Комбитропил и Урорек

• нарушения мозгового кровообращения (при атеросклерозе сосудов головного мозга, ишемическом инсульте, периоде долечивания после геморрагического инсульта, после черепно-мозговых травм);
• энцефалопатии различного генеза;
• коматозные и субкоматозные состояния после интоксикаций и травм головного мозга;
• заболевания ЦНС, сопровождающиеся снижением интеллектуально-мнестических функций;
• лабиринтопатии различного генеза (сопровождающиеся головокружением, шумом в ушах, нистагмом, тошнотой и рвотой), синдром Меньера;
• депрессия;
• психоорганический синдром с преобладанием признаков астении и адинамии;
• астения психогенного происхождения;
• профилактика мигрени и кинетозов;
• нарушение памяти, мыслительной функции и концентрации внимания;
• отставание интеллектуального развития у детей.

• лечение симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Препарат следует принимать внутрь.

Взрослым - по 1-2 капс. 3 раза/сут в течение 1-3 мес в зависимости от тяжести заболевания.

Детям с 5 лет - по 1-2 капс. 1-2 раза/сут в течение 1-3 мес.

Курсы лечения проводят 2-3 раза в год.

При хронической почечной недостаточности (КК<60 мл/мин) необходимо снижение дозы или увеличение интервала между приемами препарата.

Рекомендуемая доза - 8 мг 1 раз/сут, одновременно с приемом пищи, предпочтительно в одно и то же время суток. Необходимо проглатывать капсулу целиком, желательно запивать стаканом воды.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью (КК ≥50-≤80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Для лечения пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК ≥30-<50 мл/мин) рекомендуется в течение первой недели принимать препарат в начальной дозе 4 мг/сут, при хорошей индивидуальной переносимости доза может быть увеличена до 8 мг/сут. Применение препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) не рекомендуется.

Для пациентов с легкой печеночной недостаточностью и с печеночной недостаточностью средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Из-за отсутствия данных применение препарата для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.

Пожилые пациенты

Для пожилых людей коррекция дозы не требуется.

Применение у детей

Соответствующего применения препарата Урорек в педиатрической практике по показаниям к применению не было.

• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• паркинсонизм;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 5 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при болезни Паркинсона, почечной или печеночной недостаточности.

• гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость;
• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность (недостаточно клинических данных);
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью следует применять при легкой и умеренной почечной недостаточности (КК от 30 до 50 мл/мин).

Со стороны нервной системы: раздражительность, нарушение сна, головная боль, тремор конечностей.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, боли в эпигастрии, сухость во рту.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Ниже перечислены нежелательные побочные реакции, отмеченные во всех клинических исследованиях и на протяжении международного постмаркетингового опыта применения, в отношении которых существует причинная взаимосвязь, согласно классификации MedDRA в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой развития: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (от <1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена по доступным данным).

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции (ангионевротический отек лица, языка и гортани*).

Нарушения психики: нечасто - снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; редко - потеря сознания*; частота неизвестна - синкопе.

Со стороны сердца: нечасто - тахикардия*; редко - ощущение сердцебиения*.

Со стороны сосудов: часто - ортостатическая гипотензия; нечасто - снижение АД*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея; нечасто - тошнота, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - отклонение от нормы показателей функции печени*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сыпь*, кожный зуд*, крапивница*, лекарственный дерматит*.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - ретроградная эякуляция, анэякуляция; нечасто - эректильная дисфункция.

Травмы, отравления и осложнения процедур: частота неизвестна - интраоперационный синдром "дряблой" радужки во время операций по поводу катаракты.

* Побочные эффекты, зарегистрированные спонтанно в ходе международного постмаркетингового опыта применения (частота встречаемости была рассчитана исходя из встречаемости явлений в ходе клинических исследований I-IV фаз и неинтервенционных исследований).

Ортостатическая гипотензия: частота ортостатической гипотензии в плацебо-контролируемых клинических исследованиях составила 1.2% в группе, принимающей силодозин и 1.0% в группе, принимающей плацебо. Ортостатическая гипотензия иногда может стать причиной обморока.

Интраоперационный синдром дряблой радужки (ИСДР): сообщалось о развитии ИСДР во время операции по удалению катаракты.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Комбинированный препарат с выраженным антигипоксическим, ноотропным и сосудорасширяющим эффектом.

Оба компонента взаимно потенцируют собственное противогипоксическое действие и обладают сосудорасширяющим эффектом. Комбинированный препарат также способствует значительному повышению кровотока в мозге. Токсичность комбинации не превышает токсичности отдельных составляющих препарата.

Пирацетам - ноотропное средство. Оказывает положительное влияние на обменные процессы мозга: повышает концентрацию АТФ в мозговой ткани, усиливает синтез РНК и фосфолипидов, стимулирует гликолитические процессы, усиливает утилизацию глюкозы.

Улучшает интегративную деятельность головного мозга, способствует консолидации памяти, облегчает процесс обучения.

Изменяет скорость распространения возбуждения в головном мозге, улучшает микроциркуляцию, не оказывая при этом сосудорасширяющего действия, подавляет агрегацию активированных тромбоцитов.

Оказывает защитное действие при повреждениях головного мозга, вызываемых гипоксией, интоксикациями, электрошоком; усиливает α- и β-активность, снижает δ-активность на ЭЭГ, уменьшает выраженность вестибулярного нистагма.

Улучшает межнейрональную передачу и синаптическую проводимость в неокортикальных структурах, повышает умственную работоспособность, улучшает мозговой кровоток.

Эффект развивается постепенно. Практически не обладает седативным и психостимулирующим влиянием.

Терапевтический эффект пирацетама проявляется через 1-6 ч.

Циннаризин - селективный блокатор медленных кальциевых каналов, снижает поступление в клетки ионов кальция и уменьшает его содержание в депо плазмолеммы, снижает тонус гладкой мускулатуры артериол, уменьшает их реакцию на биогенные сосудосуживающие вещества (в т.ч. эпинефрин, норэпинефрин, дофамин, ангиотензин, вазопрессин, серотонин).

Обладает сосудорасширяющим действием (особенно в отношении сосудов головного мозга, усиливая антигипоксическое действие пирацетама), не оказывая существенного влияния на АД.

Проявляет умеренную антигистаминную активность, уменьшает возбудимость вестибулярного аппарата, понижает тонус симпатической нервной системы.

У пациентов с нарушением периферического кровообращения улучшает кровоснабжение органов и тканей (в т.ч. миокарда), усиливает постишемическое расширение сосудов.

Повышает эластичность мембран эритроцитов, их способность к деформации, снижает вязкость крови.

Высокоселективный конкурентный антагонист α_1А-адренорецепторов, которые в основном расположены в предстательной железе, в тканях дна и шейки мочевого пузыря, капсуле предстательной железы и простатической части мочеиспускательного канала.

Блокада α_1А-адренорецепторов снижает тонус гладкой мускулатуры в этих тканях, что ведет к улучшению оттока мочи из мочевого пузыря. Одновременно уменьшаются симптомы обструкции и раздражения, связанные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

В исследованиях in vitro было показано, что сродство силодозина к α_1А-адренорецепторам в 162 раза превосходит его способность взаимодействовать с α_1B-адренорецепторами, которые расположены в гладких мышцах сосудов. Благодаря высокой селективности, силодозин не вызывает клинически значимого снижения АД у пациентов с исходно нормальным АД.

Препарат быстро и полностью всасывается из ЖКТ.

Пирацетам

Всасывание

Биодоступность пирацетама - 95%. С_max пирацетама достигается через 2-6 ч.

Распределение

Пирацетам проникает через ГЭБ, плацентарный барьер. Накапливается в мозговой ткани через 1-4 ч после приема внутрь. Из спинномозговой жидкости выводится значительно медленнее, чем из других тканей.

Метаболизм и выведение

Пирацетам практически не метаболизируется. T_1/2 пирацетама из плазмы крови составляет 4.5 ч, T_1/2 из головного мозга - в среднем 7.7 ч. Выводится преимущественно почками (2/3 в неизмененном виде в течение 30 ч).

Циннаризин

Всасывание

С_max циннаризина достигается через 1-4 ч.

Распределение

C_max циннаризина через 1-4 ч отмечают не только в крови, а также в печени, почках, сердце, легких, селезенке и в мозге. Связывание с белками плазмы крови - 91%.

Метаболизм и выведение

Циннаризин полностью метаболизируется в печени (путем дезалкилирования).

60% циннаризина в неизмененном виде выводится с калом, остальное количество с мочой в виде метаболитов примерно за 5 ч.

Всасывание и распределение

После приема внутрь силодозин хорошо всасывается, абсорбция пропорциональна дозе. Абсолютная биодоступность составляет около 32%. Прием пищи снижает C_max примерно на 30%, увеличивая t_max примерно до 1 ч, и оказывает минимальное влияние на AUC. После приема внутрь в дозе 8 мг 1 раз/сут сразу после завтрака в течение 7 дней отмечены следующие фармакокинетические параметры: C_max - 87±51 нг/мл (sd), t_max - 2.5 ч (диапазон 1.0-3.0), AUC - 433±286 нг×ч/мл.

V_d силодозина составляет 0.81 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет 96.6%.

Метаболизм и выведение

Силодозин метаболизируется посредством глюкуронирования (с участием UGT2B7), с участием алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы, окислительных путей, в основном с участием CYP3A4. Основной активный метаболит в плазме карбамоилглюкуронид (KMD-3213G) достигает плазменной концентрации в 4 раза большей, чем сам силодозин. Связывание силодозина глюкуронида с белками плазмы составляет 91%. Силодозин не обладает потенциалом индукции или ингибирования изоферментов цитохрома Р450.

33.5% силодозина выводится почками и 54.9% через кишечник. Клиренс силодозина составляет около 0.28 л/ч/кг. Силодозин экскретируется в основном в виде метаболитов и в очень малом количестве в неизмененном виде с мочой. Конечный T_1/2 силодозина и глюкуронида составляет 11 ч и 18 ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика силодозина и метаболитов существенно не зависит от возраста. Клиренс силодозина не меняется у пациентов старше 75 лет.

Применение у детей. Применение силодозина не оценивалось у пациентов моложе 18 лет.

Пациенты с нарушенной функцией печени. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика силодозина значимо не меняется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетику силодозина не изучали.

Пациенты с нарушением функции почек. Для пациентов с легкой почечной недостаточностью (КК≥50-≤80 мл/мин) не требуется коррекция дозы. Для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК≥30-<50 мл/мин) рекомендуется низкая начальная доза - 4 мг. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин) назначение силодозина не рекомендуется.

Силодозин предназначен только для мужчин.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

В период лечения следует контролировать функцию печени.

В начале лечения пациенту следует воздерживаться от приема алкоголя.

Ввиду содержания циннаризина препарат может вызвать положительную реакцию у спортсменов при проведении допинг-теста.

Препарат следует с осторожностью применять при повышенном внутриглазном давлении.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Как и при применении других альфа₁-адреноблокаторов при лечении силодозином может наблюдаться снижение АД, ортостатическая гипотензия. Пациентам с ортостатической гипотензией в анамнезе не рекомендуется принимать силодозин. При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациент должен сесть или лечь и оставаться в этом положении до тех пор, пока симптомы ортостатической гипотензии не исчезнут.

Поскольку доброкачественная гиперплазия предстательной железы и злокачественная опухоль предстательной железы имеют сходные симптомы и могут развиваться вместе, пациентам с подозрением на доброкачественную гиперплазию предстательной железы перед назначением препарата необходимо обследование для исключения злокачественной опухоли предстательной железы.

Пальцевое ректальное исследование и, при необходимости, определение ПСА должны быть выполнены до начала лечения и через регулярные промежутки времени после него.

Лечение силодозином может приводить к уменьшению выделяемого количества семенной жидкости во время оргазма, что может временно сказаться на мужской фертильности. Этот эффект исчезает после прекращения приема силодозина.

У пациентов, принимающих или принимавших альфа₁-адреноблокаторы, во время операции по поводу катаракты может возникать интраоперационный синдром "дряблой" радужки (ИСДР), что может привести к осложнениям во время операции. Пациентам, у которых запланирована операция по поводу катаракты, не рекомендуется начинать лечение силодозином. Рекомендуется прекращение лечения альфа₁-адреноблокаторами за 1-2 недели до такой операции, но преимущества и продолжительность прекращения терапии до операции по удалению катаракты еще не установлены.

При предварительной оценке перед операцией хирурги и офтальмологи должны учитывать - принимали или принимают силодозин пациенты, у которых запланирована данная операция, для принятия соответствующих мер по ведению и контролю ИСДР.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований влияния силодозина на способность управлять транспортными средствами и оборудованием. Пациентов следует информировать о возможных проявлениях симптомов, связанных с ортостатической гипотензией (например, головокружения), а в случае их возникновения воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Комбитропил усиливает эффекты лекарственных средств, угнетающих ЦНС, этанола, а также ноотропных и гипотензивных средств.

Улучшает переносимость антипсихотических лекарственных средств (нейролептиков) и трициклических антидепрессантов.

Вазодилатирующие лекарственные средства усиливают действие Комбитропила.

Силодозин активно метаболизируется, главным образом, посредством CYP3A4, алкогольдегидрогеназы и UGT2B7. Силодозин также является субстратом для Р-гликопротеина. Вещества, которые ингибируют или индуцируют эти ферменты и переносчики, могут влиять на концентрацию силодозина и его активного метаболита в плазме.

Альфа-адреноблокаторы

Достаточной информации о безопасности совместного приема силодозина и других альфа-адреноблокаторов нет. Поэтому одновременный прием других антагонистов α-адренорецепторов не рекомендуется.

Ингибиторы CYP3A4

В исследовании взаимодействия было обнаружено 3.7-кратное повышение C_max силодозина в плазме и 3.1-кратное усиление воздействия силодозина (т.е. AUC) при одновременном введении сильнодействующего ингибитора CYP3A4 (кетоконазол 400 мг). Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол и ритонавир) не рекомендуется.

При совместном приеме силодозина и умеренного ингибитора CYP3A4, например, дилтиазема, наблюдалось приблизительно 30% увеличение AUC силодозина, но на значения С_max и T_1/2 влияния не было. Это изменение не является клинически важным, коррекция дозы не требуется.

Ингибиторы ФДЭ5

Между силодозином и максимальной дозой силденафила или тадалафила наблюдалось только минимальное фармакодинамическое взаимодействие. В плацебо-контролируемом исследовании у 24 человек в возрасте 45-78 лет, получавших силодозин, одновременное назначение силденафила 100 мг или тадалафила 20 мг вызвало клинически незначимое среднее снижение систолического или диастолического АД, что оценивалось при проведении ортостатической пробы (разница пульса лежа и стоя). У пациентов старше 65 лет среднее снижение в различные моменты времени было между 5 и 15 мм рт.ст. (систолическое) и между 0 и 10 мм рт.ст. (диастолическое). Положительные результаты ортостатических проб были лишь незначительно более частыми во время совместного приема препаратов, однако симптоматического ортостаза или головокружения не было зафиксировано. Состояние пациентов, одновременно получающих ингибиторы ФДЭ5 и препарат, следует контролировать на возможное развитие нежелательных реакций.

Гипотензивные средства

В соответствии с программой клинического исследования многие пациенты получали сопутствующую терапию гипотензивными средствами (в основном, средствами, воздействующими на ренин-ангиотензиновую систему, бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция и диуретиками) без повышения частоты ортостатической гипотензии. Тем не менее, необходимо принимать меры предосторожности при одновременном применении препарата с гипотензивными средствами. Состояние пациентов следует контролировать на возможное развитие нежелательных реакций.

Дигоксин

При одновременном приеме силодозина 8 мг 1 раз/сут не было отмечено существенного влияния на плато концентраций дигоксина, субстрата Р-гликопротеина. Коррекция дозы не требуется.

Симптомы: силодозин оценивался в дозе 48 мг/сут у здоровых мужчин. Дозозависимой нежелательной реакцией была постуральная гипотензия.

Лечение: при недавнем приеме внутрь возможна инициация рвоты или промывание желудка. Если передозировка препарата Урорек привела к артериальной гипотензии, необходимо провести меры по поддержанию сердечно-сосудистой системы пациента. Маловероятно, что диализ даст существенные результаты, т.к. силодозин активно связывается с белками крови (96.6%).