Комбоглиз Пролонг и Сульперацеф

Цефоперазон/сульбактам показан для лечения следующих инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами:

• инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей;
• перитонит, холецистит, холангит и другие интраабдоминальные инфекции;
• септицемия;
• менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит, гонорея и другие инфекции полового тракта.

Принимаю внутрь 1 раз/сут во время ужина. Дозу следует подбирать индивидуально.

Обычно при терапии комбинированным препаратом, содержащим саксаглиптин и метформин, доза саксаглиптина составляет 5 мг 1 раз/сут. Рекомендуемая начальная доза метформина модифицированного высвобождения является 500 мг 1 раз/сут, ее можно повысить до 2000 мг 1 раз/сут.

Дозу метформина повышают постепенно, чтобы уменьшить риск побочных эффектов со стороны ЖКТ.

Максимальная суточная доза: саксаглиптина 5 мг и метформина модифицированного высвобождения 2000 мг.

В/в или в/м.

Взрослым - по 2-4 г/сут с интервалом в 12 ч; при тяжелых, упорно протекающих инфекциях - по 8 г/сут. Максимальная суточная доза - 8 г.

Больным с хронической почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин - коррекция дозы; КК 15-30 мл/мин - по 1 г 2 раза/сут,. КК менее 14 мл/мин - 500 мг 2 раза/сут).

Детям - 40-80 мг/кг/сут в 2-4 приема; при тяжелых, длительно протекающих инфекциях - по 160 мг/кг/сут. Максимальная суточная доза - 160 мг/кг/сут. При необходимости введение более 80 мг/кг/сут, рассчитанных по активности цефоперазона, увеличение дозы достигается за счет дополнительного введения цефоперазона.

Для в/в введения содержимое флакона растворяют в адекватном объеме 5% раствора декстрозы, 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций или стерильной воды для инъекций, разводят до 20 мл тем же раствором и вводят в течение 15-60 мин, в/в инъекции - 3 мин.

Для в/м введения для растворения используют стерильную воду для инъекций. Для получения концентрации цефоперазона 250 мг/мл и более, разведение проводят в 2 этапа: стерильной водой, затем 2% раствором лидокаина до получения 0.5% раствора лидокаина.

Серьезные реакции повышенной чувствительности (анафилаксия или ангионевротический отек) к ингибиторам ДПП-4; сахарный диабет 1 типа (применение не изучено); применение совместно с инсулином (не изучено); нарушения функции почек (сывороточный креатинин ≥1.5мг/дл [мужчины], ≥1.4 мг/дл [женщины] или снижен КК), в т.ч. обусловленные острой сердечно-сосудистой недостаточностью (шоком), острым инфарктом миокарда и септицемией; острые заболевания, при которых имеется риск развития нарушения функции почек: дегидратация (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхо-легочные заболевания); острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без комы; клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда); серьезные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии); нарушения функции печени; хронический алкоголизм и острое отравление этанолом; лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе); период не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных средств; соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут); беременность, лактация; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены); повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

С осторожностью

У лиц в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу (повышенная опасность развития лактоацидоза) и пациентов с панкреатитом в анамнезе (связь между приемом данной комбинации и повышенным риском развития панкреатита не установлена).

• аллергия на пенициллины, сульбактам, цефоперазон и любые другие цефалоспорины.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны выделительной системы: инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия, снижение в сыворотке ранее нормальной концентрации витамина B₁₂ до субнормальных значений без клинических проявлений (быстро восстанавливается после отмены метформина или дополнительного приема витамина B₁₂).

Аллергические реакции: крапивница, отек лица.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, гастроэнтерит, рвота.

Со стороны системы кроветворения: дозозависимое среднее снижение абсолютного числа лимфоцитов (без клинических проявлений).

Аллергические реакции: анафилактический шок, преходящая эозинофилия, лихорадка.

Желудочно-кишечный тракт: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит.

Кожные реакции: макуло-папулезная сыпь, крапивница, зуд, синдром Стивенса-Джонсона. Риск их выше у больных с аллергическими реакциями (особенно на пенициллин) в анамнезе.

Система кроветворения: кровотечения (дефицит витамина К), снижение числа нейтрофилов. При длительном лечении (как и другими бета-лактамными антибиотиками) может развиться обратимая нейтропения. У некоторых пациентов во время лечения наблюдалась положительная проба Кумбса. Отмечается также снижение уровня гемоглобина и гематокрита. Наблюдается преходящая лейкопения и тромбоцитопения, а также гипотромбинемия.

Другие: Головная боль, лихорадка, боли при инъекции, озноб, гематурия, васкулит.

Лабораторные показатели: повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, гипотромбинемия.

Местные реакции: сульбактам/цефоперазон хорошо переносится при в/м введении. Иногда после в/м инъекции наблюдается преходящая боль. При в/в введении препарата (как и других цефалоспоринов и пенициллинов) с помощью катетера может развиться флебит в месте инфузии (0.1%).

Комбинированный гипогликемический препарат для према внутрь. Объединяет два гипогликемических препарата с дополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2): саксаглиптин, ингибитор дипептилпептидазы 4 (ДПП-4), и метформин, представитель класса бигуанидов.

Саксаглиптин. В ответ на прием пищи из тонкой кишки в кровоток высвобождаются гормоны-инкретины, такие, как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Эти гормоны способствуют высвобождению инсулина из бета-клеток поджелудочной железы, зависящего от концентрации глюкозы в крови, но инактивируются ферментом ДПП-4 в течение нескольких минут. ГПП-1 также понижает секрецию глюкагона в альфа-клетках поджелудочной железы, уменьшая продукцию глюкозы в печени. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа концентрация ГПП-1 понижена, но сохраняется ответ инсулина на ГПП-1. Саксаглиптин, являясь конкурентным ингибитором ДПП-4, уменьшает инактивацию гормонов-инкретинов, тем самым, повышая их концентрации в кровотоке и приводя к уменьшению концентрации глюкозы натощак и после еды.

Метформин. Метформин является гипогликемическим препаратом, который улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, понижая базальные и постпрандиальные концентрации глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, понижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение и утилизацию глюкозы. В отличие от препаратов сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или у здоровых людей, и гиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина остается без изменений, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на прием пищи в течение дня могут понижаться.

Антибактериальным компонентом цефоперазон-сульбактам является цефоперазон -цефалоспорин третьего поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter), является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируют микроорганизмы, устойчивые к бета-лактамным антибиотикам. Сульбактам также связывается с некоторыми пенициллин-связывающими белками, поэтому сульбактам/цефоперазон часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон.

Комбинация сульбактама и цефоперазона активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего: Haemophilus influenzae, Bacteroides species, Staphylococcus species, Acinetobacter colcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Сульбактам/цефоперазон активен in vitro в отношении широкого круга клинически значимых микроорганизмов:

грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета - гемолитических стрептококков, многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки);

грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella species, Enterobacter species, Citrobacter species, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia species, Serratia species (включая S. marcescens), Salmonella и Shigella species, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica;

анаэробные микроорганизмы: грамотрицательные палочки (включая Bacteroides fragilis, другие Bacteroides species и Fusobacterium species); грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus, Peptostreptococcus и Veillonella species); грамположительные палочки (включая Clostridium, Eubacterium и Eactobacillus species).

Метформин

В равновесном состоянии AUC и С_max метформина модифицированного высвобождения увеличивались не пропорционально дозировке в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. После повторного приема метформин модифицированного высвобождения не накапливался в плазме. Метформин выделяется в неизмененном виде почками и не подвергается метаболизму в печени.

После однократного приема внутрь метформина модифицированного высвобождения С_max достигается в среднем через 7 часов, в диапазоне от 4 до 8 ч. AUC и С_max метформина модифицированного высвобождения увеличивались не пропорционально дозе в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. С_max в плазме крови составляют 0.6, 1.1, 1.4 и 1.8 мкг/мл при приеме в дозах 500, 1000, 1500 и 2000 мг 1 раз/сут соответственно.

Не проводились исследования распределения метформина модифицированного высвобождения, однако кажущийся V_d метформина после однократного приема внутрь таблеток метформина немедленного высвобождения в дозе 850 мг, в среднем, составил 654±358 л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.

Метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (у людей не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник.

Почечный клиренс примерно в 3.5 раза выше КК, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После приема внутрь примерно 90% абсорбированного метформина выводится почками в течение первых 24 ч, при этом T_1/2 из плазмы равен примерно 6.2 ч. В крови T_1/2 составляет примерно 17.6 ч, следовательно, эритроцитарная масса может быть частью распределения.

У пациентов с нарушением функции почек (по результатам измерений КК) T_1/2 метформина из плазмы и крови удлиняется и почечный клиренс снижается пропорционально уменьшению КК.

Саксаглиптин

Фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита, 5-гидрокси-саксаглиптина, аналогична у здоровых добровольцев и у пациентов с СД2. Значения C_max и AUC саксаглиптина и его активного метаболита в плазме пропорционально увеличивались в диапазоне доз от 2,5 мг до 400 мг. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составили 78 нг×ч/мл и 214 нг×ч/мл, а значения С_max в плазме - 24 нг/мл и 47 нг/мл соответственно. Средняя вариабельность AUC и С_max саксаглиптина и его активного метаболита была менее 25%.

При повторном применении препарата 1 раз/сут в любой дозе не наблюдается заметной кумуляции саксаглиптина или его активного метаболита. Не наблюдается зависимости клиренса саксаглиптина и его активного метаболита от дозы и времени при применении в течение 14 дней 1 раз/сут в дозах от 2.5 мг до 400 мг саксаглиптина.

После приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина.

Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови незначительно, поэтому можно предположить, что распределение саксаглиптина при изменениях белкового состава сыворотки крови, отмечающихся при печеночной или почечной недостаточности, не будет подвержено значительным изменениям.

Саксаглиптин метаболизируется главным образом при участии изоферментов цитохрома Р450 ЗА4/5 (CYP3A4/5) с образованием активного основного метаболита, ингибирующее действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина.

Саксаглиптин выводится почками и через кишечник. После однократного приема дозы 50 мг меченного ¹⁴С-саксаглиптина 24% дозы выводились почками в виде неизмененного саксаглиптина и 36% - в виде основного метаболита саксаглиптина. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75% принятой дозы препарата.

Средний почечный клиренс саксаглиптина составил около 230 мл/мин, среднее значение клубочковой фильтрации - примерно 120 мл/мин. Для основного метаболита почечный клиренс был сопоставим со средними значениями клубочковой фильтрации. Около 22% общей радиоактивности было обнаружено в кале.

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности значения AUC саксаглиптина и его активного метаболита были на 20% и 70% (соответственно) выше, чем значения AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Так как такое повышение значения не считается клинически значимым, не рекомендуется корректировать дозу саксаглиптина у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности.

Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различные ткани и жидкости, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и др.

C_max сульбактама и цефоперазона после внутривенного введения, 2 г сульбактама/цефоперазона (1 г сульбактама, 1 г цефоперазона) в течение 5 мин составляют в среднем 130,2 и 236,8 мкг/мл соответственно. Это отражает более высокий V_d сульбактама (V_d=18.0-27.6 л) по сравнению с таковым цефоперезона (V_d=10.2-11.3 л).

Примерно 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона при введении цефоперазона-сульбактама выводятся почками. Оставшаяся часть цефоперазона выводится, в основном, с желчью. При парентеральном введении цефоперазон/сульбактама T_1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч, цефоперазона - 1.7 ч. Сывороточная концентрация пропорциональна введенной дозе.

При повторном применении значимых изменений фармакокинетики обоих компонентов сульбактама/цефоперазона не отмечается. При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляция не наблюдается.

Фармакокинетика при нарушении функции печени

Цефоперазон активно выводится с желчью. T_1/2 цефоперазона обычно удлиняется, а экскреция препарата с мочой увеличивается у больных, страдающих заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а T_1/2 увеличивается в 2-4 раза.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У больных с различной степенью нарушений функции почек, получающих сульбактам/цефоперазон, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креатинина. У больных терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение T_1/2 сульбактама (в среднем 6.9-9.7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывает значительные изменения T_1/2 , общего клиренса из организма и V_d сульбактама.

Фармакокинентика у пожилых людей

У пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушенной функцией печени наблюдается увеличение длительности T_1/2, снижения клиренса и повышения V_d как сульбактама, так и цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама коррелирует со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона - со степенью нарушения функции печени.

Фармакокинетика у детей

У детей нет существенных отличий фармакокинетики компонентов сульбактама/цефоперазона по сравнению со взрослыми. Средний T_1/2 сульбактама у детей составляет от 0.91 до 1.42 ч, цефоперазона - от 1.44 до 1.88 ч.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При беременности и в период лактации препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактоацидоз - это редкое, серьезное метаболическое осложнение, которое может развиться в результате кумуляции метформина во время терапии данной комбинацией. При развитии лактоацидоза вследствие приема метформина его концентрация в плазме крови превышает 5 мкг/мл.

У пациентов с сахарным диабетом лактоацидоз чаще развивается при выраженной почечной недостаточности, в т.ч. вследствие врожденного заболевания почек и недостаточной перфузии почек, особенно при приеме нескольких препаратов. У пациентов с сердечной недостаточностью, в частности, у больных с нестабильной стенокардией или острой сердечной недостаточностью и риском гипоперфузии и гипоксемии, существует повышенный риск развития лактоацидоза. Риск развития лактоацидоза увеличивается пропорционально степени почечной недостаточности и возрасту больного. Следует проводить регулярный мониторинг функции почек у пациентов, принимающих метформин, и назначать минимальную эффективную дозу метформина. У пожилых пациентов необходим контроль функции почек. Не следует назначать метформин пациентам в возрасте 80 лет и старше, если нарушена функция почек (по данным КК), так как эти больные более склонны к развитию лактоацидоза. Кроме того, необходимо немедленно отменить терапию метформином при развитии состояний, сопровождающихся гипоксемией, обезвоживанием или сепсисом. Так как печеночная недостаточность может существенно ограничить способность выводить лактат, не следует назначать метформин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Концентрация лактата в плазме венозной крови натощак, превышающая ВГН, но ниже 5 ммоль/л, у пациентов, принимающих метформин, может указывать на приближающееся развитие лактоацидоза, а также может объясняться другими причинами, такими как некомпенсированный сахарный диабет, ожирение, чрезмерная физическая нагрузка.

Наличие лактоацидоза следует проверять у всех пациентов с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом без признаков кетоацидоза (кетонурия и кетонемия). Лактоацидоз требует лечения в условиях стационара. При выявлении лактоацидоза у пациента, принимающего метформин, следует немедленно прекратить прием препарата и безотлагательно начать проведение общих поддерживающих мероприятий. Рекомендуется немедленно начать диализ для коррекции ацидоза и выведения кумулированного метформина.

Как известно, алкоголь потенцирует эффект метформина на метаболизм лактата, что повышает риск развития лактоацидоза. Следует ограничить употребление алкоголя во время применения данной комбинации.

Не рекомендуется назначать пациентам с клиническими и лабораторными признаками заболевания печени ввиду риска развития лактоацидоза.

До начала терапии и, как минимум, ежегодно впоследствии необходимо проверять функцию почек. У пациентов с предполагаемым нарушением функции почек следует чаще оценивать функцию почек и прекратиь терапию данной комбинацией при появлении признаков почечной недостаточности.

Следует временно приостановить прием препарата, содержащего данную комбинацию, перед любой хирургической процедурой (кроме малых процедур, не связанных с ограничением приема пиши и жидкостей), и не возобновлять его применение до тех пор, пока пациент не будет способен к приему лекарств внутрь и не подтвердится нормальная функция почек.

У пациента с СД2, который ранее хорошо контролировался на терапии препаратом, содержащим данную комбинацию, и у которого выявлены отклонения в лабораторных показателях или развилось заболевание (особенно в случае неясного диагноза), необходимо немедленно оценить признаки кетоацидоза или лактоацидоза. Оценка должна включать определение электролитов в сыворотке крови, кетонов, глюкозы крови и, если показано, рН крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. Если развилась любая форма ацидоза, следует немедленно отменить данную комбинацию и назначить другой гипогликемический препарат.

Препараты, стимулирующие секрецию инсулина, такие как производные сульфонилмочевины, могут вызвать развитие гипогликемии. Поэтому для снижения риска развития гипогликемии при комбинированном применении с саксаглиптином может потребоваться снижение дозы препарата, усиливающего секрецию инсулина.

Гипогликемия не развивается у пациентов, принимающих только метформин в обычном режиме, но может развиться при недостаточном потреблении углеводов, когда активная физическая нагрузка не компенсируется приемом углеводов, или при сопутствующем применении с другими гипогликемическими препаратами (такими как производные сульфонилмочевины и инсулин) или алкоголем. Пожилые, ослабленные или плохо питающиеся пациенты и больные с недостаточностью надпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией наиболее чувствительны к гипогликемическим эффектам. У пожилых людей и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.

Следует с осторожностью назначать сопутствующие препараты (такие как катионные препараты, выводящиеся путем секреции в почечных канальцах), которые могут повлиять на функцию почек, привести к значительным гемодинамическим изменениям или нарушить распределение метформина.

При проведении радиологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ выявлены острые нарушения функции почек, которые могут сопровождаться развитием лактоацидоза у пациентов, получающих метформин. Пациентам, которым запланировано такое исследование, необходимо за 48 ч отменить терапию препаратом, содержащим данную комбинацию, до выполнения такой процедуры, воздержаться от приема препарата в течение 48 ч после процедуры и возобновить терапию только после подтверждения нормальной функции почек.

Сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся гипоксией и лактоацидозом, могут вызвать преренальную азотемию. При развитии таких явлений необходимо сразу же отменить терапию данной комбинацией.

Лихорадка, травма, инфекция, хирургическое вмешательство могут приводить к нарушению концентрации глюкозы в крови, которую ранее удавалось контролировать с помощью данной комбинации. В этих случаях может потребоваться временная отмена терапии и перевод пациента на инсулинотерапию. После стабилизации концентрации глюкозы в крови и улучшения общего состояния пациента лечение данной комбинацией можно возобновить.

В ходе постмаркетингового применения саксаглиптина отмечены серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек. При развитии серьезной реакции гиперчувствительности следует прекратить применение препарата, оценить другие возможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарного диабета.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует учитывать, что саксаглиптин может вызывать головную боль.

У больных, получавших бета-лактамные антибиотики, в т.ч. цефалоспорины, описаны случаи серьезных реакций гиперчувствительности (анафилактических). Риск таких реакций выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции гиперчувствительности. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить адекватную терапию. При серьезных анафилактических реакциях необходимо неотложное введение эпинефрина. По показаниям назначают кислород, внутривенно вводят ГКС и обеспечивают проходимость дыхательных путей, включая интубацию.

Изменения дозы могут потребоваться в случаях тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваний печени, а также нарушения функции почек, сочетающиеся с любым из указанных состояний.

У больных с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходимо мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости. Если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона в таких случаях не проводится, то его суточная доза не должна превышать 2 г.

При лечении цефоперазоном, как и другими антибиотиками, в редких случаях развивается дефицит витамина К. Причиной его, вероятно, является подавление нормальной микрофлоры кишечника, которая синтезирует этот витамин. К группе риска можно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, страдающих мальабсорбцией (например, при муковисцедозе) и длительно находящихся на внутривенном искусственном питании. В таких случаях, а также у больных, получающих антикоагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначить витамин К. При длительном лечении сульбактамом/цефоперазоном, как и другими антибиотиками, может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Больных необходимо тщательно наблюдать во время лечения. При длительной терапии рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения. Это особенно важно для новорожденных, прежде всего недоношенных, и маленьких детей.

Учитывая широкий спектр активности, можно проводить адекватную монотерапию. При одновременном использовании аминогликозидов необходимо контролировать функцию почек. Изменение дозы и контроль концентрации цефоперазона в сыворотке требуется при выраженной обструкции желчных путей, тяжелой печеночной недостаточности (максимальная суточная доза - 2 г). При длительном лечении необходимо контролировать показатели функции почек, печени и кроветворной системы. В период терапии могут наблюдаться ложноположительные результаты определения глюкозы в моче при использовании растворов Бенедикта или Фелинга, ложноположительная реакция Кумбса.

Лечение недоношенных новорожденных проводится в том случае, если возможная польза превышает потенциальный риск.

Некоторые препараты усиливают гипергликемию (тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, препараты йодсодержащих гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы медленных кальциевых каналов и изониазид).

Дилтиазем усиливает эффект саксаглиптина при совместном применении.

Увеличение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается при применении ампренавира, апрепитанта, эритромицина, флуконазола, фосампренавира, грейпфрутового сока и верапамила; однако дозу саксаглиптина корректировать не рекомендуется.

Значительное увеличение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается при применении мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4/5 (например, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). При совместном применении с мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5 следует понизить дозу саксаглиптина до 2.5 мг.

Катионные препараты (например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), которые выводятся почками за счет клубочковой фильтрации, теоретически могут вступать во взаимодействие с метформином, конкурируя за общие транспортные системы почечных канальцев. В ходе исследований лекарственного взаимодействия метформина и циметидина с однократным и повторным приемом препарата наблюдалось взаимодействие метформина и циметидина для приема внутрь у здоровых добровольцев; при этом отмечено 60% повышение максимальной концентрации метформина в плазме и цельной крови и 40% увеличение AUC метформина в плазме и цельной крови. Рекомендуется вести тщательное наблюдение за пациентами и при необходимости корректировать дозу у пациентов, принимающих катионные препараты, которые выводятся через систему проксимальных почечных канальцев.

В ходе исследования лекарственного взаимодействия метформина и фуросемида с однократным приемом препарата, проведенного на здоровых добровольцах, выявлено их фармакокинетическое взаимодействие. Фуросемид повышает С_max метформина в плазме и крови на 22% и AUC в крови на 15% без существенного изменения почечного клиренса метформина. При совместном приеме с метформином С_max и AUC фуросемида понижаются на 31% и 12%, соответственно, а T_1/2 уменьшается на 32% без заметного изменения почечного клиренса фуросемида. Отсутствуют данные о взаимодействии метформина и фуросемида при совместном длительном применении.

Симвастатин: совместное повторное применение саксаглиптина 1 раз/сут (10 мг) и симвастатина (40 мг), субстрата изоферментов CYP3A4/5, повышало С_max саксаглиптина на 21%, однако AUC саксаглиптина не меняется.

Дилтиазем: совместное однократное применение саксаглиптина (10 мг) и дилтиазема (360 мг пролонгированная лекарственная форма в равновесном состоянии), умеренного ингибитора изоферментов CYP3A4/5, повышает С_max саксаглиптина на 63%, a AUC - в 2,1 раза. Это сопровождается соответствующим уменьшением С_max и AUC активного метаболита на 44% и 36%, соответственно.

Кетоконазол: совместное применение однократной дозы саксаглиптина (100 мг) и кетоконазола (200 мг каждые 12 часов в равновесном состоянии), повышает С_max и AUC саксаглиптина в 2,4 и 3,7 раз, соответственно. Это сопровождается соответствующим уменьшением С_max и AUC активного метаболита на 96% и 90%, соответственно.

Рифампицин: совместное применение однократной дозы саксаглиптина (5 мг) и рифампицина (600 мг 1 раз/сут в равновесном состоянии) понижает С_max и AUC саксаглиптина на 53% и 76%, соответственно, с соответствующим увеличением С_max(39%), но без существенного изменения AUC активного метаболита.

Алюминия гидроксид+магния гидроксид+симетикон: совместное применение однократных доз саксаглиптина (10 мг) и суспензии, содержащей алюминия гидроксид (2400 мг), магния гидроксид (2400 мг) и симетикон (240 мг), понижает С_max саксаглиптина на 26%, однако AUC саксаглиптина не меняется.

Фамотидин: прием однократных доз саксаглиптина (10 мг) через 3 часа после однократной дозы фамотидина (40 мг), ингибитора hOCT-1, hOCT-2, и hOCT-3, увеличивает С_max саксаглиптина на 14%, однако AUC саксаглиптина не меняется.

При приеме алкоголя во время лечения цефоперазоном и в течение 5 лет после его введения были зарегистрированы реакции, характеризующиеся приливами, потливостью, головной боль и тахикардией, поэтому пациентов следует предупреждать о возможности их появления при употреблении алкогольных напитков на фоне лечения сульбактамом/цефоперазоном. У больным, которым необходимо искусственное питание (внутрь или парентерально), следует избегать применения растворов, содержащих этанол.

При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложно-положительная реакция на глюкозу в моче.

Растворы сульбактама/цефоперазона и аминогликозидов не следует прямо смешивать, учитывая физическую несовместимость между ними. Если проводится комбинированная терапия цефоперазон/сульбактамом и аминогликозидом, то два препарата вводят путем последовательных инфузии с использованием отдельных вторичных катетеров, а первичный катетер промывают адекватным раствором между введением доз препаратов. Интервалы между введением цефоперазон/сульбактама и аминогликозида в течение дня должны быть как можно большими.

Симптомы: эпилептический приступ.

Лечение: седативная терапия. При развитии анафилактического шока - в/в введение эпинефрина, ингаляция кислорода, глюкокортикостероиды.