Комбоглиз Пролонг и Релпакс

• купирование приступов мигрени с аурой и без ауры.

Принимаю внутрь 1 раз/сут во время ужина. Дозу следует подбирать индивидуально.

Обычно при терапии комбинированным препаратом, содержащим саксаглиптин и метформин, доза саксаглиптина составляет 5 мг 1 раз/сут. Рекомендуемая начальная доза метформина модифицированного высвобождения является 500 мг 1 раз/сут, ее можно повысить до 2000 мг 1 раз/сут.

Дозу метформина повышают постепенно, чтобы уменьшить риск побочных эффектов со стороны ЖКТ.

Максимальная суточная доза: саксаглиптина 5 мг и метформина модифицированного высвобождения 2000 мг.

Препарат принимают внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.

При появлении мигренозной головной боли Релпакс следует принимать как можно раньше, однако препарат эффективен и на более поздней стадии приступа мигрени.

Для взрослых пациентов (в возрасте 18-65 лет) рекомендуемая начальная доза составляет 40 мг.

Если мигренозная головная боль купируется, однако затем возобновляется в течение 24 ч, то Релпакс можно назначить повторно в той же дозе. Если необходима вторая доза, ее следует принимать не ранее чем через 2 ч после первой дозы.

Если первая доза препарата Релпакс не приводит к уменьшению головной боли в течение 2 ч, то для купирования того же приступа не следует принимать вторую дозу, т.к. в клинических исследованиях эффективность такого лечения не доказана. При этом пациенты, у которых не удалось купировать приступ, могут дать эффективный клинический ответ при следующем приступе.

Если прием препарата в дозе 40 мг не позволяет добиться адекватного эффекта, то при последующих приступах мигрени может быть эффективной доза 80 мг.

Суточная доза не должна превышать 160 мг.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Серьезные реакции повышенной чувствительности (анафилаксия или ангионевротический отек) к ингибиторам ДПП-4; сахарный диабет 1 типа (применение не изучено); применение совместно с инсулином (не изучено); нарушения функции почек (сывороточный креатинин ≥1.5мг/дл [мужчины], ≥1.4 мг/дл [женщины] или снижен КК), в т.ч. обусловленные острой сердечно-сосудистой недостаточностью (шоком), острым инфарктом миокарда и септицемией; острые заболевания, при которых имеется риск развития нарушения функции почек: дегидратация (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхо-легочные заболевания); острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без комы; клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда); серьезные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии); нарушения функции печени; хронический алкоголизм и острое отравление этанолом; лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе); период не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных средств; соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут); беременность, лактация; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены); повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

С осторожностью

У лиц в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу (повышенная опасность развития лактоацидоза) и пациентов с панкреатитом в анамнезе (связь между приемом данной комбинации и повышенным риском развития панкреатита не установлена).

• повышенная чувствительность к элетриптану или к любому другому компоненту препарата;
• тяжелые нарушения функции печени;
• возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности применения препарата в этой возрастной группе ограничены);
• одновременный прием с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, джозамицин) и ингибиторами протеазы (ритонавир, индинавир и нелфинавир).

Как и у других агонистов рецепторов 5-гидрокситриптамина I типа (5-HT₁) противопоказания к применению элетриптана обоснованы его фармакодинамическими свойствами:

• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• спазм коронарных артерий, ИБС (стенокардия, стенокардия Принцметала, перенесенный инфаркт миокарда, подтвержденная бессимптомная ишемия миокарда) или подозрение на ее наличие);
• аритмии;
• сердечная недостаточность;
• окклюзионные заболевания периферических сосудов;
• нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в анамнезе;
• совместное применение с другими агонистами 5-HT₁-рецепторов;
• в течение 24 ч до или после приема элетриптана нельзя применять эрготамин или производные эрготамина, в т.ч. метисергид (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Релпакс не показан для купирования гемиплегической, офтальмоплегической или базилярной мигрени.

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать препарат.

С осторожностью

• при одновременном применении элетриптана с другими препаратами, обладающими серотонинергической активностью, такими как СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) и СИОЗСН (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), необходимо соблюдать осторожность, т.к. в отдельных случаях имелись сообщения о развитии серотонинового синдрома при одновременном приеме элетриптана и других серотонинергических препаратов;
• применение препарата в дозе выше 40 мг у пациентов с нарушением функции почек (т.к. у таких пациентов эффект элетриптана на артериальное давление усиливается).

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны выделительной системы: инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия, снижение в сыворотке ранее нормальной концентрации витамина B₁₂ до субнормальных значений без клинических проявлений (быстро восстанавливается после отмены метформина или дополнительного приема витамина B₁₂).

Аллергические реакции: крапивница, отек лица.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, гастроэнтерит, рвота.

Со стороны системы кроветворения: дозозависимое среднее снижение абсолютного числа лимфоцитов (без клинических проявлений).

В целом Релпакс переносится хорошо. Обычно побочные эффекты носят преходящий характер, слабо или умеренно выражены и проходят самостоятельно без дополнительного лечения. Частота побочных реакций у пациентов, принимающих препарат 2 раза в течение 24 ч в одной и той же дозе для купирования приступа, подобны таковым у пациентов, принимающих препарат однократно. Основные побочные эффекты, зарегистрированные при лечении препаратом Релпакс , типичны для всего класса агонистов серотониновых 5-НТ₁-рецепторов.

При применении агонистов серотониновых 5-НТ₁-рецепторов, в т.ч. препарата Релпакс , сообщалось о случаях серьезных сердечно-сосудистых побочных эффектов, в некоторых случаях с летальным исходом. Данные реакции отмечались крайне редко и наблюдались преимущественно у пациентов с сопутствующими факторами риска.

У пациентов, принимающих Релпакс в терапевтических дозах, наблюдались следующие побочные реакции (с частотой ≥1%, по сравнению с плацебо). Эти явления были распределены по следующим категориям в соответствии с частотой: часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до 1/100), редко (≥1/10000 до 1/1000).

Со стороны дыхательной системы: часто - фарингит, ринит, ощущение "стеснения" в горле; нечасто - одышка, зевота; редко - инфекции дыхательных путей, бронхоспазм, изменение тембра голоса.

Со стороны лимфатической системы: редко - лимфаденопатия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия.

Психические нарушения: нечасто - нарушение мышления, ажитация, спутанность сознания, деперсонализация, эйфория, депрессия, бессонница; редко - эмоциональная лабильность.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головная боль, головокружение, ощущение "покалывания" или другие нарушения чувствительности, гипертонус мышц, гипестезия, миастения; нечасто - тремор, гиперестезия, атаксия, гипокинезия, нарушение речи, ступорозное состояние, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения, боль в глазах, светобоязнь и нарушение слезоотделения; редко - конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто - вертиго; нечасто - боль в ушах, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, тахикардия; редко - стенокардия, повышение АД, брадикардия, шок.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия; нечасто - диарея, глоссит; редко - запор, эзофагит, отек языка, отрыжка.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - гипербилирубинемия, повышение активности ACT.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - повышенное потоотделение; нечасто - сыпь, кожный зуд; редко - кожные заболевания, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, боль в мышцах; нечасто - боль в суставах, артроз и боль в костях; редко - артрит, миопатия, миалгия, судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы: редко - боль в молочных железах, меноррагия.

Общие нарушения: часто - ощущение тепла или "приливы" жара к лицу, озноб, астения, симптомы со стороны грудной клетки (боль, чувство сжатия, давления); нечасто - общая слабость, отечность лица, жажда, периферические отеки.

Побочные эффекты, о которых сообщалось в постмаркетинговых исследованиях

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: редко - обморочные состояния.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, ишемия или инфаркт миокарда, спазм коронарных артерий.

Со стороны пищеварительной системы: как и при применении некоторых других агонистов серотониновых 5-HT_1B/1D-рецепторов, были получены редкие сообщения об ишемическом колите, рвоте.

Комбинированный гипогликемический препарат для према внутрь. Объединяет два гипогликемических препарата с дополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2): саксаглиптин, ингибитор дипептилпептидазы 4 (ДПП-4), и метформин, представитель класса бигуанидов.

Саксаглиптин. В ответ на прием пищи из тонкой кишки в кровоток высвобождаются гормоны-инкретины, такие, как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Эти гормоны способствуют высвобождению инсулина из бета-клеток поджелудочной железы, зависящего от концентрации глюкозы в крови, но инактивируются ферментом ДПП-4 в течение нескольких минут. ГПП-1 также понижает секрецию глюкагона в альфа-клетках поджелудочной железы, уменьшая продукцию глюкозы в печени. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа концентрация ГПП-1 понижена, но сохраняется ответ инсулина на ГПП-1. Саксаглиптин, являясь конкурентным ингибитором ДПП-4, уменьшает инактивацию гормонов-инкретинов, тем самым, повышая их концентрации в кровотоке и приводя к уменьшению концентрации глюкозы натощак и после еды.

Метформин. Метформин является гипогликемическим препаратом, который улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, понижая базальные и постпрандиальные концентрации глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, понижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение и утилизацию глюкозы. В отличие от препаратов сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или у здоровых людей, и гиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина остается без изменений, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на прием пищи в течение дня могут понижаться.

Элетриптан является представителем группы селективных агонистов серотониновых сосудистых 5-НТ_1B- и нейрональных 5-НТ_1D-рецепторов. Элетриптан обладает также высоким сродством к серотониновым 5-HT_1F-рецепторам и оказывает умеренное действие на серотониновые 5-НТ_1A-, 5-НТ_2B-, 5-НТ_1E- и 5-НТ₇-рецепторы.

По сравнению с суматриптаном, элетриптан проявляет значительно большую селективность в отношении серотониновых рецепторов, расположенных в сонных артериях, чем в отношении серотониновых рецепторов, расположенных в коронарных и бедренных артериях. Способность элетриптана суживать внутричерепные кровеносные сосуды, а также его ингибирующее действие в отношении нейрогенного воспаления может обусловливать его противомигренозную активность.

Метформин

В равновесном состоянии AUC и С_max метформина модифицированного высвобождения увеличивались не пропорционально дозировке в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. После повторного приема метформин модифицированного высвобождения не накапливался в плазме. Метформин выделяется в неизмененном виде почками и не подвергается метаболизму в печени.

После однократного приема внутрь метформина модифицированного высвобождения С_max достигается в среднем через 7 часов, в диапазоне от 4 до 8 ч. AUC и С_max метформина модифицированного высвобождения увеличивались не пропорционально дозе в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. С_max в плазме крови составляют 0.6, 1.1, 1.4 и 1.8 мкг/мл при приеме в дозах 500, 1000, 1500 и 2000 мг 1 раз/сут соответственно.

Не проводились исследования распределения метформина модифицированного высвобождения, однако кажущийся V_d метформина после однократного приема внутрь таблеток метформина немедленного высвобождения в дозе 850 мг, в среднем, составил 654±358 л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.

Метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (у людей не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник.

Почечный клиренс примерно в 3.5 раза выше КК, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После приема внутрь примерно 90% абсорбированного метформина выводится почками в течение первых 24 ч, при этом T_1/2 из плазмы равен примерно 6.2 ч. В крови T_1/2 составляет примерно 17.6 ч, следовательно, эритроцитарная масса может быть частью распределения.

У пациентов с нарушением функции почек (по результатам измерений КК) T_1/2 метформина из плазмы и крови удлиняется и почечный клиренс снижается пропорционально уменьшению КК.

Саксаглиптин

Фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита, 5-гидрокси-саксаглиптина, аналогична у здоровых добровольцев и у пациентов с СД2. Значения C_max и AUC саксаглиптина и его активного метаболита в плазме пропорционально увеличивались в диапазоне доз от 2,5 мг до 400 мг. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составили 78 нг×ч/мл и 214 нг×ч/мл, а значения С_max в плазме - 24 нг/мл и 47 нг/мл соответственно. Средняя вариабельность AUC и С_max саксаглиптина и его активного метаболита была менее 25%.

При повторном применении препарата 1 раз/сут в любой дозе не наблюдается заметной кумуляции саксаглиптина или его активного метаболита. Не наблюдается зависимости клиренса саксаглиптина и его активного метаболита от дозы и времени при применении в течение 14 дней 1 раз/сут в дозах от 2.5 мг до 400 мг саксаглиптина.

После приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина.

Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови незначительно, поэтому можно предположить, что распределение саксаглиптина при изменениях белкового состава сыворотки крови, отмечающихся при печеночной или почечной недостаточности, не будет подвержено значительным изменениям.

Саксаглиптин метаболизируется главным образом при участии изоферментов цитохрома Р450 ЗА4/5 (CYP3A4/5) с образованием активного основного метаболита, ингибирующее действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина.

Саксаглиптин выводится почками и через кишечник. После однократного приема дозы 50 мг меченного ¹⁴С-саксаглиптина 24% дозы выводились почками в виде неизмененного саксаглиптина и 36% - в виде основного метаболита саксаглиптина. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75% принятой дозы препарата.

Средний почечный клиренс саксаглиптина составил около 230 мл/мин, среднее значение клубочковой фильтрации - примерно 120 мл/мин. Для основного метаболита почечный клиренс был сопоставим со средними значениями клубочковой фильтрации. Около 22% общей радиоактивности было обнаружено в кале.

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности значения AUC саксаглиптина и его активного метаболита были на 20% и 70% (соответственно) выше, чем значения AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Так как такое повышение значения не считается клинически значимым, не рекомендуется корректировать дозу саксаглиптина у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности.

Всасывание

После приема внутрь элетриптан быстро и достаточно полно всасывается из ЖКТ (абсорбция составляет около 81%). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь у мужчин и женщин составляет около 50%. Т_max после приема внутрь в плазме крови в среднем составляло 1.5 ч. В диапазоне терапевтических доз (20-80 мг) фармакокинетика элетриптана характеризуется линейной зависимостью.

C_max элетриптана в плазме крови и AUC увеличивались примерно на 20-30% при приеме препарата после употребления жирной пищи. При приеме внутрь во время приступа мигрени AUC уменьшалась примерно на 30%, Т_max в плазме крови увеличивалось до 2.8 ч.

При регулярном применении (по 20 мг 3 раза/сут) в течение 5-7 дней фармакокинетика элетриптана оставалась линейной с предсказуемой кумуляцией. При назначении в более высоких дозах (40 мг 3 раза/сут и 80 мг 2 раза/сут) в течение 7 дней кумуляция элетриптана превышала ожидаемую (примерно на 40%).

Распределение

V_d элетриптана при в/в введении составляет 138 л, что указывает на хорошее распределение в ткани. Элетриптан умеренно связывается с белками (примерно на 85%).

Метаболизм

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что первичный метаболизм элетриптана происходит под действием изофермента CYP3A4 в печени. Этот факт подтверждается повышением концентраций элетриптана в плазме крови при одновременном применении эритромицина, который является мощным селективным ингибитором CYP3A4. Исследования in vitro демонстрируют также небольшое участие CYP2D6 в метаболизме элетриптана, хотя в клинических исследованиях не выявлено клинического эффекта полиморфизма этого фермента на фармакокинетические параметры элетриптана.

Идентифицировано два основных циркулирующих метаболита, доля которых составляет значительную часть общей радиоактивности плазмы крови после введения элетриптана, меченного изотопом углерода ¹⁴С. В экспериментах in vitro метаболит, образующийся в результате N-окисления, не обладал активностью, в то время как метаболит, образующийся в результате N-деметилирования, по активности был сопоставим с элетриптаном. Третий компонент радиоактивной плазмы не идентифицирован. Полагают, что он представляет собой смесь гидроксилированных метаболитов, которые также выводятся почками и через кишечник.

Концентрация активного N-деметилированного метаболита в плазме крови составляет всего 10-20% от концентрации элетриптана и, соответственно, не вносит значительного вклада в его терапевтический эффект.

Выведение

Общий клиренс элетриптана из плазмы крови после в/в введения составляет в среднем 36 л/ч, а T_1/2 - примерно 4 ч. Средний почечный клиренс после приема внутрь равен примерно 3.9 л/ч. Доля внепочечного клиренса составляет примерно 90% от общего клиренса; это свидетельствует о том, что элетриптан выводится, главным образом, в виде метаболитов почками и через кишечник.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Результаты мета-анализа клинико-фармакологических исследований и популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют о том, что пол не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию элетриптана в плазме крови.

У людей пожилого возраста (65-93 года) выявлено небольшое и статистически незначимое снижение (на 16%) клиренса элетриптана и статистически значимое увеличение T_1/2 (примерно с 4.4 до 5.7 ч) по сравнению с таковыми у молодых людей. Эффект элетриптана на АД у пожилых людей может быть более выраженным по сравнению с пациентами более молодого возраста.

У пациентов с нарушением функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) выявлено статистически значимое увеличение AUC (на 34%) и T_1/2, а также небольшое увеличение C_max (на 18%), однако эти небольшие изменения не считаются клинически незначимыми.

У пациентов с легким (КК 61-89 мл/мин), умеренным (КК 31-60 мл/мин) и выраженным (КК <30 мл/мин) нарушением функции почек не выявлено статистически значимых изменений фармакокинетики элетриптана или связывания его с белками плазмы крови.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Опыта клинического применения Релпакса у беременных женщин нет. В исследованиях на животных препарат не оказывал тератогенного действия. Релпакс следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает возможный риск для плода.

Релпакс выводится с грудным молоком у женщин. При однократном приеме препарата Релпакс в дозе 80 мг выведение с грудным молоком в течение 24 ч составило в среднем 0.02% от принятой дозы. Риск воздействия препарата на новорожденного можно свести к минимуму, если не кормить его грудью в течение 24 ч после приема элетриптана.

Противопоказано применение препарата у пациентов в возрасте до 18 лет.

Лактоацидоз - это редкое, серьезное метаболическое осложнение, которое может развиться в результате кумуляции метформина во время терапии данной комбинацией. При развитии лактоацидоза вследствие приема метформина его концентрация в плазме крови превышает 5 мкг/мл.

У пациентов с сахарным диабетом лактоацидоз чаще развивается при выраженной почечной недостаточности, в т.ч. вследствие врожденного заболевания почек и недостаточной перфузии почек, особенно при приеме нескольких препаратов. У пациентов с сердечной недостаточностью, в частности, у больных с нестабильной стенокардией или острой сердечной недостаточностью и риском гипоперфузии и гипоксемии, существует повышенный риск развития лактоацидоза. Риск развития лактоацидоза увеличивается пропорционально степени почечной недостаточности и возрасту больного. Следует проводить регулярный мониторинг функции почек у пациентов, принимающих метформин, и назначать минимальную эффективную дозу метформина. У пожилых пациентов необходим контроль функции почек. Не следует назначать метформин пациентам в возрасте 80 лет и старше, если нарушена функция почек (по данным КК), так как эти больные более склонны к развитию лактоацидоза. Кроме того, необходимо немедленно отменить терапию метформином при развитии состояний, сопровождающихся гипоксемией, обезвоживанием или сепсисом. Так как печеночная недостаточность может существенно ограничить способность выводить лактат, не следует назначать метформин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Концентрация лактата в плазме венозной крови натощак, превышающая ВГН, но ниже 5 ммоль/л, у пациентов, принимающих метформин, может указывать на приближающееся развитие лактоацидоза, а также может объясняться другими причинами, такими как некомпенсированный сахарный диабет, ожирение, чрезмерная физическая нагрузка.

Наличие лактоацидоза следует проверять у всех пациентов с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом без признаков кетоацидоза (кетонурия и кетонемия). Лактоацидоз требует лечения в условиях стационара. При выявлении лактоацидоза у пациента, принимающего метформин, следует немедленно прекратить прием препарата и безотлагательно начать проведение общих поддерживающих мероприятий. Рекомендуется немедленно начать диализ для коррекции ацидоза и выведения кумулированного метформина.

Как известно, алкоголь потенцирует эффект метформина на метаболизм лактата, что повышает риск развития лактоацидоза. Следует ограничить употребление алкоголя во время применения данной комбинации.

Не рекомендуется назначать пациентам с клиническими и лабораторными признаками заболевания печени ввиду риска развития лактоацидоза.

До начала терапии и, как минимум, ежегодно впоследствии необходимо проверять функцию почек. У пациентов с предполагаемым нарушением функции почек следует чаще оценивать функцию почек и прекратиь терапию данной комбинацией при появлении признаков почечной недостаточности.

Следует временно приостановить прием препарата, содержащего данную комбинацию, перед любой хирургической процедурой (кроме малых процедур, не связанных с ограничением приема пиши и жидкостей), и не возобновлять его применение до тех пор, пока пациент не будет способен к приему лекарств внутрь и не подтвердится нормальная функция почек.

У пациента с СД2, который ранее хорошо контролировался на терапии препаратом, содержащим данную комбинацию, и у которого выявлены отклонения в лабораторных показателях или развилось заболевание (особенно в случае неясного диагноза), необходимо немедленно оценить признаки кетоацидоза или лактоацидоза. Оценка должна включать определение электролитов в сыворотке крови, кетонов, глюкозы крови и, если показано, рН крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. Если развилась любая форма ацидоза, следует немедленно отменить данную комбинацию и назначить другой гипогликемический препарат.

Препараты, стимулирующие секрецию инсулина, такие как производные сульфонилмочевины, могут вызвать развитие гипогликемии. Поэтому для снижения риска развития гипогликемии при комбинированном применении с саксаглиптином может потребоваться снижение дозы препарата, усиливающего секрецию инсулина.

Гипогликемия не развивается у пациентов, принимающих только метформин в обычном режиме, но может развиться при недостаточном потреблении углеводов, когда активная физическая нагрузка не компенсируется приемом углеводов, или при сопутствующем применении с другими гипогликемическими препаратами (такими как производные сульфонилмочевины и инсулин) или алкоголем. Пожилые, ослабленные или плохо питающиеся пациенты и больные с недостаточностью надпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией наиболее чувствительны к гипогликемическим эффектам. У пожилых людей и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.

Следует с осторожностью назначать сопутствующие препараты (такие как катионные препараты, выводящиеся путем секреции в почечных канальцах), которые могут повлиять на функцию почек, привести к значительным гемодинамическим изменениям или нарушить распределение метформина.

При проведении радиологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ выявлены острые нарушения функции почек, которые могут сопровождаться развитием лактоацидоза у пациентов, получающих метформин. Пациентам, которым запланировано такое исследование, необходимо за 48 ч отменить терапию препаратом, содержащим данную комбинацию, до выполнения такой процедуры, воздержаться от приема препарата в течение 48 ч после процедуры и возобновить терапию только после подтверждения нормальной функции почек.

Сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся гипоксией и лактоацидозом, могут вызвать преренальную азотемию. При развитии таких явлений необходимо сразу же отменить терапию данной комбинацией.

Лихорадка, травма, инфекция, хирургическое вмешательство могут приводить к нарушению концентрации глюкозы в крови, которую ранее удавалось контролировать с помощью данной комбинации. В этих случаях может потребоваться временная отмена терапии и перевод пациента на инсулинотерапию. После стабилизации концентрации глюкозы в крови и улучшения общего состояния пациента лечение данной комбинацией можно возобновить.

В ходе постмаркетингового применения саксаглиптина отмечены серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек. При развитии серьезной реакции гиперчувствительности следует прекратить применение препарата, оценить другие возможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарного диабета.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует учитывать, что саксаглиптин может вызывать головную боль.

Не рекомендуется применение препарата Релпакс в сочетании с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, в частности кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, джозамицином и ингибиторами протеазы ВИЧ, такими как ритонавир, индинавир и нелфинавир (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Кроме того, Релпакс не следует принимать в течение 72 ч после завершения приема ингибиторов изофермента CYP3A4.

Как и другие агонисты серотониновых 5-HT₁-рецепторов, Релпакс следует применять только в тех случаях, когда диагноз мигрени не вызывает сомнения. Релпакс , как и другие агонисты серотониновых 5-HT₁-рецепторов, не следует назначать для лечения атипичных головных болей, которые могут быть связаны с серьезными заболеваниями (инсульт, разрыв аневризмы), когда сужение сосудов головного мозга может быть вредным.

На фоне применения агонистов серотониновых 5-HT₁-рецепторов отмечались случаи развития кровоизлияния в головной мозг, субарахноидального кровоизлияния, инсульта или других цереброваскулярных нарушений, в некоторых случаях с летальным исходом. В нескольких случаях цереброваскулярное нарушение было основным заболеванием и агонисты серотониновых 5-HT₁-рецепторов применяли некорректно, трактовав симптомы, как признаки мигрени. Следует учитывать, что у пациентов с мигренью может быть повышен риск цереброваскулярных осложнений (например, инсульта, кровоизлияния и транзиторной ишемической атаки).

При одновременном применении элетриптана и СИОЗС (например, флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам, эсциталопрам) и СИОЗСН (например, венлафаксин, дулоксетин) возможно развитие потенциально жизнеугрожающего серотонинового синдрома (см. разделы "С осторожностью" и "Лекарственное взаимодействие"). Данный синдром может проявляться следующими симптомами: нарушение психического статуса (например, ажитация, галлюцинации, кома), нестабильность вегетативной нервной системы (например, тахикардия, колебания АД, гипертермия), нарушение функции нейромышечной системы (например, гиперрефлексия, нарушение координации) и/или симптомы нарушения функции пищеварительной системы (например, тошнота, рвота, диарея).

Не рекомендуется применять препарат Релпакс у пациентов с факторами риска развития ИБС (например, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, курение, ожирение, сахарный диабет, отягощенный семейный анамнез, женщины в состоянии хирургической или физиологической менопаузы или мужчины в возрасте старше 40 лет) до тех пор, пока не будет проведено тщательное обследование системы кровообращения и не будет исключено сердечно-сосудистое заболевание. Чувствительность методов оценки состояния сердечно-сосудистой системы достаточно мала. В связи с этим, если в анамнезе пациента, на ЭКГ или при проведении других диагностических процедур обнаруживались признаки, характерные для артериального вазоспазма или ишемии миокарда, применять элетриптан не рекомендуется (см. раздел "Противопоказания").

У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, но у которых оценка состояния сердечно-сосудистой системы показала удовлетворительный результат, рекомендуется первую дозу элетриптана принимать под наблюдением врача, кроме пациентов, которые ранее получали элетриптан. Т.к. ишемия миокарда может возникнуть в отсутствии клинических симптомов, следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ сразу после приема препарата Релпакс .

Пациенты с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, как описано выше, получающие элетриптан длительно, но с перерывами, должны периодически проходить обследование сердечно-сосудистой системы, поскольку они продолжают терапию элетриптаном.

Систематическое следование вышеизложенным рекомендациям приводит к снижению случаев, когда пациенты с недиагностируемыми сердечно-сосудистыми заболеваниями получают терапию элетриптаном.

При применении агонистов серотониновых 5-НТ₁-рецепторов сообщалось о случаях тяжелых нарушений сердечной функции, в т.ч. инфаркте миокарда, жизнеугрожающих нарушениях сердечного ритма и летальных исходах, развивавшихся в первые несколько часов после приема препарата. Учитывая широту применения агонистов серотониновых 5-НТ₁-рецепторов у пациентов с мигренью, частота возникновения данных реакций крайне низка.

Во время проведения клинических исследований были получены следующие сообщения. Среди пациентов, у которых проводили диагностическую коронарную ангиографию, у одного пациента, получающего элетриптан в/в (C_max 127 нг/мл, что эквивалентно 60 мг элетриптана для приема внутрь) со стенокардией в анамнезе, артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией, возникло чувство стеснения в грудной клетке, а также был выявлен эпизод коронарного ангиоспазма (подтвержденный ангиографией) без изменений на ЭКГ, характерных для ишемии. Кроме того, сообщалось об одном случае развития фибрилляции предсердий у пациента с таким же нарушением ритма в анамнезе.

В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, некоторые из которых с летальным исходом. В очень редких случаях данные осложнения возникали в отсутствии каких-либо признаков сердечно-сосудистого заболевания. Тем не менее, учитывая трудность контроля сообщений, полученных в постмаркетинговом периоде, невозможно окончательно определить взаимосвязь данных случаев с приемом элетриптана.

Релпакс не следует назначать без предварительного обследования больным, у которых вероятно наличие сердечно-сосудистых заболеваний или повышен риск их развития (см. раздел "Противопоказания"). Системного изучения элетриптана у больных с сердечной недостаточностью не проводилось. Применение элетриптана, как и других агонистов серотониновых 5НТ₁-рецепторов, у этих пациентов не рекомендуется.

Релпакс эффективен в лечении мигрени с аурой и без ауры и мигрени, сопутствующей менструальному циклу. Релпакс , принимаемый во время появления ауры, не препятствует развитию головной боли, поэтому его следует принимать только во время фазы головной боли.

В клинических исследованиях установлено, что Релпакс является эффективным также для купирования симптомов, сопровождающих мигрень, таких как тошнота, рвота, фотофобия, фонофобия, и в лечении возврата головной боли в течение приступа.

Релпакс не следует принимать профилактически.

При применении препарата Релпакс в терапевтических дозах 60 мг и более регистрировали незначительное преходящее повышение АД. АД повышалось чаще у пациентов с нарушением функции почек (максимально систолическое давление повышалось на 14-17 мм рт.ст., а диастолическое на 14-21 мм рт.ст. от исходного уровня и на 3-4 мм рт.ст. выше, чем у здоровых добровольцев) и пожилых людей.

Следует учитывать, что неограниченное применение противомигренозных лекарственных средств может приводить к хроническим ежедневным головным болям. Случаи чрезмерного применения любых триптанов чаще всего наблюдаются у пациентов с ежедневными головными болями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У некоторых больных мигрень или прием агонистов серотониновых 5-HT₁-рецепторов, включая элетриптан, могут сопровождаться сонливостью или головокружением. При выполнении задач, требующих повышенного внимания, таких как вождение автомобиля и работа со сложной техникой, следует проявлять осторожность во время приступов мигрени и после приема препарата Релпакс .

Некоторые препараты усиливают гипергликемию (тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, препараты йодсодержащих гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы медленных кальциевых каналов и изониазид).

Дилтиазем усиливает эффект саксаглиптина при совместном применении.

Увеличение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается при применении ампренавира, апрепитанта, эритромицина, флуконазола, фосампренавира, грейпфрутового сока и верапамила; однако дозу саксаглиптина корректировать не рекомендуется.

Значительное увеличение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается при применении мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4/5 (например, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). При совместном применении с мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5 следует понизить дозу саксаглиптина до 2.5 мг.

Катионные препараты (например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), которые выводятся почками за счет клубочковой фильтрации, теоретически могут вступать во взаимодействие с метформином, конкурируя за общие транспортные системы почечных канальцев. В ходе исследований лекарственного взаимодействия метформина и циметидина с однократным и повторным приемом препарата наблюдалось взаимодействие метформина и циметидина для приема внутрь у здоровых добровольцев; при этом отмечено 60% повышение максимальной концентрации метформина в плазме и цельной крови и 40% увеличение AUC метформина в плазме и цельной крови. Рекомендуется вести тщательное наблюдение за пациентами и при необходимости корректировать дозу у пациентов, принимающих катионные препараты, которые выводятся через систему проксимальных почечных канальцев.

В ходе исследования лекарственного взаимодействия метформина и фуросемида с однократным приемом препарата, проведенного на здоровых добровольцах, выявлено их фармакокинетическое взаимодействие. Фуросемид повышает С_max метформина в плазме и крови на 22% и AUC в крови на 15% без существенного изменения почечного клиренса метформина. При совместном приеме с метформином С_max и AUC фуросемида понижаются на 31% и 12%, соответственно, а T_1/2 уменьшается на 32% без заметного изменения почечного клиренса фуросемида. Отсутствуют данные о взаимодействии метформина и фуросемида при совместном длительном применении.

Симвастатин: совместное повторное применение саксаглиптина 1 раз/сут (10 мг) и симвастатина (40 мг), субстрата изоферментов CYP3A4/5, повышало С_max саксаглиптина на 21%, однако AUC саксаглиптина не меняется.

Дилтиазем: совместное однократное применение саксаглиптина (10 мг) и дилтиазема (360 мг пролонгированная лекарственная форма в равновесном состоянии), умеренного ингибитора изоферментов CYP3A4/5, повышает С_max саксаглиптина на 63%, a AUC - в 2,1 раза. Это сопровождается соответствующим уменьшением С_max и AUC активного метаболита на 44% и 36%, соответственно.

Кетоконазол: совместное применение однократной дозы саксаглиптина (100 мг) и кетоконазола (200 мг каждые 12 часов в равновесном состоянии), повышает С_max и AUC саксаглиптина в 2,4 и 3,7 раз, соответственно. Это сопровождается соответствующим уменьшением С_max и AUC активного метаболита на 96% и 90%, соответственно.

Рифампицин: совместное применение однократной дозы саксаглиптина (5 мг) и рифампицина (600 мг 1 раз/сут в равновесном состоянии) понижает С_max и AUC саксаглиптина на 53% и 76%, соответственно, с соответствующим увеличением С_max(39%), но без существенного изменения AUC активного метаболита.

Алюминия гидроксид+магния гидроксид+симетикон: совместное применение однократных доз саксаглиптина (10 мг) и суспензии, содержащей алюминия гидроксид (2400 мг), магния гидроксид (2400 мг) и симетикон (240 мг), понижает С_max саксаглиптина на 26%, однако AUC саксаглиптина не меняется.

Фамотидин: прием однократных доз саксаглиптина (10 мг) через 3 часа после однократной дозы фамотидина (40 мг), ингибитора hOCT-1, hOCT-2, и hOCT-3, увеличивает С_max саксаглиптина на 14%, однако AUC саксаглиптина не меняется.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику элетриптана

При одновременном назначении эритромицина (1000 мг) и кетоконазола (400 мг), являющихся мощными специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4, C_max элетриптана увеличивалась в 2 и 2.7 раза, соответственно, а AUC элетриптана – в 3.6 и 5.9 раза, соответственно. При этом Т_1/2 элетриптана увеличивался с 4.6 ч до 7.1 ч при применении эритромицина и с 4.8 ч до 8.3 ч - при применении кетоконазола (см. раздел "Фармакокинетика"). Таким образом, Релпакс не следует применять в комбинации с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, в частности кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, джозамицином и ингибиторами протеазы (ритонавиром, индинавиром и нелфинавиром).

Взаимодействие препарата Релпакс с бета-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и флунаризином не выявлено, однако результаты специальных клинических исследований межлекарственного взаимодействия пока не доступны (за исключением пропранолола, см. ниже).

Популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований показал, что следующие лекарственные препараты вряд ли влияют на фармакокинетику элетриптана: бета-адреноблокаторы, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, эстрогенсодержащие гормональные заместительные препараты, эстрогенсодержащие пероральные контрацептивные препараты и блокаторы кальциевых каналов.

Поскольку элетриптан не является субстратом МАО, фармакокинетическое взаимодействие препарата Релпакс и ингибиторов МАО маловероятно, и специальные исследования их взаимодействия не проводились.

При одновременном применении пропранолола в дозе 160 мг, верапамила в дозе 480 мг или флуконазола в дозе 100 мг C_max элетриптана увеличивалась в 1.1, 2.2 и 1.4 раза, а AUC – в 1.3, 2.7 и 2.0 раза, соответственно. Эти изменения не являются клинически значимыми, т.к. они не сопровождались повышением АД или увеличением частоты нежелательных явлений по сравнению с применением одного элетриптана.

Прием кофеина/эрготамина внутрь через 1 ч и 2 ч после приема препарата Релпакс приводит к небольшому, но аддитивному повышению АД, которое можно было предсказать на основании фармакологических свойств этих препаратов. В связи с этим препараты, содержащие эрготамин или эрготаминоподобные средства, в частности, дигидроэрготамин, не следует назначать в течение 24 ч после приема препарата Релпакс . Напротив, Релпакс можно назначать не ранее чем через 24 ч после приема эрготаминосодержащих препаратов.

Влияние элетриптана на другие лекарственные средства

В терапевтических дозах не выявлено влияние (ингибирование или индуцирование) препарата на систему цитохрома Р450.

Взаимодействие с серотонинергическими препаратами

Одновременное применение агонистов 5-НТ-рецепторов, в т.ч. элетриптана, с препаратами, обладающими серотонинергической активностью, такими как СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) и СИОЗСН (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), может повысить риск развития серотонинового синдрома. В случае клинической необходимости одновременного применения элетриптана и серотонинергических препаратов следует соблюдать осторожность. Таких пациентов следует тщательно наблюдать, особенно в начале лечения и при увеличении дозы каждого препарата.

Симптомы: возможно развитие артериальной гипертензии или других нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Лечение: промывание желудка, проведение симптоматической терапии. Поскольку T_1/2 элетриптана составляет около 4 ч, в случае передозировки препарата следует контролировать состояние пациентов в течение, по крайней мере, в течение 20 ч или до исчезновения клинических симптомов передозировки. Влияние гемодиализа и перитонеального диализа на концентрацию элетриптана в плазме неизвестно.