Комбоглиз Пролонг и Нимесил

• лечение острых болей (боль в спине, пояснице; болевой синдром в костно-мышечной системе, включая травмы, растяжения связок и вывихи суставов, тендениты, бурситы; зубная боль);
• симптоматическое лечение остеоартроза с болевым синдромом;
• альгодисменорея.

Препарат предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования.

Принимаю внутрь 1 раз/сут во время ужина. Дозу следует подбирать индивидуально.

Обычно при терапии комбинированным препаратом, содержащим саксаглиптин и метформин, доза саксаглиптина составляет 5 мг 1 раз/сут. Рекомендуемая начальная доза метформина модифицированного высвобождения является 500 мг 1 раз/сут, ее можно повысить до 2000 мг 1 раз/сут.

Дозу метформина повышают постепенно, чтобы уменьшить риск побочных эффектов со стороны ЖКТ.

Максимальная суточная доза: саксаглиптина 5 мг и метформина модифицированного высвобождения 2000 мг.

Принимают внутрь, по 1 пакетику (100 мг нимесулида) 2 раза/сут, после еды. Содержимое пакетика высыпают в стакан и растворяют примерно в 100 мл воды. Приготовленный раствор хранению не подлежит.

Применяют только для лечения пациентов старше 12 лет.

Подростки (в возрасте от 12 до 18 лет): на основе фармакокинетического профиля и фармакодинамических характеристик нимесулида необходимости в коррекции дозы у подростков нет.

Пациенты с нарушенной функцией почек: на основании фармакокинетических данных необходимости в коррекции дозы у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (КК 30-80 мл/мин) нет.

Пациенты пожилого возраста: при лечении пожилых пациентов необходимость коррекции суточной дозы определяется врачом исходя из возможности взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Максимальная длительность лечения составляет 15 дней.

Для уменьшения риска возникновения нежелательных побочных эффектов следует использовать минимальную эффективную дозу минимально коротким курсом.

Серьезные реакции повышенной чувствительности (анафилаксия или ангионевротический отек) к ингибиторам ДПП-4; сахарный диабет 1 типа (применение не изучено); применение совместно с инсулином (не изучено); нарушения функции почек (сывороточный креатинин ≥1.5мг/дл [мужчины], ≥1.4 мг/дл [женщины] или снижен КК), в т.ч. обусловленные острой сердечно-сосудистой недостаточностью (шоком), острым инфарктом миокарда и септицемией; острые заболевания, при которых имеется риск развития нарушения функции почек: дегидратация (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхо-легочные заболевания); острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без комы; клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда); серьезные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии); нарушения функции печени; хронический алкоголизм и острое отравление этанолом; лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе); период не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных средств; соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут); беременность, лактация; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены); повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

С осторожностью

У лиц в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу (повышенная опасность развития лактоацидоза) и пациентов с панкреатитом в анамнезе (связь между приемом данной комбинации и повышенным риском развития панкреатита не установлена).

• гиперергические реакции в анамнезе, например, бронхоспазм, ринит, крапивница, связанные с приемом ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, в т.ч. нимесулида;
• гепатотоксические реакции на нимесулид в анамнезе;
• сопутствующий (одновременный) прием лекарственных средств с потенциальной гепатотоксичностью, например, парацетамола или других анальгезирующих или нестероидных противовоспалительных препаратов;
• воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) в фазе обострения;
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях;
• полное или частичное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа или околоносовых пазух с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты и других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, наличие язвы в анамнезе, перфорации или кровотечения в желудочно-кишечном тракте;
• наличие в анамнезе цереброваскулярных кровотечений или других кровотечений, а также заболеваний, сопровождающихся кровоточивостью;
• тяжелые нарушения свертывания крови;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин), подтвержденная гиперкалиемия;
• печеночная недостаточность или любое активное заболевание печени;
• детский возраст до 12 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• алкоголизм, наркозависимость;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: тяжелые формы артериальной гипертензии, сахарный диабет 2 типа, сердечная недостаточность, ИБС, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, заболевания периферических артерий, курение, КК <60 мл/мин, анамнестические данные о наличии язвенного поражения ЖКТ, инфекции, вызванной Helicobacter pylori; пожилой возраст; длительное предшествующее применение НПВП; тяжелые соматические заболевания; сопустствующая терапия следующими препаратами: антикоагулянты (например, варфарин), антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), пероральные ГКС (например, преднизолон), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (например, циталопрам, флуоксетин, сертралин).

Решение о назначении нимесулида должно основываться на индивидуальной оценке "риск-польза" при приеме препарата.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны выделительной системы: инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия, снижение в сыворотке ранее нормальной концентрации витамина B₁₂ до субнормальных значений без клинических проявлений (быстро восстанавливается после отмены метформина или дополнительного приема витамина B₁₂).

Аллергические реакции: крапивница, отек лица.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, гастроэнтерит, рвота.

Со стороны системы кроветворения: дозозависимое среднее снижение абсолютного числа лимфоцитов (без клинических проявлений).

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, эозинофилия, геморрагии; очень редко - тромбоцитопения, панцитопения, пурпура тромбоцитопеническая.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности; очень редко - анафилактоидные реакции, очень крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, кожная сыпь, повышенная потливость; редко - эритема, дерматит; очень редко - крапивница, отек лица, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение; очень редко - головная боль, сонливость, энцефалопатия (синдром Рейе).

Нарушение психики: редко - чувство страха, нервозность, ночные кошмарные сновидения.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрения; очень редко - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень редко - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД; редко - тахикардия, лабильность АД, "приливы" крови к коже лица, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка; очень редко - обострение бронхиальной астмы, бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота; нечасто - запор, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, язва и/или перфорация желудка или двенадцатиперстной кишки; очень редко - боль в животе, диспепсия, стоматит, дегтеобразный стул.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности «печеночных» ферментов; очень редко - гепатит, молниеносный (фульминантный) гепатит (включая летальные исходы), желтуха, холестаз.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - дизурия, гематурия, задержка мочеиспускания; очень редко - почечная недостаточность, олигурия, интерстициальный нефрит.

Со стороны обмена веществ: редко - гиперкалиемия; нечасто - периферические отеки; очень редко - гипотермия.

Прочие: редко - недомогание, астения.

Комбинированный гипогликемический препарат для према внутрь. Объединяет два гипогликемических препарата с дополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2): саксаглиптин, ингибитор дипептилпептидазы 4 (ДПП-4), и метформин, представитель класса бигуанидов.

Саксаглиптин. В ответ на прием пищи из тонкой кишки в кровоток высвобождаются гормоны-инкретины, такие, как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Эти гормоны способствуют высвобождению инсулина из бета-клеток поджелудочной железы, зависящего от концентрации глюкозы в крови, но инактивируются ферментом ДПП-4 в течение нескольких минут. ГПП-1 также понижает секрецию глюкагона в альфа-клетках поджелудочной железы, уменьшая продукцию глюкозы в печени. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа концентрация ГПП-1 понижена, но сохраняется ответ инсулина на ГПП-1. Саксаглиптин, являясь конкурентным ингибитором ДПП-4, уменьшает инактивацию гормонов-инкретинов, тем самым, повышая их концентрации в кровотоке и приводя к уменьшению концентрации глюкозы натощак и после еды.

Метформин. Метформин является гипогликемическим препаратом, который улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, понижая базальные и постпрандиальные концентрации глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, понижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение и утилизацию глюкозы. В отличие от препаратов сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или у здоровых людей, и гиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина остается без изменений, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на прием пищи в течение дня могут понижаться.

НПВС из класса сульфонанилидов, селективный конкурентный обратимый ингибитор ЦОГ-2 . Оказывает противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие. Оказывает менее выраженное угнетающее действие на ЦОГ-1.

Снижает концентрацию короткоживущего простагландина Н₂, субстрата для кинин-стимулированного синтеза простагландина Е₂, в очаге воспаления и в восходящих путях проведения болевых импульсов в спинном мозге. Снижение концентрации простагландина Е₂ (медиатора воспаления и боли) уменьшает активацию простаноидных рецепторов ЕР типа, что проявляется анальгетическим и противовоспалительным эффектами.

Метформин

В равновесном состоянии AUC и С_max метформина модифицированного высвобождения увеличивались не пропорционально дозировке в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. После повторного приема метформин модифицированного высвобождения не накапливался в плазме. Метформин выделяется в неизмененном виде почками и не подвергается метаболизму в печени.

После однократного приема внутрь метформина модифицированного высвобождения С_max достигается в среднем через 7 часов, в диапазоне от 4 до 8 ч. AUC и С_max метформина модифицированного высвобождения увеличивались не пропорционально дозе в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. С_max в плазме крови составляют 0.6, 1.1, 1.4 и 1.8 мкг/мл при приеме в дозах 500, 1000, 1500 и 2000 мг 1 раз/сут соответственно.

Не проводились исследования распределения метформина модифицированного высвобождения, однако кажущийся V_d метформина после однократного приема внутрь таблеток метформина немедленного высвобождения в дозе 850 мг, в среднем, составил 654±358 л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.

Метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (у людей не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник.

Почечный клиренс примерно в 3.5 раза выше КК, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После приема внутрь примерно 90% абсорбированного метформина выводится почками в течение первых 24 ч, при этом T_1/2 из плазмы равен примерно 6.2 ч. В крови T_1/2 составляет примерно 17.6 ч, следовательно, эритроцитарная масса может быть частью распределения.

У пациентов с нарушением функции почек (по результатам измерений КК) T_1/2 метформина из плазмы и крови удлиняется и почечный клиренс снижается пропорционально уменьшению КК.

Саксаглиптин

Фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита, 5-гидрокси-саксаглиптина, аналогична у здоровых добровольцев и у пациентов с СД2. Значения C_max и AUC саксаглиптина и его активного метаболита в плазме пропорционально увеличивались в диапазоне доз от 2,5 мг до 400 мг. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составили 78 нг×ч/мл и 214 нг×ч/мл, а значения С_max в плазме - 24 нг/мл и 47 нг/мл соответственно. Средняя вариабельность AUC и С_max саксаглиптина и его активного метаболита была менее 25%.

При повторном применении препарата 1 раз/сут в любой дозе не наблюдается заметной кумуляции саксаглиптина или его активного метаболита. Не наблюдается зависимости клиренса саксаглиптина и его активного метаболита от дозы и времени при применении в течение 14 дней 1 раз/сут в дозах от 2.5 мг до 400 мг саксаглиптина.

После приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина.

Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови незначительно, поэтому можно предположить, что распределение саксаглиптина при изменениях белкового состава сыворотки крови, отмечающихся при печеночной или почечной недостаточности, не будет подвержено значительным изменениям.

Саксаглиптин метаболизируется главным образом при участии изоферментов цитохрома Р450 ЗА4/5 (CYP3A4/5) с образованием активного основного метаболита, ингибирующее действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина.

Саксаглиптин выводится почками и через кишечник. После однократного приема дозы 50 мг меченного ¹⁴С-саксаглиптина 24% дозы выводились почками в виде неизмененного саксаглиптина и 36% - в виде основного метаболита саксаглиптина. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75% принятой дозы препарата.

Средний почечный клиренс саксаглиптина составил около 230 мл/мин, среднее значение клубочковой фильтрации - примерно 120 мл/мин. Для основного метаболита почечный клиренс был сопоставим со средними значениями клубочковой фильтрации. Около 22% общей радиоактивности было обнаружено в кале.

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности значения AUC саксаглиптина и его активного метаболита были на 20% и 70% (соответственно) выше, чем значения AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Так как такое повышение значения не считается клинически значимым, не рекомендуется корректировать дозу саксаглиптина у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности.

После приема внутрь препарат хорошо всасывается из ЖКТ, достигая C_max в плазме крови через 2-3 ч. Связывание с белками плазмы - 97.5%. T_1/2 составляет 3.2-6 ч. Легко проникает через гистогематические барьеры.

Метаболизируется в печени при помощи изофермента цитохрома Р450 (CYP) 2С9. Основным метаболитом является фармакологически активное парагидроксипроизводное нимесулида - гидроксинимесулид. Гидроксинимесулид выводится с желчью в метаболизированном виде (обнаруживается исключительно в виде глюкуроната - около 29%).

Нимесулид выводится из организма, в основном почками (около 50% от принятой дозы). Фармакокинетический профиль нимесулида у лиц пожилого возраста не изменяется при назначении однократных и многократных/повторных доз.

По данным экспериментального исследования, проводившегося с участием пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (КК 30-80 мл/мин) и здоровых добровольцев, C_max нимесулида и его метаболита в плазме больных не превышала концентрации нимесулида у здоровых добровольцев. AUC и T_1/2 у пациентов с почечной недостаточностью были выше на 50%, но в пределах фармакокинетических значений. При повторном приеме препарата кумуляции не наблюдается.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При применении в педиатрии следует использовать лекарственные формы, предназначенные для детей.

При наружном применении требуется контроль врача за состоянием пациентов пожилого возраста с нарушениями функции почек, печени, с застойной сердечной недостаточностью.

Лактоацидоз - это редкое, серьезное метаболическое осложнение, которое может развиться в результате кумуляции метформина во время терапии данной комбинацией. При развитии лактоацидоза вследствие приема метформина его концентрация в плазме крови превышает 5 мкг/мл.

У пациентов с сахарным диабетом лактоацидоз чаще развивается при выраженной почечной недостаточности, в т.ч. вследствие врожденного заболевания почек и недостаточной перфузии почек, особенно при приеме нескольких препаратов. У пациентов с сердечной недостаточностью, в частности, у больных с нестабильной стенокардией или острой сердечной недостаточностью и риском гипоперфузии и гипоксемии, существует повышенный риск развития лактоацидоза. Риск развития лактоацидоза увеличивается пропорционально степени почечной недостаточности и возрасту больного. Следует проводить регулярный мониторинг функции почек у пациентов, принимающих метформин, и назначать минимальную эффективную дозу метформина. У пожилых пациентов необходим контроль функции почек. Не следует назначать метформин пациентам в возрасте 80 лет и старше, если нарушена функция почек (по данным КК), так как эти больные более склонны к развитию лактоацидоза. Кроме того, необходимо немедленно отменить терапию метформином при развитии состояний, сопровождающихся гипоксемией, обезвоживанием или сепсисом. Так как печеночная недостаточность может существенно ограничить способность выводить лактат, не следует назначать метформин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Концентрация лактата в плазме венозной крови натощак, превышающая ВГН, но ниже 5 ммоль/л, у пациентов, принимающих метформин, может указывать на приближающееся развитие лактоацидоза, а также может объясняться другими причинами, такими как некомпенсированный сахарный диабет, ожирение, чрезмерная физическая нагрузка.

Наличие лактоацидоза следует проверять у всех пациентов с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом без признаков кетоацидоза (кетонурия и кетонемия). Лактоацидоз требует лечения в условиях стационара. При выявлении лактоацидоза у пациента, принимающего метформин, следует немедленно прекратить прием препарата и безотлагательно начать проведение общих поддерживающих мероприятий. Рекомендуется немедленно начать диализ для коррекции ацидоза и выведения кумулированного метформина.

Как известно, алкоголь потенцирует эффект метформина на метаболизм лактата, что повышает риск развития лактоацидоза. Следует ограничить употребление алкоголя во время применения данной комбинации.

Не рекомендуется назначать пациентам с клиническими и лабораторными признаками заболевания печени ввиду риска развития лактоацидоза.

До начала терапии и, как минимум, ежегодно впоследствии необходимо проверять функцию почек. У пациентов с предполагаемым нарушением функции почек следует чаще оценивать функцию почек и прекратиь терапию данной комбинацией при появлении признаков почечной недостаточности.

Следует временно приостановить прием препарата, содержащего данную комбинацию, перед любой хирургической процедурой (кроме малых процедур, не связанных с ограничением приема пиши и жидкостей), и не возобновлять его применение до тех пор, пока пациент не будет способен к приему лекарств внутрь и не подтвердится нормальная функция почек.

У пациента с СД2, который ранее хорошо контролировался на терапии препаратом, содержащим данную комбинацию, и у которого выявлены отклонения в лабораторных показателях или развилось заболевание (особенно в случае неясного диагноза), необходимо немедленно оценить признаки кетоацидоза или лактоацидоза. Оценка должна включать определение электролитов в сыворотке крови, кетонов, глюкозы крови и, если показано, рН крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. Если развилась любая форма ацидоза, следует немедленно отменить данную комбинацию и назначить другой гипогликемический препарат.

Препараты, стимулирующие секрецию инсулина, такие как производные сульфонилмочевины, могут вызвать развитие гипогликемии. Поэтому для снижения риска развития гипогликемии при комбинированном применении с саксаглиптином может потребоваться снижение дозы препарата, усиливающего секрецию инсулина.

Гипогликемия не развивается у пациентов, принимающих только метформин в обычном режиме, но может развиться при недостаточном потреблении углеводов, когда активная физическая нагрузка не компенсируется приемом углеводов, или при сопутствующем применении с другими гипогликемическими препаратами (такими как производные сульфонилмочевины и инсулин) или алкоголем. Пожилые, ослабленные или плохо питающиеся пациенты и больные с недостаточностью надпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией наиболее чувствительны к гипогликемическим эффектам. У пожилых людей и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.

Следует с осторожностью назначать сопутствующие препараты (такие как катионные препараты, выводящиеся путем секреции в почечных канальцах), которые могут повлиять на функцию почек, привести к значительным гемодинамическим изменениям или нарушить распределение метформина.

При проведении радиологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ выявлены острые нарушения функции почек, которые могут сопровождаться развитием лактоацидоза у пациентов, получающих метформин. Пациентам, которым запланировано такое исследование, необходимо за 48 ч отменить терапию препаратом, содержащим данную комбинацию, до выполнения такой процедуры, воздержаться от приема препарата в течение 48 ч после процедуры и возобновить терапию только после подтверждения нормальной функции почек.

Сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся гипоксией и лактоацидозом, могут вызвать преренальную азотемию. При развитии таких явлений необходимо сразу же отменить терапию данной комбинацией.

Лихорадка, травма, инфекция, хирургическое вмешательство могут приводить к нарушению концентрации глюкозы в крови, которую ранее удавалось контролировать с помощью данной комбинации. В этих случаях может потребоваться временная отмена терапии и перевод пациента на инсулинотерапию. После стабилизации концентрации глюкозы в крови и улучшения общего состояния пациента лечение данной комбинацией можно возобновить.

В ходе постмаркетингового применения саксаглиптина отмечены серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек. При развитии серьезной реакции гиперчувствительности следует прекратить применение препарата, оценить другие возможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарного диабета.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует учитывать, что саксаглиптин может вызывать головную боль.

Нежелательные побочные эффекты можно свести к минимуму при использовании минимальной эффективной дозы препарата минимально возможным коротким курсом.

Нимесулид следует применять с осторожностью у пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), поскольку возможно обострение этих заболеваний.

Риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения, язвы или прободения язвы повышается с увеличением дозы НПВП у пациентов с наличием язвы в анамнезе, особенно осложненной кровотечением или прободением, а также у пожилых пациентов, поэтому лечение следует начинать с наименьшей возможной дозы. У пациентов, получающих лекарственные средства, уменьшающие свертываемость крови или подавляющие агрегацию тромбоцитов, также повышается риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения. В случае возникновения желудочно-кишечного кровотечения или язвы у пациентов, принимающих нимесулид, лечение препаратом следует отменить.

Поскольку нимесулид частично выводится почками, дозу для пациентов с нарушениями функции почек следует уменьшать, в зависимости от уровня мочевыделения.

Имеются данные о возникновении редких случаев реакций со стороны печени. При появлении признаков поражения печени (кожный зуд, пожелтение кожных покровов, тошнота, рвота, боли в животе, потемнение мочи, повышение активности печеночных трансаминаз) следует прекратить прием препарата и обратиться к лечащему врачу.

Несмотря на редкость возникновения нарушений зрения у пациентов, принимавших нимесулид одновременно с другими НПВП, лечение должно быть немедленно прекращено. Если появляется любое нарушение зрения, пациента должен обследовать врач-окулист.

Нимесулид может вызвать задержку жидкости в тканях, поэтому пациентам с высоким АД и с нарушениями сердечной деятельности нимесулид следует применять с особой осторожностью.

У пациентов с почечной или сердечной недостаточностью нимесулид следует применять с осторожностью, поскольку возможно ухудшение функции почек. В случае ухудшения состояния, лечение нимесулидом необходимо прекратить.

Клинические исследования и эпидемологические данные позволяют сделать вывод о том, что НПВП, особенно в высоких дозах и при длительном применении, могут привести к незначительному риску возникновения инфаркта миокарда или инсульта. Для исключения риска возникновения таких событий при применении нимесулида данных недостаточно.

В состав препарата входит сахароза, что следует учитывать пациентам, страдающим сахарным диабетом (0.15-0.18 ХЕ на 100 мг препарата) и лицам, соблюдающим низкокалорийную диету. Нимесулид не рекомендуется назначать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы.

При возникновении признаков "простуды" или острой респираторно-вирусной инфекции в процессе лечения нимесулидом прием препарата должен быть прекращен.

Не следует применять нимесулид одновременно с другими НПВП.

Нимесулид может изменять свойства тромбоцитов, поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у лиц с геморрагическим диатезом, однако препарат не заменяет профилактического действия ацетилсалициловой кислоты при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Пожилые пациенты особенно подвержены неблагоприятным реакциям на НПВП, в т.ч. возникновению желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, угрожающих жизни пациента, ухудшению функции почек, печени и сердца. При приеме нимесулида для данной категории пациентов необходим надлежащий клинический контроль.

Как и другие препараты класса НПВП, которые ингибируют синтез простагландинов, нимесулид может отрицательно влиять на протекание беременности и/или на развитие эмбриона и может приводить к преждевременному закрытию артериального протока, гипертензии в системе легочной артерии, нарушению функции почек, которое может переходить в почечную недостаточность с олигогидрамнионом, повышению риска кровотечений, снижению контрактильности матки, возникновению периферических отеков. В связи с этим, нимесулид противопоказан при беременности и в период лактации. Применение нимесулида может отрицательно влиять на женскую фертильность и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. При планировании беременности необходима консультация с лечащим врачом.

Имеются данные о возникновении в редких случаях кожных реакций (таких как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) на нимесулид так же, как и на другие НПВП. При первых признаках кожной сыпи, поражении слизистых оболочек или других признаках аллергической реакции прием нимесулида следует прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние нимесулида на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не изучалось, поэтому в период лечения следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Некоторые препараты усиливают гипергликемию (тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, препараты йодсодержащих гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы медленных кальциевых каналов и изониазид).

Дилтиазем усиливает эффект саксаглиптина при совместном применении.

Увеличение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается при применении ампренавира, апрепитанта, эритромицина, флуконазола, фосампренавира, грейпфрутового сока и верапамила; однако дозу саксаглиптина корректировать не рекомендуется.

Значительное увеличение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается при применении мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4/5 (например, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). При совместном применении с мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5 следует понизить дозу саксаглиптина до 2.5 мг.

Катионные препараты (например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), которые выводятся почками за счет клубочковой фильтрации, теоретически могут вступать во взаимодействие с метформином, конкурируя за общие транспортные системы почечных канальцев. В ходе исследований лекарственного взаимодействия метформина и циметидина с однократным и повторным приемом препарата наблюдалось взаимодействие метформина и циметидина для приема внутрь у здоровых добровольцев; при этом отмечено 60% повышение максимальной концентрации метформина в плазме и цельной крови и 40% увеличение AUC метформина в плазме и цельной крови. Рекомендуется вести тщательное наблюдение за пациентами и при необходимости корректировать дозу у пациентов, принимающих катионные препараты, которые выводятся через систему проксимальных почечных канальцев.

В ходе исследования лекарственного взаимодействия метформина и фуросемида с однократным приемом препарата, проведенного на здоровых добровольцах, выявлено их фармакокинетическое взаимодействие. Фуросемид повышает С_max метформина в плазме и крови на 22% и AUC в крови на 15% без существенного изменения почечного клиренса метформина. При совместном приеме с метформином С_max и AUC фуросемида понижаются на 31% и 12%, соответственно, а T_1/2 уменьшается на 32% без заметного изменения почечного клиренса фуросемида. Отсутствуют данные о взаимодействии метформина и фуросемида при совместном длительном применении.

Симвастатин: совместное повторное применение саксаглиптина 1 раз/сут (10 мг) и симвастатина (40 мг), субстрата изоферментов CYP3A4/5, повышало С_max саксаглиптина на 21%, однако AUC саксаглиптина не меняется.

Дилтиазем: совместное однократное применение саксаглиптина (10 мг) и дилтиазема (360 мг пролонгированная лекарственная форма в равновесном состоянии), умеренного ингибитора изоферментов CYP3A4/5, повышает С_max саксаглиптина на 63%, a AUC - в 2,1 раза. Это сопровождается соответствующим уменьшением С_max и AUC активного метаболита на 44% и 36%, соответственно.

Кетоконазол: совместное применение однократной дозы саксаглиптина (100 мг) и кетоконазола (200 мг каждые 12 часов в равновесном состоянии), повышает С_max и AUC саксаглиптина в 2,4 и 3,7 раз, соответственно. Это сопровождается соответствующим уменьшением С_max и AUC активного метаболита на 96% и 90%, соответственно.

Рифампицин: совместное применение однократной дозы саксаглиптина (5 мг) и рифампицина (600 мг 1 раз/сут в равновесном состоянии) понижает С_max и AUC саксаглиптина на 53% и 76%, соответственно, с соответствующим увеличением С_max(39%), но без существенного изменения AUC активного метаболита.

Алюминия гидроксид+магния гидроксид+симетикон: совместное применение однократных доз саксаглиптина (10 мг) и суспензии, содержащей алюминия гидроксид (2400 мг), магния гидроксид (2400 мг) и симетикон (240 мг), понижает С_max саксаглиптина на 26%, однако AUC саксаглиптина не меняется.

Фамотидин: прием однократных доз саксаглиптина (10 мг) через 3 часа после однократной дозы фамотидина (40 мг), ингибитора hOCT-1, hOCT-2, и hOCT-3, увеличивает С_max саксаглиптина на 14%, однако AUC саксаглиптина не меняется.

Фармакодинамическое взаимодействие

При совместном применении с ГКС повышается риск возникновения желудочно-кишечной язвы или кровотечения.

При совместном применении с антитромбоцитарными средствами и селективными ингибиторами повторного поглощения серотонина (SSRIs), например, флуоксетином, увеличивается риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения.

НПВП могут усиливать действие антикоагулянтов, таких как варфарин. Из-за повышенного риска кровотечений такая комбинация не рекомендуется и противопоказана пациентам с тяжелыми нарушениями коагуляции. Если комбинированной терапии все же нельзя избежать, необходимо проводить тщательный контроль показателей свертываемости крови.

Диуретики

НПВП могут ослаблять действие диуретиков.

У здоровых добровольцев нимесулид временно снижает выведение натрия под действием фуросемида, в меньшей степени - выведение калия, и снижает собственно диуретический эффект.

Совместный прием нимесулида и фуросемида приводит к уменьшению (приблизительно на 20%) AUC и снижению кумулятивной экскреции фуросемида без изменения почечного клиренса фуросемида.

Совместное назначение фуросемида и нимесулида требует осторожности у пациентов с нарушениями функции почек и сердца.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II

НПВП могут снижать действие антигипертензивных препаратов. У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (КК 30-80 мл/мин) при совместном назначении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или веществ, подавляющих систему циклооксигеназы (НПВП, антиагреганты), возможно дальнейшее ухудшение функции почек и возникновение острой почечной недостаточности, которая, как правило, носит обратимый характер. Это взаимодействие следует учитывать у пациентов, принимающих нимесулид в сочетании с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II. Поэтому совместный прием этих препаратов следует назначать с осторожностью, особенно для пожилых пациентов. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, а почечную функцию следует тщательно контролировать после начала совместной терапии.

Фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными средствами

Имеются данные о том, что НПВП уменьшают клиренс лития, что приводит к повышению концентрации лития в плазме крови и его токсичности. При назначении нимесулида пациентам, получающим терапию препаратами лития, следует осуществлять регулярный контроль концентрации лития в плазме.

Клинически значимого взаимодействия с глибенкламидом, теофиллином, дигоксином, циметидином и антацидными препаратами (например, комбинация алюминия и магния гидроксида) не наблюдалось.

Нимесулид подавляет активность изофермента CYP2C9. При одновременном приеме с нимесулидом лекарственных средств, являющихся субстратами этого фермента, концентрация данных препаратов в плазме может повышаться.

При назначении нимесулида менее чем за 24 ч до или после приема метотрексата требуется соблюдать осторожность, т.к. в таких случаях уровень метотрексата в плазме и, соответственно, токсические эффекты данного препарата могут повышаться.

В связи с действием на почечные простагландины ингибиторы синтетаз простагландинов, к каким относится нимесулид, могут повышать нефротоксичность циклоспоринов.

Взаимодействие других препаратов с нимесулидом

Исследования in vitro показали, что нимесулид вытесняется из мест связывания толбутамидом, салициловой кислотой и вальпроевой кислотой. Несмотря на то, что данные взаимодействия были определены в плазме крови, указанные эффекты не наблюдались в процессе клинического применения препарата.