Комбитуб-Нео и Ферроградумет

Туберкулез легких; внелегочный туберкулез с бактериовыделением у больных с лекарственной устойчивостью; сочетание туберкулеза с воспалительными заболеваниями, вызванными неспецифической патогенной флорой, чувствительной к ломефлоксацину.

• лечение латентного и клинически выраженного дефицита железа;
• профилактика дефицита железа (в т.ч. до и при беременности, в период лактации).

Внутрь. При массе тела до 40 кг - 2 разовые дозы., при массе тела 40-50 кг - 3 разовые дозы, при массе тела 50-60 кг - не более 4 разовых доз, при массе тела более 60 кг - 5 доз.

Ферроградумет назначают внутрь.

Взрослым и детям старше 12 лет для профилактики дефицита железа назначают 1 таб./сут.

Для лечения железодефицитной анемии назначают 1-2 таб./сут.

Максимальная суточная доза Ферроградумета - 2 таб. (по 1 таб. 2 раза/сут).

Длительность лечения определяется индивидуально. Средняя продолжительность курса лечения составляет 2-3 месяца до нормализации уровня гемоглобина.

Для восполнения запасов железа в организме рекомендуется последующий прием Ферроградумета в дозе 1 таб./сут в течение 3-6 месяцев до нормализации концентрации ферритина в сыворотке.

Препарат можно принимать натощак. Таблетку рекомендуется проглатывать целиком, не разжевывая.

Гиперчувствительность; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; острый гастрит; язвенный колит; острый гепатит; цирроз печени; заболевания ЦНС (эпилепсия, склонность к судорожным припадкам); заболевания органов зрения (неврит зрительного нерва, катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз); подагра; тромбофлебит; возраст до 18 лет; беременность, период лактации.

C осторожностью

Пожилой возраст; церебральный атеросклероз, удлинение интервала QT; одновременный прием антиаритмических лекарственных средств IА класса (хинидин, прокаинамид), III класса (амиодарон, соталол); почечная недостаточность (КК<50 мл/мин); синдром врожденного удлинения интервала QT; заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия); одновременный прием лекарственный средств, удлиняющих интервал QT (тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные); сахарный диабет; тяжелая печеночная недостаточность; гиперурикемия.

• избыточное содержание железа в организме (например, гемохроматоз);
• расстройства механизмов утилизации железа (например, свинцовая анемия, сидероахрестическая анемия);
• анемии, не вызванные дефицитом железа (например, гемолитическая анемия или мегалобластная анемия, вызванная недостатком витамина B₁₂);
• наличие кишечного дивертикула или кишечной непроходимости;
• одновременное проведение терапии препаратами железа для парентерального применения;
• детский возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью применять при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, воспалительных заболеваниях кишечника (энтерит, дивертикулит, язвенный колит, болезнь Крона), хроническом алкоголизме (активном или в фазе ремиссии), при аллергических заболеваниях, бронхиальной астме, гепатите, печеночной или почечной недостаточности, ревматоидном артрите, сопутствующем переливании крови.

Ломефлоксацин

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость во рту, гастралгия, боль в животе, диарея, запоры, метеоризм, псевдомембранозный энтероколит, дисфагия, изменение цвета языка, снижение аппетита, булимия, извращение вкуса, дисбактериоз, повышение активности печеночных трансаминаз, кровотечения из органов ЖКТ.

Со стороны нервной системы: утомляемость, недомогание, астения, головная боль, головокружение, обморочные состояния, бессонница, галлюцинации, судороги, гиперкинез, тремор, парестезии, нервозность, тревожность, депрессия, возбуждение.

Со стороны мочеполовой системы: гломерулонефрит, дизурия, полиурия, анурия, альбуминурия, кровотечения из уретры, кристаллурия, гематурия, задержка мочи, отеки; у женщин - вагинит, лейкорея, межменструальные кровотечения, боли в промежности, вагинальный кандидоз; у мужчин - орхит, эпидидимит.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия, подагра.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, судороги икроножных мышц, боли в области спины и грудной клетки.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопеническая пурпура, повышение фибринолиза.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, респираторные инфекции, бронхоспазм, кашель, гиперсекреция мокроты, гриппоподобный синдром, носовое кровотечение.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, боль и шум в ушах, боль в глазах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, тахикардия, брадикардия, экстрасистолия, аритмии, прогрессирование сердечной недостаточности и стенокардии, тромбоэмболия легочной артерии, миокардиопатия, флебит.

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Влияние на плод: фетотоксичное действие (артропатия).

Прочие: кандидоз, усиление потоотделения, озноб, жажда, реинфекция, лимфаденопатия, фотосенсибилизация.

Протионамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, "металлический" привкус во рту, нарушение функции печени.

Со стороны нервной системы: бессонница, возбуждение, депрессия, тревожность, головокружение, сонливость, головная боль, астения, парестезии, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, слабость, ортостатическая гипотензия.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Прочие: гипогликемия (у больных сахарным диабетом), гинекомастия, дисменорея, гипотиреоз, снижение потенции.

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, "металлический" привкус во рту, снижение аппетита, нарушение функции печени, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени, обострение пептической язвы.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессия; галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, сидеробластная анемия,вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Этамбутол

Со стороны нервной системы: слабость, головная боль, головокружение, нарушение сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия, периферический неврит (парестезии в конечностях, онемение, парез, зуд), неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения), нарушение цветового восприятия (зеленого и красного цветов), цветовая слепота, скотома.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз.

Аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

Прочие: фотосенсибилизация, гиперурикемия, обострение подагры.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, раздражительность; редко - энцефалопатия с эпилептическим синдромом.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд; редко - анафилактический шок.

Дерматологические реакции: гиперемия кожи.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, рвота, боли или дискомфорт в эпигастральной области, окрашивание стула в черный цвет, диарея и запор.

Прочие: зубная боль, боль в горле, слабость, ощущение давления за грудиной.

Комбинированное лекарственное средство.

Ломефлоксацин - противомикробное бактерицидное средство широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Воздействует на бактериальный фермент ДНК-гиразу, обеспечивающую сверхспирализацию, образует комплекс с ее тетрамером (субъединицы гиразы А2В2) и нарушает транскрипцию и репликацию ДНК, приводит к гибели микробной клетки. Бета-лактамазы, продуцируемые возбудителями, не оказывают влияния на активность ломефлоксацина.

Высоко активен в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Citrobacter diversus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Shigella spp., Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Haemophilus influenzae edparainfluenzae, Legionella pneumophila, Pseudomonas aeruginosa.

Умеренно чувствительны Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Serratia liquifaciens и marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis, Chlamydia trachomatis, Hafnia alvei, Citrobacter freundii, Aeromonas hydrophila, Proteus mirabilis и Proteus stuartii, Providencia rettgeri и Providencia alcalifaciens, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans.

Устойчивы Streptococcus spp., Pseudomonas cepacia, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Mycoplasma hominis и анаэробные бактерии.

Действует как на вне-, так и на внутриклеточно расположенные Mycobacterium tuberculosis, сокращает сроки их выделения из организма, обеспечивает более быстрое рассасывание инфильтратов. На большинство микроорганизмов действует в низких концентрациях (концентрация, необходимая для подавления роста 90% штаммов, обычно не более 1 мкг/мл). Резистентность развивается редко.

Пиразинамид действует на ген синтетазы I микобактериальной жирной кислоты, участвующий в биосинтезе миколиевой кислоты. Оказывает бактерицидное действие в кислой среде. Проникает в туберкулезные очаги. Его активность высока при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкулемах. Подвергается ферментативному превращению в активную форму - пиразиновую кислоту. В кислой среде МПК пиразинамида in vitro составляет 20 мг/д. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы не действует.

Протионамид - аналог этионамида, применяется более широко в связи с меньшей токсичностью и несколько большей антимикробной активностью. МПК - 0.6-3.2 мкг/мл. Блокирует синтез миколиевых кислот, являющихся важным структурным компонентом клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis (МБТ), антагонист никотиновой кислоты. В высоких концентрациях действует бактерицидно, нарушая синтез белка микробной клетки. Эффективен в отношении МБТ, устойчивых к противотуберкулезным препаратам I ряда. Влияет как на вне- так и на внутриклеточно расположенные микобактерии. Мало активен в отношении МБТ бычьего типа, атипичных микобактерий и кислотоустойчивых сапрофитов (МПК - 20-30 мкг/мл). На патогенную неспецифическую флору не действует. Проникает в клетки, в частности, в макрофаги. Оказывает бактерицидное действие в кислой среде. Развитие устойчивости МБТ к протионамиду при монотерапии развивается быстро (через 2 мес у 32%, 4 мес - у 82%). При комбинированной терапии устойчивость может развиваться к 6 месяцу (до 15%). Перекрестная устойчивость протионамида отмечается только с тиацетазоном.

Этамбутол - бактериостатический препарат, эффективен в отношении типичных быстро- и медленнорастущих атипичных микобактерий туберкулеза. Нарушает синтез РНК в бактериальных клетках, в т.ч. клеточной стенке, блокируя включение в нее миколиевых кислот. МПК - 0.78-2 мг/л. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы не действует.

Антианемический препарат. Железо - микроэлемент, являющийся компонентом гемоглобина, миоглобина и различных ферментов. Около 2/3 всего железа в организме находится в гемоглобине циркулирующей массы эритроцитов. При недостаточном поступлении железа с пищей или его нарушенном всасывании развивается латентный или клинически выраженный дефицит железа в организме (железодефицитная анемия).

Лекарственная форма препарата Ферроградумет представляет собой таблетку с контролируемым высвобождением Fe²⁺ из инертного, пористого пластического матрикса, имеющего название Градумет. Железо высвобождается из Градумета по мере прохождения через ЖКТ, матрица выделяется с кишечным содержимым.

Ломефлоксацин

Прием ломефлоксацина внутрь совместно с препаратами, входящими в состав лекарственного средства не влияет на скорость его всасывания из ЖКТ.

Биодоступность ломефлоксацина - более 90%. Препарат после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. C_max после приема внутрь 400 мг составляет 5.1 мг/л, время достижения C_max - 1-1.5 ч. Длительно циркулирует в организме: T_1/2 - 8-9 ч. Связь с белками крови незначительная - 10%. Хорошо проникает в различные органы и ткани, где создаются концентрации, в 2-7 раз превышающие плазменные. Незначительная часть данного вещества подвергается метаболизму с образованием метаболитов. Средний почечный клиренс - 145 мл/мин. У пожилых пациентов плазменный клиренс уменьшается на 25%. При снижении КК до 10-40 мл/мин/1.73 м². T_1/2 увеличивается. Почками путем канальцевой секреции выводится 70-80% (преимущественно в неизмененном виде, 9% - в виде глюкуронидов, 0.5% - в виде других метаболитов), через кишечник - 20-30%.

Пиразинамид

После приема препарата C_max пиразинамида в плазме крови достигает 12-14 мкг/мл через 2 часа. T_1/2 составляет в среднем 10-12 часов. Пиразинамид хорошо проникает в органы, ткани и жидкие среды организма, в т.ч. в лимфатические узлы и цереброспинальную жидкость. Метаболизируется в печени. Основной метаболит пиразинамида - пиразиноевая кислота обладает противотуберкулезной активностью. Около 10-20% пиразинамида связывается с белками плазмы. Выводится почками (в неизмененном виде - около 10%; в виде метаболитов - около 70%).

Протионамид

Протионамид быстро всасывается в ЖКТ. C_max достигается через 2-3 часа после его приема. C_max в плазме крови соответствует 4.5 мкг/мл, что превышает бактериостатическую концентрацию протионамида. Хорошо всасывается в кислой среде. Проникает во все ткани и жидкости организма, в т.ч. в спинномозговую жидкость (при воспалении мозговых оболочек), в туберкулезные очаги, в полости и инкапсулированные образования. Биотрансформируется в печени, частично превращаясь в активный метаболит - сульфоксид. Выводится частично почками - до 18.5%. Остальная часть активного вещества выводится с желчью.

Этамбутол

C_max в плазме (60%) достигается через 2 часа. T_1/2 - 5-6 часов. Связывание с белками плазмы составляет 25%. Этамбутол хорошо проникает в различные органы и биологические жидкости за исключением асцитической, плевральной и ликвора. Частично метаболизируется в печени (15%) с образованием неактивных метаболитов. Выводится почками - 80-90% (50% - в неизмененном виде, 15% - в виде неактивных метаболитов) и кишечником - 10-20% (в неизмененном виде). Выделяется с грудным молоком.

Всасывание

Железо абсорбируется, главным образом, из двенадцатиперстной кишки и верхнего отдела тощей кишки. Абсорбция повышается при дефиците железа. Высокое содержание железа в крови уменьшает абсорбцию. Среднее поступление железа с пищей составляет от 18 мг до 20 мг в сут. Около 10% этого количества железа абсорбируется у здоровых лиц и 20-30% - при дефиците железа в организме. Железо абсорбируется наиболее эффективно при приеме между приемами пищи. Простые соли железа нередко вызывают раздражение слизистой желудка при приеме натощак.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 90% и более. Депонируется в виде ферритина или гемосидерина в гепатоцитах и клетках РЭС, незначительное количество - в виде миоглобина в мышцах.

Выведение

T_1/2 железа сульфата составляет около 6 ч. Нормы физиологических потерь железа: для мужчин и женщин в постменопаузе - 1 мг/сут, для женщин в пременопаузе - 1.5- 2 мг/сут.

Ломефлоксацин вызывает фототоксические эффекты.

Во время приема препарата и в течение нескольких дней после лечения следует избегать воздействия УФ лучей (в т.ч. через стекло).

Фторхинолоны (в т.ч. ломефлоксацин), могут приводить к стимуляции ЦНС, сопровождающейся вегетативными симптомами, вызывать судороги и обострение психических заболеваний. Больным туберкулезом с сопутствующей эпилепсией рекомендуется назначение повышенных доз пиридоксина (до 150 мг/сут) и препаратов бензодиазепинового ряда (диазепам 2.5 мг/сут или феназепам 1-2 мг/сут).

При возникновении тендинита препарат следует отменить, т.к. повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пожилых пациентов.

Перед началом лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования (определение остроты зрения, цветового зрения, полей зрения; офтальмоскопия). Во время лечения необходим контроль офтальмолога (не реже 1 раза в месяц).

В период лечения не рекомендуется применять микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и цианокобаламина в сыворотке крови.

Во время лечения не рекомендуется прием этанола (риск развития гепатотоксического эффекта).

Пиразинамид ухудшает течение подагры и сахарного диабета; в период лечения необходим контроль функции почек, мочевой кислоты, сывороточных трансаминаз, ГГТ, ЩФ; глюкозы крови (не реже 1 раза в месяц). При появлении пеллагроподобных побочных эффектов, препарат следует отменить.

В период лечения не рекомендуется использовать гормональные контрацептивы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, при занятии потенциально-опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препараты железа окрашивают кал в черный цвет, что не имеет клинического значения, но может приводить к ошибочным положительным результатам при определении наличия крови в стуле (например, при проведении гваякового теста). Возможно стойкое потемнение зубов.

Больным старших возрастных групп Ферроградумет может потребоваться в более высоких дозах в связи с нарушениями абсорбции железа и сопутствующей ахлоргидрией.

При печеночной или почечной недостаточности повышается риск кумуляции железа. При приеме Ферроградумета могут обостриться язвенные и воспалительные заболевания кишечника, ревматоидный артрит.

Во избежание риска возникновения эритремии следует соблюдать осторожность при переливании крови.

Прием ломефлоксацина совместно с изониазидом, этамбутолом, пиразинамидом значительно повышает антимикробную активность в отношении чувствительных и особенно устойчивых форм микобактерий туберкулеза.

Пробенецид замедляет выведение ломефлоксацина.

Одновременный прием лекарственный средств, удлиняющих интервал QT (тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные) и антиаритмических лекарственных средств IА класс (хинидин, прокаинамид), III класс (амиодарон, соталол) - может вызвать удлинение интервала QT.

Сукральфат и другие антациды, содержащие магний или алюминий, формируют хелатообразующие комплексы с ломефлоксацином. Эти лекарственные средства следует применять за 4 ч до или 2 ч после приема ломефлоксацина.

Совместное применение ломефлоксацина и рифампицина не рекомендуется (блокируется канальцевая секреция, замедляется их выведение).

Протионамид в сочетании с ломефлоксацином повышает антимикробную активность в отношении микобактерий туберкулеза.

Протионамид снижает эффективность гипотензивных лекарственных средств.

Пиразинамид повышает концентрацию изониазида в сыворотке крови, замедляя его выведение.

При одновременном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций.

Прием этамбутола с аминогликозидами, имипенемом, карбамазепином, солями лития, хинином усиливает риск нейротоксического действия.

Витамины с минеральными добавками следует принимать за 2 ч до или через 2 ч после применения ломефлоксацина.

Абсорбцию железа из ЖКТ снижают антацидные средства, специфический антидот дефероксамин, препараты кальция, этидроновая кислота, лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока (в т.ч. циметидин, лекарственные средства, содержащие карбонаты, гидрокарбонаты, фосфаты, оксалаты), панкреатин, панкреолипаза, яйца, молоко, овощи, хлебные злаки, кофе, чай. Ферроградумет следует принимать за 1 ч до или через 2 ч после их употребления.

Железо задерживает абсорбцию из ЖКТ тетрациклина, пеницилламинов, некоторых хинолонов (например, ципрофлоксацина, норфлоксацина, офлоксацина), препаратов цинка. Ферроградумет следует принимать через 2 ч после их употребления.

Хлорамфеникол может задерживать клинический ответ на терапию препаратами железа.

Аскорбиновая кислота повышает абсорбцию железа.

Этанол повышает абсорбцию железа и риск возникновения токсических осложнений.

Рекомендуется соблюдать интервал между приемами Ферроградумета и вышеуказанных лекарственных препаратов (пищевых продуктов).

Симптомы: при острой передозировке железа возможны тошнота, рвота, а в тяжелых случаях, коллапс и смерть. Летальная доза принятого внутрь элементарного железа составляет 180-300 мг/кг массы тела. В некоторых случаях и доза 30 мг/кг может оказаться токсичной.

Симптомы острого отравления железом могут развиться в течение первого часа, либо через несколько часов. В начале возможны выраженная необычайная утомляемость или слабость, гиперемия, парестезии, бледность или цианоз кожных покровов, симптомы раздражения ЖКТ, включая боли в эпигастрии, тошноту, рвоту, диарею, мелену. Эти симптомы могут сопровождаться сонливостью, холодным липким потом, акроцианозом, слабым пульсом, летаргией, снижением АД и сердцебиением.

В ряде случаев развивается некроз слизистой оболочки ЖКТ, судорожные припадки, шоковое или коматозное состояние. Признаки периферического циркуляторного коллапса проявляются в течение 30 мин после приема; метаболический ацидоз, судороги, жар, лейкоцитоз. Кома - в течение 12-24 ч; острый некроз печени - через 2-4 дня.

Лечение: до оказания квалифицированной медицинской помощи рекомендуется искусственно вызвать рвоту и промыть желудок с помощью приема большого количества жидкости, внутрь сырое яйцо, молоко (для связывания ионов железа в ЖКТ).

Показания к применению дефероксамина в качестве хелатного средства:

• была принята потенциально летальная доза (180-300 мг/кг или более) элементарного железа;
• концентрация железа в сыворотке выше 400-500 мкг/дл;
• концентрация железа в сыворотке превышает общую железосвязывающую способность;
• судороги, связанные с интоксикацией железом, или шоковое или коматозное состояние.

В случае тяжелого отравления дефероксамин вводят в/в медленно: детям - 15 мг/ч, взрослым - 5 мг/кг/ч (до 80 мг/кг/сут). При легком отравлении дефероксамин вводят в/м детям - по 1 г каждые 4-6 ч, взрослым - по 50 мг/кг (до 4 г/сут).

Гемодиализ малоэффективен при лечении интоксикации железом, но может быть использован для ускорения выведения Fe-дефероксаминового комплекса, а также может быть назначен при олиго- или анурии. Также возможно применение перитонеального диализа.

Поддерживающая терапия включает контроль жизненно важных функций организма, клинического состояния пациента, включая поддержку дыхания (оксигенация, сосудосуживающие препараты), коррекцию ацидоза, предотвращение развития шока вследствие дегидратации (в/в введение жидкости или переливание крови).