных мышц, спутанность сознания, почечная недостаточность с миоглобинурией.

Лечение: отмена препарата, промывание желудка, прием активированного угля, слабительных лекарственных средств, промывание кишечника комбинацией полиэтиленгликоля и электролитов, форсированный диурез, гемосорбция, плазмосорбция, гемодиализ (эффективность не высока, перитонеальный диализ не эффективен), симптоматическая терапия кардиоселективными бета-адреноблокаторами при тахикардии. При возникновении судорог поддерживать проходимость дыхательных путей и проводить оксигенотерапию. Для купирования судорог - в/в диазепам, 0,1-0,3 мг/кг (но не более 10 мг). При сильной тошноте и рвоте -метоклопрамид или ондансетрон (внутривенно).