Комбитуб и Таптиком

Туберкулез (начальная фаза легочного и внелегочного процесса), в т.ч. в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами (стрептомицин).

• снижение ВГД у взрослых пациентов с открытоугольной глаукомой или внутриглазной гипертензией при недостаточной реакции на местную монотерапию препаратами группы бета-адреноблокаторов или аналогов простагландина в случаях, когда показана комбинированная терапия, а также у пациентов, при применении у которых ожидается улучшение переносимости лечения за счет применения глазных капель, не содержащих консервантов.

Взрослым и детям старше 13 лет.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержащая:

Изониазида......................................... 60 мг

Пиразинамида.................................. 300 мг

Рифампицина.................................... 120 мг

Этамбутола гидрохлорида.............. 225 мг

принимается внутрь за 1 час до еды. Дозируется по рифампицину, 10 мг/кг массы тела, не более 5 таблеток в сутки на один прием.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержащая:

Изониазида......................................... 75 мг

Пиразинамида.................................. 400 мг

Рифампицина.................................... 150 мг

Этамбутола гидрохлорида.............. 275 мг

принимается внутрь за 1 час до еды. Дозируется по рифампицину, 10 мг/кг массы тела, не более 4-х таблеток в сутки на один прием.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержащая:

Изониазида...................................... 150 мг

Пиразинамида................................. 750 мг

Рифампицина................................... 225 мг

Этамбутола гидрохлорида............. 400 мг

принимается внутрь за 1 час до еды. Дозируется по рифампицину, 10 мг/кг массы тела, не более 2-х таблеток в сутки на один прием.

Применяют препарат в комбинации с другими противотуберкулезными средствами, такими как стрептомицин или канамицин. Применяют препарат с витамином В6 не менее 30 мг в сутки. Общий курс лечения препаратом Комбитуб 2-3 месяца.

Препарат предназначен только для офтальмологического применения.

Рекомендуемая доза - 1 капля препарата Таптиком в конъюнктивальный мешок пораженного глаза (глаз) 1 раз/сут.

Доза не должна превышать 1 каплю в пораженный глаз (глаза)/сут, поскольку более частое применение препарата может уменьшить ожидаемый эффект снижения ВГД.

В случае пропуска одной дозы, лечение продолжают со следующей запланированной дозы.

Таптиком представляет собой стерильный раствор, не содержащий консервантов, расфасованный в одноразовые тюбики-капельницы. Раствор в одном тюбике-капельнице предназначен только для однократного использования, и его количество достаточно для применения в оба глаза.

Применение препарата Таптиком у детей и подростков в возрасте до 18 лет не рекомендуется.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция дозы препарата.

Применение препарата Таптиком не изучалось у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью, поэтому применять препарат у таких пациентов следует с осторожностью.

Способ применения

Чтобы уменьшить риск потемнения кожи век, пациентам следует удалять избыток раствора с кожи.

Как и при применении других глазных капель, при кратковременном пальцевом прижатии носослезных каналов или закрытии век на 2 мин после применения происходит снижение системной абсорбции лекарственного препарата. Такая мера позволяет снизить риск системных побочных эффектов и усилить местное действие препарата. При применении нескольких офтальмологических препаратов местного действия интервалы между их применением должны быть не менее 5 мин.

Перед применением препарата контактные линзы необходимо вынуть и вновь установить, спустя 15 мин.

Пациентов необходимо предупредить о том, что не следует касаться глаза и окружающих его тканей кончиком тюбика-капельницы, поскольку это может привести к их повреждению.

• при повышенной чувствительности к любому ингредиенту этого препарата;
• пациентам с нарушениями зрения (диабетической ретинопатией, поражением зрительного нерва, воспалительными заболеваниями глаз);
• при эпилепсии и склонности к судорожным припадкам, в случае ранее перенесенного полиомиелита;
• при нарушении функции печени и почек, подагре;
• при желтухе, остром гепатите;
• тромбофлебите, выраженном атеросклерозе;
• детям до 13 лет.

С осторожностью:

• при беременности и лактации;
• при психозе;
• в пожилом возрасте.

• синдром повышенной реактивности дыхательных путей, включая бронхиальную астму или анамнез бронхиальной астмы, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких;
• синусовая брадикардия;
• СССУ;
• синоатриальная блокада;
• AV-блокада II и III степени без кардиостимулятора;
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• возраст до 18 лет (нет данных клинического применения);
• беременность;
• грудное вскармливание;
• повышенная чувствительность к тафлупросту, тимололу или любому из компонентов препарата.

С осторожностью следует применять препарат (в связи с ограниченным опытом применения) у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью, с афакией, псевдофакией с разрывом задней капсулы хрусталика или имплантацией хрусталика в переднюю камеру глаза, псевдоэксфолиативной или пигментной глаукомой, а также у пациентов с установленными факторами риска развития кистоидного макулярного отека или ирита/увеита; при неоваскулярной, закрытоугольной, узкоугольной и врожденной глаукоме (отсутствует опыт применения тафлупроста); у пациентов с заболеваниями роговицы (может вызывать синдром сухого глаза), сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС, стенокардией Принцметала, сердечной недостаточностью, AV-блокадой I степени), при нарушениях периферического кровообращения (при тяжелых формах болезни Рейно или синдрома Рейно), ХОБЛ легкой и средней тяжести (применение препарата возможно только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск), у пациентов с лабильным течением сахарного диабета или спонтанной гипогликемией (поскольку бета-адреноблокаторы могут маскировать клинические признаки и симптомы острой гипогликемии), сопутствующим лечением бета-адреноблокаторами (при приеме внутрь и в виде глазных средств).

Побочные эффекты при лечении препаратом Комбитуб определяются входящими в его состав активными ингредиентами.

Изониазид

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, стенокардия, повышение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие: гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, «металлический» привкус во рту, поражение печени и молниеносный гепатит, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени), обострение пептической язвы.

Со стороны центральной нервной системы: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельных случаях - галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гииеркоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Рифампицин

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, эрозивный гастрит, псевдомембранозный колит, изжога, неприятные ощущения в эпигастрии, анорексия, повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинемия, гепатит.

Аллергические реакции: зуд, крапивница, эозинофилия, отек Квинке, бронхоспазм, лихорадка.

Со стороны нервной системы: дезориентация, головная боль, атаксия, головокружение, спутанность сознания, зрительные расстройства.

Со стороны мочевыделительной системы: нефронекроз, интерстициальный нефрит.

Прочие: лейкопения, дисменорея, индукция порфирии, мышечная слабость, гиперурикемия, обострение подагры, боль в горле и болезненность языка, артралгия. При нерегулярной терапии или при возобновлении лечения после перерыва, возможны гринподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, миалгия), кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность. У мужчин наблюдается токсическое поражение печени, которое обычно развивается в первые две недели после начала лечения.

Этамбутол

Самыми серьезными побочными эффектами этамбутола является ретробульбарный неврит, проявляющийся снижением остроты зрения, сужением поля зрения, центральной или периферической скотомой и нарушение цветового восприятия, особенно способности различать зеленый и красный цвета.

Другие побочные эффекты включают спутанность сознания, дезориентацию, галлюцинации, головную боль, головокружение, общее недомогание, желтуху или транзиторное нарушение функции печени, повышение активности «печеночных» трансаминаз, периферическую невропатию, а также такие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, как «металлический» привкус во рту, тошнота, рвота, анорексия и боль в животе. Возможны гиперурикемия, обострение подагры, а также аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

В рамках клинических исследований более 484 пациентов получали лечение препаратом Таптиком . Наиболее часто выявляемым побочным эффектом, связанным с проводимым лечением, появление которого отмечалось приблизительно у 7% пациентов, была гиперемия конъюнктивы/глаз, в большинстве случаев легкой степени. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях препарата Таптиком , ограничивались теми же реакциями, которые ранее наблюдались при раздельном применении тафлупроста и тимолола. Новых нежелательных реакций, характерных только для препарата Таптиком , в клинических исследованиях выявлено не было. Большинство нежелательных реакций наблюдались со стороны органа зрения, имели легкую или умеренную степень, серьезные реакции отмечены не были.

Для оценки частоты нежелательных реакций, согласно терминологии MedDRA, использовалась следующая классификация: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000) и неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Таптиком (комбинация тафлупроста и тимолола)

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль.

Со стороны органа зрения: часто - гиперемия конъюнктивы/глаз, зуд в глазах, боль в глазах, изменения ресниц (увеличение длины, толщины и числа ресниц), изменение цвета ресниц, раздражение глаз, ощущение инородного тела в глазах, затуманивание зрения, светобоязнь; нечасто - неприятные ощущения в области глаз, сухость слизистой оболочки глаз, ощущение дискомфорта в глазах, конъюнктивит, эритема век, симптомы аллергического поражения глаз, отек век, поверхностный точечный кератит, слезотечение, воспалительная реакция во влаге передней камеры, астенопия, блефарит.

Нежелательные реакции, которые наблюдались в период лечения тафлупростом или тимололом, и которые могут потенциально развиться при применении препарата Типтиком , представлены ниже.

Тафлупрост

Со стороны органа зрения: снижение остроты зрения, усиление пигментации радужной оболочки, пигментация век, отек конъюнктивы, появление отделяемого из глаз, клеточная опалесценция в передней камере глаза, аллергический конъюнктивит, пигментация конъюнктивы, фолликулы конъюнктивы, углубление складки века, ирит/увеит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: гипертрихоз век.

Со стороны дыхательной системы: неизвестно - обострение астмы, одышка.

Тимолол

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая ангионевротический отек, крапивницу, местную или генерализованную кожную сыпь, анафилаксию, кожный зуд.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия.

Нарушения психики: депрессия, бессонница, ночные кошмары, потеря памяти, нервозность.

Со стороны нервной системы: головокружение, обморок, парестезии, усиление симптомов миастении, острое нарушение мозгового кровообращения, церебральная ишемия.

Со стороны органа зрения: кератит, снижение чувствительности роговицы, нарушение остроты зрения, включая рефракционные изменения (в некоторых случаях в результате отмены миотической терапии), птоз, диплопия, отслойка сосудистой оболочки после фистулизирующей операции, слезотечение, эрозия роговицы.

Со стороны органа слуха и равновесия: звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, боль в груди, сердцебиение, отеки, аритмия, застойная сердечная недостаточность, остановка сердца, блокада сердца, AV-блокада, сердечная недостаточность, снижение АД, перемежающаяся хромота, феномен Рейно, холодные кисти рук и стопы.

Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм (преимущественно у пациентов с имеющимся в анамнезе указанием на бронхоспастическое заболевание), дыхательная недостаточность, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диспепсия, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, дисгевзия, боль в животе, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, псориазоподобная сыпь или обострение течения псориаза, кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: системная красная волчанка, миалгия, артропатия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: болезнь Пейрони, снижение либидо, сексуальная дисфункция.

Общие расстройства: астения/утомляемость, жажда.

Очень редко при применении глазных капель, содержащих фосфаты, сообщалось о случаях кальцификации роговицы у некоторых пациентов с серьезными повреждениями роговицы.

Комбинированное противотуберкулезное средство, активен в отношении Mycobacterium tuberculosis на разных стадиях развития. Комбинированное применение активных веществ, входящих в состав препарата, снижает риск развития резистентности, которая развивается при монотерапии.

Рифампицин - полусинтетический антибиотик, блокирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу.

Изониазид - противотуберкулезное средство, угнетает синтез миколиевых кислот клеточной стенки микобактерий.

Пиразинамид - производное никотинамида, обладает высокой противотуберкулезной активностью, действие может быть как бактерицидным, так и бактериостатическим (зависит от концентрации и чувствительности возбудителя).

Этамбутол проникает в активно растущие клетки микобактерий, ингибируя синтез РНК, одного или более метаболитов, нарушает клеточный метаболизм, вызывает прекращение размножения и гибель бактерий (активен в отношении интенсивно делящихся клеток). Подавляет рост и размножение Mycobacterium tuberculosis, устойчивых к стрептомицину, изониазиду, ПАСК, этионамиду, канамицину. При монотерапии этамбутолом устойчивость микобактерий развивается достаточно быстро.

Рифампицин и изониазид активны в отношении быстрорастущих внеклеточных микроорганизмов, оказывают бактерицидное действие на внутриклеточных возбудителей. Рифампицин в низких концентрациях действует бактерицидно на Mycobacterium tuberculosis, возбудители бруцеллеза, легионеллеза, сыпного тифа, лепры, трахомы; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. При монотерапии рифампицином относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с другими антибиотиками (за исключением остальных рифампицинов) не развивается.

Препарат, содержащий фиксированную комбинацию двух действующих веществ - тафлупроста и тимолола. Оба действующие вещества снижают внутриглазное давление (ВГД), взаимно усиливая действие друг друга, в результате чего эффект снижения ВГД при применении комбинированного препарата более выражен, чем эффект каждого из действующих веществ в отдельности.

Тафлупрост - фторированный аналог простагландина F_2α. Кислота тафлупроста, являясь биологически активным метаболитом тафлупроста, обладает высокой активностью и селективностью в отношении FP-рецепторов человека (рецепторов простагландина F_2α). Данные изучения фармакодинамики (доклинические исследования) свидетельствуют о том, что тафлупрост снижает ВГД, усиливая увеосклеральный отток водянистой влаги.

Тимолола малеат является неселективным бета-адреноблокатором. Точный механизм снижения ВГД при применении тимолола малеата в настоящее время до конца не установлен, однако методы флюоресценции и тонографии указывают на то, что основное действие может быть обусловлено снижением образования внутриглазной жидкости. В то же время в некоторых исследованиях отмечалось небольшое усиление ее оттока.

Показано, что у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией и средним значением ВГД до лечения 24-26 мм рт.ст. эффект снижения ВГД на фоне применения препарата Таптиком был не ниже, чем эффект, наблюдавшийся при сочетанном применении тафлупроста 0.0015% и тимолола 0.5%, а снижение среднесуточного ВГД через 6 месяцев составило 8 мм рт.ст. от исходных значений.

Кроме того, проводилось сравнение активности препарата Таптиком и соответствующих препаратов монотерапии у пациентов с открытоугольной глаукомой или офтальмогипертензией и средним значением ВГД до лечения, составлявшем 26-27 мм рт.ст. Снижение среднесуточного ВГД на фоне применения препарата Таптиком было статистически более значимо, чем таковое на фоне монотерапии тафлупростом, применявшимся 1 раз/сут утром, или тимололом, применявшимся 2 раза/сут. Через 3 месяца лечения снижение среднесуточного ВГД по сравнению с его исходным уровнем в группе препарата Таптиком составило 9 мм рт.ст. по сравнению с 7 мм рт.ст., наблюдаемыми в обеих группах монотерапии. Снижение ВГД у применявших Таптиком в течение суток колебалось между 7 и 9 мм рт.ст.

Объединенные данные этих двух клинических исследований у пациентов (n=168) с исходно высоким ВГД от 26 мм рт.ст. или выше показали, что у получавших Таптиком через 3 или 6 месяцев среднее суточное снижение ВГД составляло 10 мм рт.ст., с диапазоном от 9 до 12 мм рт.ст. в течение суток.

Рифампицин

Рифампицин быстро абсорбируется из ЖКТ. Максимальная плазменная концентрация достигается через 2 ч после приема. У разных лиц (здоровые взрослые и дети) C_max препарата в крови могут сильно варьировать. Прием пищи уменьшает всасывание рифампицина.

После абсорбции рифампицин быстро выделяется в желчь, после чего подвергается печеночно-кишечной рециркуляции. Из-за насыщаемости механизмов билиарной экскреции при приеме высоких доз рифампицина, его экскреция в желчь может замедляться. В ходе печеночно-кишечной рециркуляции происходит постепенное деацетилирование рифампицина. Образующийся метаболит сохраняет антибактериальную активность. Деацетилирование уменьшает кишечную реабсорбцию и способствует выведению рифампицина.

Рифампицин хорошо распределяется в организме человека, создавая эффективные концентрации во многих органах и жидкостях, включая спинномозговую жидкость. Однако в обычных условиях, за исключением менингитов, концентрация в спинномозговой жидкости бывает низкой. Примерно 80% рифампицина связывается с белками плазмы крови. Большая часть свободной фракции является не ионизированной и поэтому свободно проникает в ткани.

T_1/2 составляет от 3 до 5 ч, снижаясь до 2-3 ч при повторных приемах. Скорость элиминации в течение первых 6-10 дней лечения возрастает в связи с аутоиндукцией печеночных ферментов микросомального окисления.

Изониазид

Изониазид быстро абсорбируется после приема внутрь. Скорость и степень абсорбции снижаются при приеме вместе с пищей. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 1-2 ч после приема дозы. Изониазид хорошо распределяется и проникает в большинство органов, тканей и жидкостей организма человека (спинномозговую, плевральную, асцитную, слюну, пот), а также в фекалии. Препарат проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко в концентрациях, сравнимых с таковыми в плазме. Связывание с белками крови очень низкое, приблизительно от 0 до 10%.

Изониазид ацетилируется с помощью N-ацетилтрансферазы с образованием N-ацетилизониазида. Далее он трансформируется в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин. Моноацетилгидразин ассоциируется с гепатотоксичностью за счет образования реактивного промежуточного метаболита (диацетилгидразина). Скорость ацетилирования является генетически обусловленной: «медленные» ацетиляторы характеризуются относительным дефицитом печеночной N-ацетилтрансферазы. Около 50% лиц европеоидной расы и афроамериканцев являются «медленными» ацетиляторами. Большинство эскимосов и азиатов монголоидного происхождения, а именно японцев, китайцев и вьетнамцев, являются «быстрыми» ацетиляторами.

T_1/2 в основном составляет 1-4 ч, но в зависимости от скорости ацетилирования может варьировать между 0.5 и 6 ч. Около 75-95% дозы экскретируется почками в течение 24 ч, в первую очередь в виде неактивных метаболитов N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты.

Пиразинамид

Пиразинамид хорошо абсорбируется из ЖКТ. Сопутствующий прием пищи на абсорбцию не влияет. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 1-2 ч у взрослых и около 3 ч у детей.

Пиразинамид быстро распределяется внутри организма. Пиразинамид гидролизируется микросомальной деаминазой до пиразиноевой кислоты, активного метаболита, и затем гидроксилируется ксантиноксидазой до 5-гидрокипиразиноевой кислоты.

Пиразинамид экскретируется почками, главным образом в виде метаболитов. Только 3% дозы выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 около 10 ч.

Этамбутол

Этамбутол хорошо абсорбируется после приема внутрь. Его биодоступность составляет приблизительно 80%. Сопутствующий прием пищи на абсорбцию не влияет. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 2-4 ч после приема дозы.

Этамбутол хорошо распределяется в большинстве тканей. Он не проходит в спинномозговую жидкость. Однако у пациентов с туберкулезным менингитом в спинномозговой жидкости могут достигаться терапевтические концентрации. В эритроцитах концентрация в 2-3 раза выше, чем в сыворотке. Связывание с белками крови низкое (от 20 до 30%).

Этамбутол метаболизируется в печени, до 15% препарата метаболизируется до неактивных метаболитов. T_1/2 этамбутола составляет от 3 до 4 ч, но увеличивается до 8 ч у пациентов с нарушенной функцией почек. До 80% экскретируется почками в течение 24 ч (по крайней мере, 50% в неизмененном виде и до 15% в виде неактивных метаболитов). Около 20% препарата выводится с калом в неизмененном виде.

Всасывание

В плазме крови здоровых добровольцев концентрации кислоты тафлупроста и тимолола определялись после однократного и повторного применения в течение 8 дней препарата Таптиком в виде глазных капель (1 раз/сут), а также тафлупроста 0.0015% (1 раз/сут) и тимолола 0.5% (2 раза/сут). Было выявлено, что C_max кислоты тафлупроста в плазме крови достигается к 10 минуте после применения препарата Таптиком (T_max), с последующим ее снижением ниже порогового значения чувствительности метода (10 пг/мл) в течение примерно 30 мин. Накопление кислоты тафлупроста было ничтожно мало и на 8 день лечения средние значения показателей AUC_0-last (монотерапия: 4.45±2.57 пг×ч/мл; Таптиком : 3.6±3.7 пг×ч/мл) и С_max (монотерапия: 23.9±11.8 пг/мл; Таптиком : 18.7±11.9 пг/мл) были немного ниже при применении препарата Таптиком по сравнению с монотерапией тафлупростом. Концентрация тимолола в плазме крови после инсталляции препарата Таптиком на первый и восьмой день достигала максимума через 15 мин и 37.5 мин (медиана Т_max) соответственно. На восьмой день величина AUC_0-last тимолола (монотерапия: 5750±2440 пг×ч/мл; Таптиком : 4560±2980 пг×ч/мл) и среднее значение С_max (монотерапия: 1100±550 пг/мл; Таптиком : 840±520 пг/мл) были несколько ниже при применении препарата Таптиком , чем при монотерапии тимололом. Более низкая концентрация тимолола в плазме крови при применении препарата Таптиком объясняется его однократным применением в сутки, в то время как при монотерапии тимолол применяется 2 раза/сут.

Всасывание тафлупроста и тимолола осуществляется через роговицу. На основании результатов доклинических исследований было установлено, что проникновение тафлупроста из препарата Таптиком через роговицу было сопоставимо с его проникновением при применении тафлупроста в монотерапии 1 раз/сут, в то время как проникновение тимолола из препарата Таптиком было несколько ниже, чем при монотерапии тимололом. Величина AUC_4часа кислоты тафлупроста после инстилляции препарата Таптиком составила 7.5 нг×ч/мл и 7.7 нг×ч/мл - после инстилляции монопрепарата тафлупроста. Величина АUC_4часа тимолола после применения препарата Таптиком и препарата монотерапии составила 585 нг×ч/мл и 737 нг×ч/мл соответственно. Т_max кислоты тафлупроста составляет 60 мин, как при применении препарата Таптиком , так и в монотерапии тафлупростом, а Т_max тимолола составляет 60 мин при применении препарата Таптиком и 30 мин - в монотерапии тимололом.

Распределение

Тафлупрост

Согласно проведенным доклиническим исследованиям, распределение тафлупроста, меченого радиоизотопом, в тканях глаза позволяет предположить, что тафлупрост имеет низкое сродство к меланиновому пигменту.

Ауторадиографическое исследование показало, что самая высокая концентрация радиоактивности наблюдалась в роговице, после чего в веках, склере и радужной оболочке. Распределение радиоактивно-меченого тафлупроста в других органах было следующим: слезный аппарат, небо, пищевод, ЖКТ, почки, печень, желчный и мочевой пузырь. Связывание кислоты тафлупроста с сывороточным альбумином человека in vitro составляло 99% при концентрации 500 нг/мл кислоты тафлупроста.

Тимолол

По данным доклинических исследований, C_max тимолола с радиоактивной меткой в водянистой влаге достигается через 30 мин после однократного применения тимолола, содержащего радиоактивный ³Н изотоп (0.5% раствор: 20 мкл/глаз). Тимолол выводится из водянистой влаги значительно быстрее, чем из содержащих пигмент тканей радужной оболочки и цилиарного тела.

Метаболизм

Тафлупрост

Основным путем метаболизма тафлупроста в организме человека, подтвержденным исследованиями in vitro, является гидролиз с образованием фармакологически активного метаболита, кислоты тафлупроста, которая затем метаболизируется посредством глюкуронидации или бета-окисления. Продуктами бета-окисления являются фармакологически неактивные 1,2-динор и 1,2,3,4-тетранор кислоты тафлупроста, которые могут быть глюкуронированы или гидроксилированы. Ферментная система цитохрома Р450 не участвует в метаболизме кислоты тафлупроста. В исследовании, проведенном на тканях роговицы кролика с рафинированными энзимами, было выявлено, что основной эстеразой, отвечающей за эфирный гидролиз тафлупроста до кислоты тафлупроста, является карбоксилэстераза. Бутирилхолинэстераза также может способствовать гидролизу.

Тимолол

Тимолол метаболизируется в печени с участием изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся преимущественно почками.

Выведение

Тафлупрост

В исследовании на крысах было установлено, что после инстилляций ³Н-тафлупроста в форме 0.005% офтальмологического раствора в оба глаза однократно в день в течение 21 дня около 87% общей радиоактивной дозы выводится через экскреторные органы. Примерно 27-38% общей дозы выводилось почками, а около 44-58% - через ЖКТ.

Тимолол

Ожидаемый Т_1/2 из плазмы крови составляет около 4 ч. После приема внутрь тимолол постепенно метаболизируется в печени, метаболиты выводятся с мочой вместе с 20% неизмененного тимолола. Данные о выведении тимолола получены при его пероральном приеме.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

Беременность

Отсутствуют адекватные данные о применении препарата Таптиком у беременных женщин.

Женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Таптиком .

Не следует применять препарат Таптиком во время беременности, за исключением особых случаев (если отсутствуют другие способы лечения).

Тафлупрост

Отсутствуют адекватные данные о применении тафлупроста у беременных женщин. Тафлупрост может оказывать неблагоприятное фармакологическое воздействие на течение беременности и/или на развитие плода или новорожденного ребенка. В исследованиях на животных имеются данные, свидетельствующие о репродуктивной токсичности тафлупроста, в то же время, потенциальный риск его применения у человека неизвестен.

Тимолол

Адекватные данные о применении тимолола у беременных женщин отсутствуют.

Таптиком не следует применять у беременных женщин, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Информация о мерах по уменьшению системной абсорбции представлена в разделе "Режим дозирования".

В эпидемиологических исследованиях не было выявлено системных нарушений развития плода, но отмечен риск замедления внутриутробного развития в случае приема бета-адреноблокаторов внутрь. Кроме того, клинические проявления и симптомы блокады β-адренорецепторов (например, брадикардия, гипотензия, нарушения дыхания и гипогликемия) наблюдались у новорожденных, если бета-адреноблокаторы использовались до родов. В случае применения препарата Таптиком до родоразрешения, следует тщательно наблюдать за состоянием новорожденного в течение первых дней жизни.

Грудное вскармливание

Известно, что бета-адреноблокаторы проникают в грудное молоко. Однако маловероятно, что при применении тимолола в составе глазных капель в рекомендуемых терапевтических дозах, достаточные количества вещества могут проникать в грудное молоко, чтобы вызвать симптомы блокады β-адренорецепторов у грудного ребенка. Информация о мерах по уменьшению системной абсорбции представлена в разделе "Режим дозирования".

Отсутствуют данные об экскреции тафлупроста или его метаболитов в грудное молоко человека. Имеющиеся токсикологические данные у животных свидетельствуют о возможной экскреции тафлупроста и его метаболитов в грудное молоко. Однако маловероятно, что при применении тафлупроста в составе глазных капель в рекомендуемых терапевтических дозах, достаточные количества вещества проникнут в грудное молоко, чтобы вызвать клинические симптомы у грудного ребенка. С целью предосторожности не рекомендуется грудное вскармливание детей, если матери требуется терапия препаратом Таптиком .

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии препарата Таптиком на фертильность (способность к деторождению) у человека.

Противопоказание — детский возраст.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста

Учитывая, что препарат оказывает побочное действие на зрение, перед началом лечения рекомендуется проведение полного офтальмологического обследования пациента, которое включает определение остроты зрения, цветного зрения, полей зрения и офтальмоскопию. Следует учитывать, что побочное действие со стороны органа зрения в основном обратимо после прекращения приема препарата. В редких случаях восстановление может быть отсрочено на 1 год и более и может носить необратимый характер. Поэтому пациентам необходимо рекомендовать немедленно сообщать врачу о любом изменении остроты зрения.

Во время лечения препаратом Комбитуб необходим контроль за состоянием функции почек, печени и крови.

При назначении Комбитуба следует учитывать, что моча, фекалии, слюна и слезы могут окрашиваться в оранжевый цвет.

Нельзя прерывать (случайно или намеренно) прием препарата без согласования с врачом.

Женщинам в период лечения рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции.

В период лечения не применяют микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и цианокобаламина в сыворотке крови. Прогрессивное ухудшение остроты зрения во время терапии необходимо считать побочным эффектом. Если до лечения использовались корректирующие очки, то они должны быть надеты во время оценки остроты зрения. В течение 1-2 лет терапии может развиться ошибка рефракции, которая должна быть исправлена для получения точных результатов исследования. Исследование остроты зрения через стенопическое отверстие устраняет ошибку рефракции. Следует соблюдать осторожность при применении у больных пожилого возраста, в связи с повышенным риском развития токсических явлений. Во избежание развития гепатотоксического эффекта во время лечения следует избегать приема этанола.

Употребление в пищу во время терапии определенных сортов сыра (швейцарский, чеширский) или рыбы (тунец, сардины) может привести к появлению зуда кожных покровов, сердцебиения, озноба и головной боли (ингибирование МАО и диаминооксидазы плазмы изониазидом, что влияет на метаболизм тирамина и гистамина, обнаруженных в рыбе и сыре).

Пиразинамид ухудшает течение подагры и сахарного диабета, необходим контроль функции почек, мочевой кислоты. В случае стойкого повышения концентрации мочевой кислоты и обострения подагрического артрита лечение отменяют.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами в связи с тем, что препарат может оказывать побочные действия со стороны нервной системы.

Системные эффекты

Как и другие офтальмологические препараты, тафлупрост и тимолол абсорбируются системно. В связи с наличием в составе препарата бета-адренергического компонента тимолола могут развиться такие же нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы и органов дыхания, как при применении системных бета-адреноблокаторов. Частота развития системных нежелательных реакций после местного применения глазных капель ниже, чем после системного введения. Информация о мерах по снижению системной абсорбции представлена в разделе "Режим дозирования".

Нарушения со стороны сердца

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, ИБС, стенокардия Принцметала, сердечная недостаточность) и артериальной гипотензией необходимо тщательно оценить потребность в терапии бета-адреноблокаторами и рассмотреть возможность применения препаратов других групп. Необходимо проводить наблюдение за состоянием пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями с целью своевременного выявления симптомов ухудшения заболеваний и нежелательных реакций. В связи со своим отрицательным влиянием на скорость проведения импульса бета-адреноблокаторы следует с осторожностью использовать у пациентов с AV-блокадой I степени.

Нарушения со стороны сосудов

Необходимо с осторожностью использовать препарат у пациентов с тяжелым нарушением периферического кровообращения (например, тяжелые формы болезни Рейно или синдрома Рейно).

Нарушения со стороны органов дыхания

После применения некоторых офтальмологических бета-адреноблокаторов может повыситься риск нежелательных реакций со стороны органов дыхания, включая случаи смерти в результате бронхоспазма у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов с легкой/умеренной степенью ХОБЛ Таптиком следует применять с осторожностью, и только если ожидаемая польза его применения перевешивает возможный риск.

Гипогликемия/сахарный диабет

Бета-адреноблокаторы необходимо с осторожностью применять у пациентов, подверженных спонтанной гипогликемии, или у пациентов с лабильным течением сахарного диабета, т.к. бета-адреноблокаторы могут маскировать признаки и симптомы острой гипогликемии.

Гипертиреоз

Бета-адреноблокаторы также могут маскировать признаки гипертиреоза. Резкая отмена терапии бета-адреноблокатором может приводить к ухудшению симптомов заболевания.

Заболевания роговицы

Офтальмологические бета-адреноблокаторы могут способствовать развитию синдрома сухого глаза. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с заболеваниями роговицы.

Другие бета-адреноблокаторы

Влияние на внутриглазное давление или известные эффекты системной блокады β-адренорецепторов может усиливаться при применении тимолола (одно из действующих веществ препарата Таптиком ) у пациентов, уже получающих системный бета-адреноблокатор. Следует тщательно контролировать состояние таких больных. Не рекомендуется использовать два местных бета-адреноблокатора одновременно.

Закрытоугольная глаукома

У пациентов с закрытоугольной глаукомой первоочередной целью терапии является открытие угла передней камеры глаза. Это требует сужения зрачка миотическим препаратом. Тимолол оказывает минимальный эффект на зрачок или вовсе не оказывает. Когда тимолол используется для уменьшения повышенного внутриглазного давления при закрытоугольной глаукоме, его следует применять в сочетании с миотическим средством, а не в виде монотерапии.

Анафилактические реакции

При применении бета-адреноблокаторов пациенты с атопией в анамнезе или тяжелой анафилактической реакцией на ряд аллергенов в анамнезе могут сильнее реагировать на повторное введение таких аллергенов и не реагировать на обычные дозы адреналина, использующегося для лечения анафилактических реакций.

Отслойка сосудистой оболочки

Сообщилось о случаях отслойки сосудистой оболочки при применении препаратов, подавляющих продукцию водянистой влаги (например, тимолол, ацетазоламид) после фистулизирующих операций.

Общая анестезия

Офтальмологические бета-адреноблокаторы могут блокировать эффекты системных агонистов β-адренорецепторов, например, адреналина. Анестезиолога необходимо проинформировать о применении пациентом тимолола.

До начала терапии пациентов следует проинформировать о возможном чрезмерном росте ресниц, потемнении кожи век и усилении пигментации радужной оболочки глаза, которые связаны с терапией тафлупростом. Некоторые из этих изменений могут быть постоянными, и это может привести к различиям во внешнем виде глаз, если только один глаз подвергался лечению.

Изменение пигментации радужной оболочки происходит медленно и в течение нескольких месяцев может оставаться незаметным. Изменение цвета глаз наблюдается преимущественно у пациентов с радужными оболочками смешанных цветов, например, если глаза коричнево-голубые, серо-коричневые, желто-коричневые или зелено-коричневые. Лечение только одного глаза может привести к стойкой гетерохромии.

При несоблюдении правил хранения глазных препаратов возможна их бактериальная контаминация, что может привести к развитию бактериальных инфекций органа зрения, потенциально способных привести к значительному ухудшению зрения или его утрате.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Таптиком на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. Как и при применении любых других офтальмологических средств, после применения препарата может возникнуть кратковременное затуманивание зрения, поэтому необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, до восстановления зрения.

Изониазид

Изониазид усиливает эффекты фенитоина, такие, как сонливость и атаксия. Преднизолон может существенно снижать концентрацию изониазида в плазме крови у медленных и быстрых ацетиляторов, но эффект более выражен у медленных ацетиляторов. Изониазид повышает частоту и тяжесть нарушений функции печени в комбинации с рифампицином у больных с предшествующими заболеваниями печени. Препараты ПАСК, содержащие бентонит (алюминия гидросиликат), снижают всасывание рифампицина. Антациды уменьшают абсорбцию изониазида. Изониазид снижает эффективность пероральных гипогликемических препаратов, теофиллина, толазомида, витамина В1 (усиливает его экскрецию); снижает содержание цинка в крови (увеличение его выведения).

Пиразинамид

Пиразинамид несколько снижает концентрацию изониазида в сыворотке крови, особенно у медленных ацетиляторов.

Рифампицин

Рифампицин ускоряет метаболизм фенитоина, хинидина, пероральных антикоагулянтов и противогрибковых препаратов. Антациды, опиаты снижают биодоступность рифампицина. Снижает активность пероральных гипогликемических препаратов, пероральных гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, антиаритмиков (дизопирамида, мексилетина), глюкокортикостероиды, дапсона, гидантоинов (фенитоин), гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина А, бета-адреноблокаторов, эналаприла и циметидина. Известно, что рифампицин индуцирует некоторые изоферменты системы цитохром Р450. Рифампицин снижает антимикробную активность ломефлоксацина (максаквин) и офлоксацина.

Этамбутол

Гидроксид алюминия нарушает абсорбцию этамбутола, и поэтому необходимо использовать альтернативные антациды.

При совместном применении с нейротоксическими средствами возможно усиление нейротоксического действия этамбутола.

Клинические исследования по изучению взаимодействия препарата не проводились.

Возможно снижение АД и/или появление клинически выраженной брадикардии в случае одновременного применения офтальмологических препаратов, содержащих бета-адреноблокаторы, и системного применения блокаторов медленных кальциевых каналов, других бета-адреноблокаторов, антиаритмических препаратов (включая амиодарон), сердечных гликозидов, парасимпатомиметиков, гуанетидина.

Прием бета-адреноблокаторов внутрь может приводить к усилению рикошетной артериальной гипертензии, наблюдающейся при отмене клонидина.

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP2D6 (например, хинидина, флуоксетина, пароксетина) и тимолола сообщалось об усилении системного действия бета-адреноблокатора (снижение ЧСС, депрессия).

При одновременном применении офтальмологических препаратов, содержащих бета-адреноблокатор и адреналин (эпинефрин), в отдельных случаях отмечалось расширение зрачка.

Симптомы: отек легких, спутанность сознания, судороги, периферическая невропатия, нарушение функции печени, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая терапия, форсированный диурез, искусственная вентиляция легких, внутривенно барбитураты короткого действия, пиридоксин, осмотические диуретики, натрия бикарбонат при развитии метаболического ацидоза.

О случаях передозировки препарата Таптиком не сообщалось. При закапывании препарата в глаз возникновение симптомов передозировки маловероятно.

Симптомы: были сообщения о непреднамеренной передозировке тимолола, которая привела к развитию системных эффектов, схожих с таковыми при системном применении бета-адреноблокаторов, а именно, головокружение, головная боль, одышка, брадикардия, бронхоспазм и остановка сердца.

Лечение: если возникли симптомы передозировки при применении препарата Таптиком , необходимо проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Выведение тимолола при гемодиализе замедлено.