Комбитуб-Нео и Синекод

Туберкулез легких; внелегочный туберкулез с бактериовыделением у больных с лекарственной устойчивостью; сочетание туберкулеза с воспалительными заболеваниями, вызванными неспецифической патогенной флорой, чувствительной к ломефлоксацину.

• симптоматическое лечение сухого кашля различной этиологии: подавление кашля в пред- и послеоперационном периоде, во время проведения хирургических вмешательств, бронхоскопии, при коклюше.

Внутрь. При массе тела до 40 кг - 2 разовые дозы., при массе тела 40-50 кг - 3 разовые дозы, при массе тела 50-60 кг - не более 4 разовых доз, при массе тела более 60 кг - 5 доз.

Препарат принимают внутрь перед едой.

Если кашель сохраняется более 7 дней, то следует обратиться к врачу.

Сироп

При приеме сиропа следует использовать мерный колпачок (прилагается). Мерный колпачок следует мыть и сушить после каждого использования.

Капли для приема внутрь

Перед применением препарата у детей в возрасте до 2 лет следует проконсультироваться с врачом.

Гиперчувствительность; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; острый гастрит; язвенный колит; острый гепатит; цирроз печени; заболевания ЦНС (эпилепсия, склонность к судорожным припадкам); заболевания органов зрения (неврит зрительного нерва, катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз); подагра; тромбофлебит; возраст до 18 лет; беременность, период лактации.

C осторожностью

Пожилой возраст; церебральный атеросклероз, удлинение интервала QT; одновременный прием антиаритмических лекарственных средств IА класса (хинидин, прокаинамид), III класса (амиодарон, соталол); почечная недостаточность (КК<50 мл/мин); синдром врожденного удлинения интервала QT; заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия); одновременный прием лекарственный средств, удлиняющих интервал QT (тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные); сахарный диабет; тяжелая печеночная недостаточность; гиперурикемия.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• детский возраст до 2 мес (для капель);
• детский возраст до 3 лет (для сиропа);
• I триместр беременности;
• период лактации;
• непереносимость фруктозы (препарат содержит сорбитол);

С осторожностью: II и III триместры беременности. В связи с наличием в составе препарата этилового спирта с осторожностью применять у пациентов со склонностью к развитию лекарственной зависимости, с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, заболеваниями головного мозга, у беременных (II и III триместры) и детей.

Ломефлоксацин

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость во рту, гастралгия, боль в животе, диарея, запоры, метеоризм, псевдомембранозный энтероколит, дисфагия, изменение цвета языка, снижение аппетита, булимия, извращение вкуса, дисбактериоз, повышение активности печеночных трансаминаз, кровотечения из органов ЖКТ.

Со стороны нервной системы: утомляемость, недомогание, астения, головная боль, головокружение, обморочные состояния, бессонница, галлюцинации, судороги, гиперкинез, тремор, парестезии, нервозность, тревожность, депрессия, возбуждение.

Со стороны мочеполовой системы: гломерулонефрит, дизурия, полиурия, анурия, альбуминурия, кровотечения из уретры, кристаллурия, гематурия, задержка мочи, отеки; у женщин - вагинит, лейкорея, межменструальные кровотечения, боли в промежности, вагинальный кандидоз; у мужчин - орхит, эпидидимит.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия, подагра.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, судороги икроножных мышц, боли в области спины и грудной клетки.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопеническая пурпура, повышение фибринолиза.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, респираторные инфекции, бронхоспазм, кашель, гиперсекреция мокроты, гриппоподобный синдром, носовое кровотечение.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, боль и шум в ушах, боль в глазах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, тахикардия, брадикардия, экстрасистолия, аритмии, прогрессирование сердечной недостаточности и стенокардии, тромбоэмболия легочной артерии, миокардиопатия, флебит.

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Влияние на плод: фетотоксичное действие (артропатия).

Прочие: кандидоз, усиление потоотделения, озноб, жажда, реинфекция, лимфаденопатия, фотосенсибилизация.

Протионамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, "металлический" привкус во рту, нарушение функции печени.

Со стороны нервной системы: бессонница, возбуждение, депрессия, тревожность, головокружение, сонливость, головная боль, астения, парестезии, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, слабость, ортостатическая гипотензия.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Прочие: гипогликемия (у больных сахарным диабетом), гинекомастия, дисменорея, гипотиреоз, снижение потенции.

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, "металлический" привкус во рту, снижение аппетита, нарушение функции печени, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени, обострение пептической язвы.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессия; галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, сидеробластная анемия,вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Этамбутол

Со стороны нервной системы: слабость, головная боль, головокружение, нарушение сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия, периферический неврит (парестезии в конечностях, онемение, парез, зуд), неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения), нарушение цветового восприятия (зеленого и красного цветов), цветовая слепота, скотома.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз.

Аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

Прочие: фотосенсибилизация, гиперурикемия, обострение подагры.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны нервной системы: редко - сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, диарея.

Аллергические реакции: редко - крапивница; возможны другие проявления.

Комбинированное лекарственное средство.

Ломефлоксацин - противомикробное бактерицидное средство широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Воздействует на бактериальный фермент ДНК-гиразу, обеспечивающую сверхспирализацию, образует комплекс с ее тетрамером (субъединицы гиразы А2В2) и нарушает транскрипцию и репликацию ДНК, приводит к гибели микробной клетки. Бета-лактамазы, продуцируемые возбудителями, не оказывают влияния на активность ломефлоксацина.

Высоко активен в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Citrobacter diversus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Shigella spp., Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Haemophilus influenzae edparainfluenzae, Legionella pneumophila, Pseudomonas aeruginosa.

Умеренно чувствительны Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Serratia liquifaciens и marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis, Chlamydia trachomatis, Hafnia alvei, Citrobacter freundii, Aeromonas hydrophila, Proteus mirabilis и Proteus stuartii, Providencia rettgeri и Providencia alcalifaciens, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans.

Устойчивы Streptococcus spp., Pseudomonas cepacia, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Mycoplasma hominis и анаэробные бактерии.

Действует как на вне-, так и на внутриклеточно расположенные Mycobacterium tuberculosis, сокращает сроки их выделения из организма, обеспечивает более быстрое рассасывание инфильтратов. На большинство микроорганизмов действует в низких концентрациях (концентрация, необходимая для подавления роста 90% штаммов, обычно не более 1 мкг/мл). Резистентность развивается редко.

Пиразинамид действует на ген синтетазы I микобактериальной жирной кислоты, участвующий в биосинтезе миколиевой кислоты. Оказывает бактерицидное действие в кислой среде. Проникает в туберкулезные очаги. Его активность высока при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкулемах. Подвергается ферментативному превращению в активную форму - пиразиновую кислоту. В кислой среде МПК пиразинамида in vitro составляет 20 мг/д. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы не действует.

Протионамид - аналог этионамида, применяется более широко в связи с меньшей токсичностью и несколько большей антимикробной активностью. МПК - 0.6-3.2 мкг/мл. Блокирует синтез миколиевых кислот, являющихся важным структурным компонентом клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis (МБТ), антагонист никотиновой кислоты. В высоких концентрациях действует бактерицидно, нарушая синтез белка микробной клетки. Эффективен в отношении МБТ, устойчивых к противотуберкулезным препаратам I ряда. Влияет как на вне- так и на внутриклеточно расположенные микобактерии. Мало активен в отношении МБТ бычьего типа, атипичных микобактерий и кислотоустойчивых сапрофитов (МПК - 20-30 мкг/мл). На патогенную неспецифическую флору не действует. Проникает в клетки, в частности, в макрофаги. Оказывает бактерицидное действие в кислой среде. Развитие устойчивости МБТ к протионамиду при монотерапии развивается быстро (через 2 мес у 32%, 4 мес - у 82%). При комбинированной терапии устойчивость может развиваться к 6 месяцу (до 15%). Перекрестная устойчивость протионамида отмечается только с тиацетазоном.

Этамбутол - бактериостатический препарат, эффективен в отношении типичных быстро- и медленнорастущих атипичных микобактерий туберкулеза. Нарушает синтез РНК в бактериальных клетках, в т.ч. клеточной стенке, блокируя включение в нее миколиевых кислот. МПК - 0.78-2 мг/л. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы не действует.

Бутамират, активное вещество препарата Синекод , является противокашлевым средством центрального действия, не относится к алкалоидам опия ни химически, ни фармакологически. Не формирует зависимости или привыкания.

Подавляет кашель, обладая прямым влиянием на кашлевой центр. Оказывает бронходилатирующее действие. Способствует облегчению дыхания, улучшая показатели спирометрии (снижает сопротивление дыхательных путей) и оксигенации крови (насыщает кровь кислородом).

Ломефлоксацин

Прием ломефлоксацина внутрь совместно с препаратами, входящими в состав лекарственного средства не влияет на скорость его всасывания из ЖКТ.

Биодоступность ломефлоксацина - более 90%. Препарат после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. C_max после приема внутрь 400 мг составляет 5.1 мг/л, время достижения C_max - 1-1.5 ч. Длительно циркулирует в организме: T_1/2 - 8-9 ч. Связь с белками крови незначительная - 10%. Хорошо проникает в различные органы и ткани, где создаются концентрации, в 2-7 раз превышающие плазменные. Незначительная часть данного вещества подвергается метаболизму с образованием метаболитов. Средний почечный клиренс - 145 мл/мин. У пожилых пациентов плазменный клиренс уменьшается на 25%. При снижении КК до 10-40 мл/мин/1.73 м². T_1/2 увеличивается. Почками путем канальцевой секреции выводится 70-80% (преимущественно в неизмененном виде, 9% - в виде глюкуронидов, 0.5% - в виде других метаболитов), через кишечник - 20-30%.

Пиразинамид

После приема препарата C_max пиразинамида в плазме крови достигает 12-14 мкг/мл через 2 часа. T_1/2 составляет в среднем 10-12 часов. Пиразинамид хорошо проникает в органы, ткани и жидкие среды организма, в т.ч. в лимфатические узлы и цереброспинальную жидкость. Метаболизируется в печени. Основной метаболит пиразинамида - пиразиноевая кислота обладает противотуберкулезной активностью. Около 10-20% пиразинамида связывается с белками плазмы. Выводится почками (в неизмененном виде - около 10%; в виде метаболитов - около 70%).

Протионамид

Протионамид быстро всасывается в ЖКТ. C_max достигается через 2-3 часа после его приема. C_max в плазме крови соответствует 4.5 мкг/мл, что превышает бактериостатическую концентрацию протионамида. Хорошо всасывается в кислой среде. Проникает во все ткани и жидкости организма, в т.ч. в спинномозговую жидкость (при воспалении мозговых оболочек), в туберкулезные очаги, в полости и инкапсулированные образования. Биотрансформируется в печени, частично превращаясь в активный метаболит - сульфоксид. Выводится частично почками - до 18.5%. Остальная часть активного вещества выводится с желчью.

Этамбутол

C_max в плазме (60%) достигается через 2 часа. T_1/2 - 5-6 часов. Связывание с белками плазмы составляет 25%. Этамбутол хорошо проникает в различные органы и биологические жидкости за исключением асцитической, плевральной и ликвора. Частично метаболизируется в печени (15%) с образованием неактивных метаболитов. Выводится почками - 80-90% (50% - в неизмененном виде, 15% - в виде неактивных метаболитов) и кишечником - 10-20% (в неизмененном виде). Выделяется с грудным молоком.

Всасывание

На основании имеющихся данных, предполагается, что эфир бутамирата быстро и полностью всасывается и гидролизуется в плазме, превращаясь в 2-фенилмасляную кислоту и диэтиламиноэтоксиэтанол. Влияние пищи на всасывание не изучено. Изменение концентрации 2-фенилмасляной кислоты и диэтиламиноэтоксиэтанола происходит пропорционально величине принимаемой дозы в диапазоне 22.5-90 мг.

Бутамират быстро и полностью всасывается при приеме внутрь, измеряемые концентрации обнаруживаются в крови через 5-10 мин после приема в дозах 22.5 мг, 45 мг, 67.5 мг и 90 мг. C_max в плазме крови достигается в течение 1 часа при приеме во всех 4 дозах, средний показатель составляет 16,1 нг/мл при приеме внутрь в дозе 90 мг.

После приема 150 мг бутамирата C_max в плазме основного метаболита (2-фенилмасляной кислоты) достигается примерно через 1.5 ч и составляет 6.4 мкг/мл. При повторном назначении препарата его концентрация в крови остается линейной, кумуляции не наблюдается

Средние концентрации в плазме 2-фенилмасляной кислоты достигаются в течение 1.5 ч; C_max наблюдалась при дозе 90 мг (3052 нг/мл); средние концентрации в плазме дитгиламиноэтоксиэтанола достигаются в течение 0.67 ч; С_max наблюдается после приема в дозе 90 мг (160 нг/мл).

Распределение

Бутамират имеет большой V_d в диапазоне 81-112 л (с поправкой на массу тела в кг), а также высокую степень связывания с белками плазмы. 2-фенилмасляная кислота имеет высокую степень связывания с белками плазмы при всех дозах (22.5-90 мг) и составляет в среднем 89.3-91.6%. Также обнаруживается способность диэтиламиноэтоксиэтанола к связыванию с белками плазмы, средние показатели варьируют в пределах 28.8-45.7%. Неизвестно, проникает ли бутамират через плацентарный барьер, выделяется ли с грудным молоком.

Метаболизм

Гидролиз бутамирата, в результате которого образуются 2-фенилмасляная кислота и диэтиламиноэтоксиэтанол, обладающие противокашлевым действием, происходит очень быстро. 2-фенилмасляная кислота подвергается дальнейшему частичному метаболизму путем гидроксилирования в пара-положении.

Выведение

Выведение трех метаболитов происходит в основном почками; после конъюгации в печени, метаболиты с кислой реакцией в значительной степени связываются с глюкуроновой кислотой. Конъюгаты 2-фенилмасляной кислоты определяются в моче в значительно более высоких концентрациях, чем в плазме крови. Бутамират обнаруживается в моче в течение 48 ч, на долю бутамирата, выделяемого с мочой в течение 96-часового периода отбора проб, приходится около 0.02, 0.02, 0.03 и 0.03% от принимаемых доз 22.5 мг, 45 мг, 67.5 мг и 90 мг соответственно. В процентном отношении бутамират экскретируется с мочой в большем количестве и виде диэтиламиноэтоксиэтанола, чем бутамирата в неизмененном виде или неконъюгированной 2-фенилмасляной кислоты. Измеряемый T_1/2 2-фенилмасляной кислоты, бутамирата и диэтиламиноэтоксиэтанола составляет 23.26-24.42, 1.48-1.93 и 2.72-2.90 ч соответственно.

Контролируемых клинических исследований у беременных женщин не проводилось. В связи с этим Синекод не следует применять в I триместре беременности. Во II и III триместрах применение препарата Синекод возможно с учетом пользы для матери и потенциального риска для плода.

Учитывая отсутствие данных по выделению бутамирата с грудным молоком, назначение препарата в период лактации не рекомендуется.

В исследованиях, проведенных на животных, не отмечено нежелательного воздействия на плод.

Противопоказан в детском возрасте до 2 мес (для капель), в детском возрасте до 3 лет (для сиропа).

Ломефлоксацин вызывает фототоксические эффекты.

Во время приема препарата и в течение нескольких дней после лечения следует избегать воздействия УФ лучей (в т.ч. через стекло).

Фторхинолоны (в т.ч. ломефлоксацин), могут приводить к стимуляции ЦНС, сопровождающейся вегетативными симптомами, вызывать судороги и обострение психических заболеваний. Больным туберкулезом с сопутствующей эпилепсией рекомендуется назначение повышенных доз пиридоксина (до 150 мг/сут) и препаратов бензодиазепинового ряда (диазепам 2.5 мг/сут или феназепам 1-2 мг/сут).

При возникновении тендинита препарат следует отменить, т.к. повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пожилых пациентов.

Перед началом лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования (определение остроты зрения, цветового зрения, полей зрения; офтальмоскопия). Во время лечения необходим контроль офтальмолога (не реже 1 раза в месяц).

В период лечения не рекомендуется применять микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и цианокобаламина в сыворотке крови.

Во время лечения не рекомендуется прием этанола (риск развития гепатотоксического эффекта).

Пиразинамид ухудшает течение подагры и сахарного диабета; в период лечения необходим контроль функции почек, мочевой кислоты, сывороточных трансаминаз, ГГТ, ЩФ; глюкозы крови (не реже 1 раза в месяц). При появлении пеллагроподобных побочных эффектов, препарат следует отменить.

В период лечения не рекомендуется использовать гормональные контрацептивы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, при занятии потенциально-опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Сироп и капли для приема внутрь содержат в качестве подсластителей сахаринат и сорбитол, поэтому препарат можно назначать пациентам с сахарным диабетом.

Препарат содержит небольшое количество этанола: сироп - 11.73 мг/5 мл, капли для приема внутрь - 2.81 мг/мл. Поэтому препарат следует с осторожностью применять у пациентов со склонностью к развитию лекарственной зависимости, с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, заболеваниями головного мозга, у беременных (II и III триместры) и у детей.

Это следует учитывать при необходимости применения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Синекод может вызывать сонливость, поэтому следует проявлять осторожность при управлении автотранспортом и при выполнении работы, требующей концентрации внимания (например, при работе с механизмами) после приема препарата.

Прием ломефлоксацина совместно с изониазидом, этамбутолом, пиразинамидом значительно повышает антимикробную активность в отношении чувствительных и особенно устойчивых форм микобактерий туберкулеза.

Пробенецид замедляет выведение ломефлоксацина.

Одновременный прием лекарственный средств, удлиняющих интервал QT (тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные) и антиаритмических лекарственных средств IА класс (хинидин, прокаинамид), III класс (амиодарон, соталол) - может вызвать удлинение интервала QT.

Сукральфат и другие антациды, содержащие магний или алюминий, формируют хелатообразующие комплексы с ломефлоксацином. Эти лекарственные средства следует применять за 4 ч до или 2 ч после приема ломефлоксацина.

Совместное применение ломефлоксацина и рифампицина не рекомендуется (блокируется канальцевая секреция, замедляется их выведение).

Протионамид в сочетании с ломефлоксацином повышает антимикробную активность в отношении микобактерий туберкулеза.

Протионамид снижает эффективность гипотензивных лекарственных средств.

Пиразинамид повышает концентрацию изониазида в сыворотке крови, замедляя его выведение.

При одновременном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций.

Прием этамбутола с аминогликозидами, имипенемом, карбамазепином, солями лития, хинином усиливает риск нейротоксического действия.

Витамины с минеральными добавками следует принимать за 2 ч до или через 2 ч после применения ломефлоксацина.

Лекарственное взаимодействие бутамирата не описано.

В связи с тем, что бутамират подавляет кашлевой эффект, следует избегать одновременного применения отхаркивающих средств во избежание скопления мокроты в дыхательных путях с риском развития бронхоспазма и инфекции дыхательных путей.

Симптомы: сонливость, тошнота, рвота, диарея, головокружение, снижение АД.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, поддержание жизненно важных функций организма. Специфического антидота нет.