Конвалис и Торэпимат

• лечение нейропатической боли у взрослых в возрасте 18 лет и старше (эффективность и безопасность габапентина для лечения нейропатической боли у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены);
• монотерапия парциальных судорог с вторичной генерализацией и без нее у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше (эффективность и безопасность габапентина при монотерапии парциальных судорог у детей в возрасте до 12 лет не установлены).

Эпилепсия

• в качестве средства монотерапии: у взрослых и детей старше 3-х лет (включая пациентов с впервые выявленной эпилепсией);
• в составе комплексной терапии: у взрослых и детей старше 3-х лет при парциальных или генерализованных тонико-клонических припадках, а также припадках на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Мигрень

• профилактика приступов мигрени у взрослых (применение топирамата для лечения острых приступов мигрени не изучено).

Конвалис назначают внутрь независимо от приема пищи. Если необходимо снизить дозу, отменить препарат или заменить его на альтернативное средство, это следует делать постепенно в течение минимум одной недели

Нейропатическая боль у взрослых

Начальная доза составляет 900 мг/сут в 3 приема равными дозами; при необходимости, в зависимости от эффекта, дозу постепенно увеличивают до максимальной - 3600 мг/сут.

Лечение можно начинать сразу с дозы 900 мг/сут (по 300 мг 3 раза/сут) или можно увеличивать дозу постепенно до 900 мг/сут в течение первых 3 дней по следующей схеме:

• 1-й день - 300 мг препарата 1 раз/сут;
• 2-й день - по 300 мг препарата 2 раза/сут;
• 3-й день - по 300 мг препарата 3 раза/сут.

Парциальные судороги

При эпилепсии обычно требуется длительное лечение. Доза препарата при этом определяется лечащим врачом в зависимости от индивидуальной переносимости и эффективности препарата.

Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет: эффективная доза - от 900 до 3600 мг/сут. Терапию можно начать с дозы 300 мг 3 раза/сут в первый день или увеличивать постепенно до 900 мг по схеме, описанной выше (см. подраздел "Нейропатическая боль у взрослых"). В последующем доза может быть повышена максимально до 3600 мг/сут (разделенных на 3 равных приема). Отмечена хорошая переносимость препарата в дозах до 4800 мг/сут. Максимальный интервал между дозами при трехкратном приеме препарата не должен превышать 12 ч во избежание возобновления судорог.

Пациенты в тяжелом состоянии

У пациентов в тяжелом состоянии, например, в случае пониженной массы тела, после трансплантации органов и т.д. дозу следует повышать медленнее, либо используя меньшие дозы, либо делая большие интервалы перед повышением дозы.

Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)

Вследствие возрастного снижения функции почек пожилым пациентам может потребоваться коррекция дозы (более подробная информация в таблице 1). Сонливость, периферические отеки и астения у пожилых пациентов могут встречаться чаще.

Подбор дозы при почечной недостаточности

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется снижение дозы габапентина согласно таблице 1.

Таблица 1

^А суточную дозу следует назначать в 3 приема;

^Б назначают по 300 мг через день;

^В у пациентов с КК < 15 мл/мин суточную дозу необходимо уменьшать пропорционально КК (например, пациент с КК 7.5 мл/мин должен получать половину дозы, которую получает пациент с КК 15 мл/мин).

Рекомендации для пациентов, находящихся на гемодиализе

Пациентам, находящимся на гемодиализе, которые ранее не принимали габапентин, препарат рекомендуется назначать в насыщающей дозе 300 мг, а затем применять его по 300 мг после каждых 4 ч гемодиализа. Для пациентов со сниженной функцией почек, проходящих диализ, поддерживающая доза габапентина должна подбираться в соответствии с рекомендациями, представленными в таблице 1. В дополнение к поддерживающей терапии рекомендуется прием 300 мг габапентина после каждой 4-часовой процедуры гемодиализа.

Торэпимат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

В качестве монотерапии у взрослых, включая пожилых пациентов с нормальной функцией почек, начинают с низких доз - 25-50 мг 1 раз в сутки на ночь. Через 1 неделю суточную дозу постепенно увеличивают на 25-50 мг. Дальнейшее постепенное наращивание суточной дозы (на 25-50 мг) проводят с интервалами в 1-2 недели, до эффективной дозы. В случае признаков непереносимости предложенного режима титрования, увеличение суточной дозы проводится более маленькими порциями и/или через большие интервалы. Рекомендуемая суточная доза составляет 100 мг. Максимальная суточная доза - 500 мг. В случаях рефрактерной эпилепсии суточная доза может быть увеличена до 1000 мг. Индивидуальный подбор дозы в указанном здесь диапазоне осуществляет врач на основе клинического эффекта. Режим приема препарата: 2 раза в день, в равных дозах.

При применении препарата Торэпимат в качестве монотерапии, необходимо учитывать возможное влияние отмены сопутствующей противосудорожной терапии (других противоэпилептических препаратов) на частоту припадков. В тех. случаях, когда нежелательно резко отменять другие противоэпилептические препараты, их дозы уменьшают постепенно, снижая суточную дозу на 1/3 каждые 2 недели. При отмене противоэпилептических препаратов, являющихся индукторами микросомальных ферментов печени, концентрация топирамата в плазме будут возрастать. В таких ситуациях, при наличии клинических показаний, дозу можно уменьшить.

В составе комбинированной терапии (с другими противосудорожными препаратами) у взрослых, включая пожилых пациентов с нормальной функцией почек, начинают с низких доз - 25-50 мг 1 раз в сутки на ночь. Через 1 неделю суточную дозу постепенно увеличивают на 25-50 мг. Дальнейшее постепенное наращивание суточной дозировки (на 25-50 мг) проводят с интервалами в 1-2 недели, до эффективной дозы. Средняя эффективная суточная доза составляет 200-400 мг. При необходимости суточную дозу наращивают далее, но, не превышая максимальную суточную дозу в 1600 мг. Подбор индивидуальной эффективной дозы в диапазоне 200-1600 мг проводится на основе клинического эффекта. Режим приема препарата: 2 раза в день, в равных дозировках. В ряде случаев требуемый клинический эффект достигается при приеме 1 раз в сутки.

При монотерапии у детей старше 3 лет с массой тела менее 25 кг, в первую неделю лечения Торэпимат назначают в дозе 0.5-1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0.5-1 мг/кг в сутки, суточную дозу делят на 2 приема. При непереносимости такого режима дозу можно повышать на меньшую величину и/или с большими интервалами. Величина дозы и скорость ее повышения определяются клинической эффективностью терапии. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей старше 3 лет составляет 3-6 мг/кг в сутки. При недавно диагностированных парциальных припадках доза может быть доведена до 500 мг в сутки.

В составе комбинированной терапии с другими противосудорожными препаратами у детей старше 3 лет с массой тела менее 25 кг рекомендуемая суммарная суточная доза составляет от 5 до 9 мг/кг. Принимается в 2 приема, равными долями. Подбор дозы начинают с 25 мг в сутки (или менее, из расчета 1-3 мг на 1 кг массы тела ребенка в сутки), при этом препарат принимают однократно на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем, с недельными или двухнедельными интервалами суточную дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг, принимать препарат в 2 приема. При подборе дозы следует руководствоваться клиническим эффектом. Суточная доза до 30 мг/кг массы тела, как правило, хорошо переносится.

В дни проведения гемодиализа Торэпимат следует назначать дополнительно в дозе, равной 1/2 суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры).

Отменять препарат следует постепенно, чтобы свести к минимуму, возможность повышения частоты припадков (на 100 мг/нед).

Профилактика приступов мигрени

Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг и принимается в 2 приема. В начале лечения назначают по 25 мг перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают на 25 мг/сут с интервалом в 1 неделю. Если пациент не переносит такого режима повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу на меньшую величину. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы топирамата, но не более 200 мг в сутки.

• повышенная чувствительность к габапентину или вспомогательным компонентам препарата;
• эпилепсия: применение в качестве монотерапии парциальных судорог с вторичной генерализацией и без нее у детей до 12 лет;
• нейропатическая боль: для лечения нейропатической боли у детей и подростков в возрасте до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

• детский возраст до 3 лет;
• дефицит лактазы;
• непереносимость лактозы;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к топирамату или другим компонентам препарата.

С осторожностью: печеночная или почечная недостаточность, нефролитиаз в анамнезе (в том числе семейный), гиперкальциурия.

Побочные эффекты, наблюдаемые в клинических исследованиях пациентов с эпилепсией (при применении габапентина в качестве монотерапии или в комбинации с другими противосудорожными препаратами) или невропатическими болями, представлены ниже и распределены по системам органов и частоте. Категория частоты определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000). Если категория частоты была различной в разных исследованиях, то побочному эффекту присваивалась более высокая категория.

Побочным эффектам, о которых сообщалось в процессе применения препарата после регистрации, присвоена категория частоты "неизвестно" (частоту нельзя рассчитать на основании имеющихся данных). В каждом разделе по частоте побочные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - вирусные инфекции; часто - пневмония, инфекция дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, другие виды инфекции, средний отит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения; неизвестно - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции, включая крапивницу; неизвестно - гиперчувствительность, включая системные реакции, такие как лихорадка, высыпания, гепатит, лимфаденопатия, эозинофилия.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия, повышение аппетита.

Нарушения психики: часто - враждебность, спутанность сознания, депрессия, беспокойство, нервозность, нарушение мышления, эмоциональная лабильность; нечасто - ухудшение психического состояния; неизвестно – галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головокружение, атаксия; часто - судороги, гиперкинезия, дизартрия, амнезия, тремор, бессонница, головная боль, нарушение чувствительности (например, парестезии, гипестезия), нарушение координации, нистагм, усиление, ослабление или отсутствие рефлексов; нечасто - гипокинезия; редко - потеря сознания; неизвестно - другие нарушения движения (например, хореоатетоз, дискинезия и дистония).

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения (такие как, амблиопия, диплопия).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; неизвестно - шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: часто - симптомы вазодилатации или артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, бронхит, фарингит, кашель, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта или глотки, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота, боль в животе, заболевания зубов, гингивит; неизвестно - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно - гепатит, желтуха

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - отек лица, пурпура (чаще всего ее описывали как кровоподтеки, возникающие при физической травме), кожная сыпь, акне, зуд кожи; неизвестно - синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, многоформная эритема, алопеция, лекарственная кожная сыпь, включая эозинофилию и системные реакции (см. раздел "Особые указания").

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгии, артралгия, боль в спине, подергивания мышц; неизвестно - рабдомиолиз, миоклонус.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: неизвестно - недержание мочи, острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - импотенция; неизвестно - увеличение в объеме молочных желез, гинекомастия, половая дисфункция (включая изменения либидо, нарушения эякуляции и аноргазмию).

Общие расстройства: очень часто - утомляемость, лихорадка; часто - периферические отеки, нарушение походки, астения, боль различной локализации, общее недомогание, гриппоподобный синдром; нечасто - генерализованный отек; неизвестно - синдром отмены (наиболее часто отмечались следующие побочные эффекты: беспокойство, бессонница, тошнота, боли различной локализации и повышенное потоотделение), боль в груди. Имеется информация о случаях внезапной необъяснимой смерти, совпавших по времени с приемом габапентина. Причинно-следственная связь данных случаев с лечением габапентином не установлена.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - снижение концентрации белых кровяных телец, повышение массы тела; нечасто - повышение активности АЛТ, АСТ и концентрации билирубина в плазме крови, гипергликемия; редко - гипогликемия (преимущественно у пациентов с сахарным диабетом); неизвестно - гипонатриемия, повышение активности КФК.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - травмы, переломы, ссадины, связанные с падениями.

Имеются сообщения о развитии острого панкреатита на фоне терапии габапентином. Причинная связь с габапентином остается неясной (см. раздел "Особые указания").

Имеются сообщения о случаях миопатии с повышением активности КФК у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Случаи инфекции дыхательных путей, среднего отита, бронхита и судорог были отмечены только в клинических исследованиях.

Кроме того, в клинических исследованиях сообщалось о случаях агрессивного поведения и гиперкинезов у детей.

Если любые из указанных выше побочных эффектов усугубляются или пациент (или попечитель пациента) заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, он должен сообщить об этом врачу.

Частота развития побочных эффектов, развивающихся при применении топирамата, классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0.1%, но менее 1%; редко - не менее 0.01%, но менее 0.1%; очень редко - менее 0.01%, включая отдельные сообщения.

Инфекции: очень редко - назофарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, у детей - эозинофилия; очень редко - нейтропения.

Нарушения со стороны ЦНС: очень часто -сонливость, головокружение, парестезии, у детей - апатия, нарушение внимания; часто - нарушение координации движений, нистагм, вялость, нарушение памяти (в т.ч. анемия), нарушение концентрации внимания, тремор, амнезия, нарушение походки, гипестезия, извращение вкусовых ощущений, нарушение мышления, снижение умственной деятельности, психомоторные нарушения, седативное действие, нарушение речи, дизартрия, когнитивные расстройства, апатичность, психическая ущербность; нечасто - утрата вкусовой чувствительности, гипокинезия, акинезия, снижение обоняния, афазия, апраксия, появление эпилептической ауры, ощущение жжения в конечностях или на лице, мозжечковый синдром, нарушение циркадного ритма сна, сложные парциальные припадки, судороги, постуральное головокружение, дизестезия, усиленное слюноотделение, дисграфия, дискинезия, дисфазия, дистопия, ощущение «мурашек» по телу, тонико-клонические припадки по типу «grand mal», гиперестезия, гипогевзия, гипокинезия, гипосмия, периферическая нейропания, паросмия, предобморочные состояния, повторяющаяся речь, нарушение осязания, ступор, обморок, отсутствие реакций на стимулы, у детей - психомоторная гиперактивность.

Психические нарушения: часто - замедленное мышление, выраженные нарушения речи, спутанность сознания, депрессия, бессонница, агрессивные реакции, возбуждение, раздражительность, дезориентация, эмоциональная лабильность, эректильная дисфункция, у детей - изменение поведения, необучаемость (трудности с чтением, письмом, счетом); нечасто - аноргазмия, сексуальная дисфункция, плаксивость, ранние пробуждения по уграм, эйфорическое настроение, апатия, слуховые и зрительные галлюцинации, гипоманиакальные состояния, уменьшение либидо, мании, состояние паники, параноидальные состояния, персеверация мышления, нарушение навыков чтения, дисфемия, повышенная отвлекаемость, нарушения сна, суицидальные идеи или попытки, слезливость; очень редко - чувство отчаяния.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы: очень часто - уменьшение аппетита, анорексия; часто - тошнота, диарея; нечасто - боль в животе, запор, дискомфорт в желудке, диспепсические явления, сухость во рту, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость десен, тяжесть в желудке, у детей - рвота, неприятный запах изо рта, метеоризм, глоссодиния, боль во рту, нарушение чувствительности в ротовой полости; нечасто - дискомфорт в эпигастральной области, гиперсекреция слюнных желез, жажда.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто -миалгия, в том числе в грудной клетке, мышечные спазмы, мышечные судороги, артралгия; нечасто - боли в боку, мышечное утомление, мышечная слабость, скованность мышц; очень редко - припухлость суставов, дискомфорт в конечностях.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, ощущение сердцебиения, «приливы» крови, ортостатическая гипотензия, синдром Рейно.

Общие нарушения: очень часто - усталость, раздражительность, уменьшение массы тела; часто - астения, беспокойство; у детей - повышенная температура; нечасто отек лица, аллергические реакции, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, метаболический ацидоз, полидипсия, похолодание конечностей; очень- редко - генерализованный отек, гриппоподобный синдром, аллергический отек, конъюнктивальный отек, увеличение массы тела.

Офтальмологические нарушения: часто - диплопия, нарушение зрения, сухость глаз; нечасто - нарушение аккомодации, амблиопия, блефароспазм, преходящая слепота, односторонняя слепота, повышенное слезотечение, мидриаз, ночная, слепота, фотопсия, пресбиопия, скотома, в том числе мерцательная, уменьшение остроты зрения; очень редко - неприятные ощущения в глазах, закрыто угольная глаукома, непроизвольные движения глазных яблок, отек век, миопия, макулопатия, конъюнктивальный отек.

Нарушения со стороны органа уха: часто - боли в ушах, звон в ушах, у детей - вертиго; нечасто - глухота, в том числе нейросенсорная и односторонняя, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы: часто - затрудненное дыхание, носовое кровотечение; нечасто - хрипота, хрипота, одышка при физической нагрузке; заложенность носа, гиперсекреция в околоносовых пазухах, у детей - ринорея.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, алопеция, зуд, уменьшение чувствительности лица; нечасто - отсутствие потоотделения, аллергический дерматит, покраснение кожи, нарушение пигментации кожи, макулезная сыпь, отек лица, неприятный запах кожи, крапивница; очень редко - полиморфная эритема, параорбитальный отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводяших путей: часто - нефролитиаз, дизурия, поллакиурия; нечасто - мочекаменная болезнь, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в почках; очень редко -
почечноканальцевый ацидоз.

Изменение лабораторных показателей: нечасто - уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови, кристаллурия, лейкопения, гипокалиемия (снижение концентрации калия в сыворотке ниже 3.5 ммоль/л).

Химическая структура габапентина аналогична структуре нейромедиатора ГАМК (GABA), однако механизм его действия отличается от других активных веществ, взаимодействующих с синапсами ГАМК, таких как вальпроаты, барбитураты, бензодиазепины, ингибиторы ГАМК-трансаминазы, ингибиторы обратного захвата ГАМК, агонисты ГАМК и пролекарства ГАМК. В исследованиях in vitro с меченым радиоизотопом габапентином в головном мозге крыс были обнаружены новые области связывания препарата с белками, в том числе неокортексе и гиппокампе, что может иметь отношение к противосудорожной и анальгетической активности габапентина и его производных. Было установлено, что местом связывания габапентина является α-2-δ (альфа-2-дельта) субъединица потенциалзависимых кальциевых каналов.

В клинически значимых концентрациях габапентин не связывается с другими распространенными рецепторами к лекарственным препаратам и нейромедиаторам, присутствующими в головном мозге, в т.ч. ГАМК_A, ГАМК_B, бензодиазепиновыми, глутаматными, глициновыми и N-метил-D-аспартатными рецепторами.

Габапентин в условиях in vitro не взаимодействует с натриевыми каналами, что отличает его от фенитоина и карбамазепина. В ряде тест-систем in vitro применение габапентина приводило к частичному снижению ответа на агонист глутамата N-метил-D-аспартат (НМДА), но только в концентрации, превышающей 100 мкмоль/л, что недостижимо в условиях in vivo. В условиях in vitro применение габапентина приводит к незначительному снижению высвобождения моноаминовых нейромедиаторов.

Точный механизм действия габапентина неизвестен.

Топирамат является сульфамат-замещенным моносахаридом, применяется как противоэпилептическое средство. Механизм действия связывают, со снижением эпилептиформных разрядов и потенциалов действия за счет блокады потенциалзависимых натриевых каналов; усилением активности ГАМК в отношений ГАМК-рецепторов; а также антагонизмом с глутаматергическими рецепторами каинатного подтипа. Препарат не влияет на активность К-метил-В-аспартата (NMDA) в отношении NMDA-рецепторов. Данные эффекты топирамата линейно зависимы от концентрации в плазме в диапазоне 1-200 мкмоль/л. Также топирамат угаетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы (II и IV), однако этот эффект более слабый, чем у ацетазоламида, и, вероятно, не является основным в противосудорожной активности препарата.

Всасывание

После приема внутрь C_max габапентина в плазме крови достигается в течение 2-3 ч. Биодоступность габапентина имеет тенденцию к снижению с увеличением дозы препарата. Абсолютная биодоступность при приеме капсул дозировки 300 мг составляет приблизительно 60%. Пища, в т.ч. с высоким содержанием жиров, не оказывает клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики габапентина.

Фармакокинетика габапентина не изменяется при многократном приеме препарата.

Распределение

Габапентин не связывается с белками плазмы крови, и его V_d составляет 57.7 л. У пациентов с эпилепсией концентрация габапентина в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 20% от минимальной C_ss в плазме крови. Габапентин выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Отсутствуют данные о метаболизме габапентина в организме человека. Габапентин не вызывает индукции неспецифических оксидаз печени, ответственных за метаболизм лекарственных средств.

Выведение

Габапентин выводится в неизмененном виде исключительно путем почечной экскреции. T_1/2 габапентина не зависит от принятой дозы и составляет, в среднем от 5 до 7 ч.

У пожилых лиц и пациентов с нарушением функции почек клиренс габапентина из плазмы крови снижается. Константа элиминации, плазменный клиренс и почечный клиренс габапентина прямо пропорциональны КК.

Габапентин удаляется из плазмы крови при гемодиализе. Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на гемодиализе рекомендуется коррекция дозы препарата (см. раздел "Режим дозирования").

Линейность/нелинейность параметров фармакокинетики

Биодоступность габапентина снижается с увеличением принятой дозы, что влечет за собой нелинейность параметров фармакокинетики, которые включают в расчет показатель биодоступности (F), например, Ae%, CL/F, V_d/F. Фармакокинетика элиминации (параметры, не включающие F, такие как Clr Т_1/2) лучше описывается линейной моделью. Равновесные концентрации габапентина в плазме крови являются предсказуемыми на основе данных по кинетике при однократном приеме.

Топирамат быстро и полно всасывается из ЖКТ. Биодоступность - 80%. ТC_max - 2 ч после приема внутрь в дозе 400 мг. C_max после многократного приема внутрь 100 мг 2 раза в сутки - 6.76 мкг/мл.

Связывание с белками плазмы составляет 13-17%. После однократного приема в дозе до 1200 мг объем распределения составляет 0.55-0.8 л/кг и зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от величин, наблюдаемых у мужчин. Равновесная концентрация у пациентов с нормальной функций почек достигается примерно через 4-8 дней, при почечной недостаточности -10-15 дней. Проникает в грудное молоко.

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования с образованием 6 фармакологически неактивных метаболитов. Фармакокинетика после однократного приема внутрь носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным - 20-30 мл/мин; площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) в диапазоне доз 100-400 мг возрастает пропорционально дозе. T_1/2 после многократного приема 50 и 100 мг 2 раза в сутки -21ч.

При тяжелой печеночной и почечной (КК менее 60 мл/мин) недостаточности плазменный и почечный клиренс снижаются. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде (70%) и в виде метаболитов. Удаляется из плазмы с помощью гемодиализа.

Следует учитывать, что T_1/2 топирамата у детей примерно в два раза короче, чем у взрослых. Соответственно, при приеме такой же дозы препарата (в мг/кг) как у взрослых, у детей концентрация в плазме может быть ниже, чем у взрослых. Необходимо отметить, что и у взрослых, и у детей, одновременный с топираматом прием противоэпилептических препаратов, индуцирующих ферменты печени, снижает равновесную концентрацию топирамата в плазме.

Общий риск, обусловленный эпилепсией и противоэпилептическими препаратами

Риск рождения детей с врожденными аномалиями у матерей, которые проходят лечение противосудорожными препаратами по поводу эпилепсии, увеличивается в 2-3 раза. Чаще всего наблюдается расщелина верхней губы и неба, пороки развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. При этом прием нескольких противосудорожных препаратов может быть связан с большим риском пороков развития, чем в случае монотерапии. Поэтому, если это возможно, следует применять один из противосудорожных препаратов.

Женщинам детородного возраста, а также всем женщинам, у которых возможно наступление беременности, следует проконсультироваться у квалифицированного специалиста. В случае если женщина планирует беременность, следует еще раз оценить необходимость продолжения противосудорожной терапии. При этом противосудорожные препараты не следует отменять резко, т.к. это может вести к возобновлению припадков с тяжелыми последствиями для матери и ребенка. В редких случаях у детей, матери которых страдают эпилепсией, наблюдалась задержка развития. При этом невозможно определить, связана ли задержка развития с генетическими или социальными факторами, болезнью матери или противосудорожной терапией.

Риск, обусловленный габапентином

Отсутствуют данные о применении препарата у беременных женщин. В экспериментах на животных была показана токсичность препарата в отношении плода. В отношении возможного риска у людей данных нет. Поэтому габапентин следует применять во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери оправдывает возможный риск для плода.

В случаях, о которых имеются сообщения, нельзя с уверенностью говорить о том, сопровождается или нет применение габапентина во время беременности повышением риска пороков развития, во-первых, из-за наличия собственно эпилепсии, во-вторых, из-за применения других противосудорожных препаратов.

Грудное вскармливание

Габапентин выводится с грудным молоком, влияние его на вскармливаемого ребенка неизвестно, поэтому во время кормления грудью Конвалис следует назначать только в том случае, если польза для матери явно перевешивает риск для младенца.

Фертильность

В исследованиях на животных не отмечали влияния габапентина на фертильность.

Применение препарата противопоказано у детей в возрасте до 12 лет.

Противоэпилептические препараты, включая габапентин, могут повышать риск возникновения суицидальных мыслей или поведения. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств продемонстрировал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм повышения риска развития суицидальных идей неизвестен, но для габапентина он не может быть исключен.

Поэтому пациентов, получающих эти препараты, следует тщательно наблюдать на предмет возникновения или ухудшения депрессии, появления суицидальных мыслей или поведения, а также на предмет любых изменений в поведении. В случае появления признаков суицидальных мыслей или поведения пациентам или их попечителям следует обратиться к врачу.

Острый панкреатит

В случае развития острого панкреатита на фоне приема габапентина, следует оценить возможность отмены препарата.

Судороги (синдром "отмены")

Хотя синдром "отмены", сопровождающийся развитием судорог, при лечении габапентином не отмечен, резкое прекращение терапии противосудорожными препаратами у пациентов с эпилепсией может провоцировать развитие эпилептического статуса.

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, на фоне применения габапентина может отмечаться увеличение частоты судорог или появление другого типа судорог.

Так же как и в случае с другими противосудорожными препаратами, попытки отменить все сопутствующие противоэпилептические препараты, чтобы начать монотерапию габапентином в случае рефрактерности к лечению у пациентов, принимающих несколько антиконвульсантов, в основном не заканчиваются успехом.

Считается, что габапентин неэффективен при первичных генерализованных припадках, например, абсансах, и даже может усиливать такие припадки у некоторых пациентов. В связи с этим применять габапентин у пациентов со смешанными припадками, включая абсансы, следует с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста

Систематические исследования пациентов в возрасте 65 лет и старше, принимающих габапентин, не проводились. В двойном слепом исследовании применения габапентина при нейропатической боли у пациентов в возрасте 65 лет и старше наблюдалась более высокая частота сонливости, периферических отеков и астении по сравнению с пациентами в возрасте младше 65 лет. За исключением этих результатов при клиническом обследовании данной группы пациентов было показано, что профиль побочных эффектов у них не отличался от остальных.

Дети

Влияние длительной терапии (более 36 недель) габапентином на способность к обучению, интеллект и развитие ребенка достаточно не изучено. Следует оценить соотношение возможного риска и пользы при назначении длительной терапии.

Злоупотребление и зависимость

В базе данных пострегистрационных наблюдений имеются сообщения о случаях злоупотребления препаратом и зависимости от него. Как и в случае любого препарата, влияющего на ЦНС, врачам следует тщательно изучать анамнез пациентов на предмет злоупотребления препаратами и наблюдать за ними с целью выявления возможных признаков злоупотребления габапентином (например, стремление необоснованно получить препарат, развитие устойчивости к терапии габапентином, необоснованное повышение дозы препарата).

DRESS-синдром

На фоне приема противоэпилептических препаратов, в т.ч. габапентина, сообщалось о случаях развития тяжелых жизнеугрожающих реакций гиперчувствительности, таких как лекарственная сыпь с сопутствующей эозинофилией и системными симптомами. Необходимо помнить о том, что ранние признаки реакции гиперчувствительности, такие как повышение температуры тела, лимфаденопатия, могут развиваться даже в отсутствии кожной сыпи. В случае появления подобных симптомов, необходимо немедленное обследование пациента. Если не найдено других причин, кроме применения габапентина, применение препарата следует отменить.

Анафилаксия

Прием габапентина может привести к развитию анафилаксии. Следующие симптомы и признаки отмечали в случаях развития анафилаксии на фоне приема габапентина - затруднение дыхания, отек губ, гортани и языка, также отмечалось выраженное снижение АД, требующее срочного медицинского вмешательства. Следует предупредить пациентов о том, что при развитии признаков или симптомов развития анафилаксии следует прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью.

Лабораторные тесты

При совместном применении габапентина и других противосудорожных средств были зарегистрированы ложноположительные результаты при определении белка в моче с помощью тест-полосок Ames N-Multistix SG . Для определения белка в моче рекомендуется пользоваться более специфичным методом преципитации сульфосалициловой кислотой.

Влияние на ЦНС

Во время лечения габапентином наблюдались случаи головокружения и сонливости, которые могут увеличивать вероятность получения случайной травмы (при падении). В пострегистрационном периоде также сообщалось о случаях спутанности сознания, потери сознания и нарушения умственной деятельности. Поэтому пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность до тех пор, пока им не станут известны возможные эффекты этого лекарственного препарата.

При одновременном применении с опиоидными анальгетиками может отмечаться повышение концентрации габапентина в плазме крови. В связи с этим пациент нуждается в тщательном наблюдении на предмет развития признаков угнетения ЦНС, таких как сонливость, седация и угнетение функции дыхания. Дозы габапентина или опиоидных анальгетиков должны быть снижены.

Совместное применение с антацидами

Габапентин рекомендуется принимать примерно через 2 ч после приема антацида.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время приема препарата пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами или пользоваться потенциально опасной техникой до подтверждения отсутствия негативного влияния препарата на выполнение этих функций.

Габапентин влияет на ЦНС и может вызывать головокружение, сонливость, спутанность сознания, потерю сознания или другие симптомы со стороны ЦНС. Даже при незначительной или умеренной выраженности эти нежелательные эффекты могут представлять опасность для пациентов, управляющих транспортными средствами или другими механизмами. Особенно велика такая вероятность в начале лечения или после повышения дозы габапентина.

Противоэпилептические препараты, в том числе топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. В клинических исследованиях дозы уменьшали на 50-100 мг с недельными интервалами: для взрослых при терапии эпилепсии и на 25-50 мг у взрослых, получающих 100 мг топирамата в сутки для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях топирамат постепенно отменяли в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.

Скорость выведения через почки зависит от функций почек и не зависит от возраста. У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8: дней у больных с нормальной функцией почек.

Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект (т.е. степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления равновесной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

При терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема. потребляемой жидкости, способное снизить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.

Расстройства настроения/депрессия

При лечении топираматом наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения и депрессии.

Суицидальные попытки

При применении противоэпилептический препаратов, в том числе содержащих топирамат, увеличивается риск появления суицидальньгх мыслей и суицидального-поведения у пациентов, получающих эти препараты по любым из показаний. Механизм увеличения этого риска неизвестен. В этой связи необходимо котролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальных мыслей и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости ухаживающим за ними лицам) незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальных мыслей и суицидального поведения.

Нефролитиаз

У некоторых больных, в особенности с предрасположенностью к нефролитиазу, может повыситься риск образования конкрементов в почках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика. Чтобы уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса топирамата.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

При применении топирамата описан синдром, включающий оструюмиопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение - передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются через 1 месяц после начала применения топирамата. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у больных до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой лечение включает прекращение приема топирамата, как только лечащий врач сочтет это возможным, и соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Обычно эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.

Метаболический ацидоз

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации бикарбонатов в плазме ниже нормального значения при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации бикарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев, снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения топираматом. Степень снижения концентрации обычно слабый или умеренный (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у. взрослых пациентов в дозе выше 100 мг в день и около 6 мг в день на кг массы тела при применении у детей). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации бикарбонатов ниже 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных препаратов) могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий эффект топирамата.

У детей хронический метаболический ацидоз может, приводить к замедлению роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, у детей и у взрослых не изучались систематически.

В связи с вышеизложенным при лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации бикарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата.

Лабораторные показатели

Гипокалиемия, определяемая как снижение концентрации калия в сыворотке крови ниже 3,5 ммоль/л, наблюдалась у 0,4% больных, получавших топирамат.

Усиленное питание

Если у пациента снижается масса тела при лечении топираматом, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Имеются сообщения о спонтанных случаях, а также по информации из литературных источников, о возможном угнетении дыхания и/или о симптомах седации, связанных с приемом габапентина и опиоидных анальгетиков. В некоторых из этих случаев авторы связывали данные симптомы с одновременным применением габапентина и опиоидов, особенно у пациентов пожилого возраста.

При применении 600 мг габапентина через 2 ч после приема морфина в виде капсул с пролонгированным высвобождением по 60 мг отмечается увеличение среднего значения AUC габапентина на 44% по сравнению с монотерапией габапентином, что ассоциируется с увеличением болевого порога (холодовой прессорный тест). Клиническое значение этого изменения не установлено, фармакокинетические характеристики морфина при этом не изменялись. Побочные эффекты морфина при совместном приеме с габапентином не отличались от таковых при приеме морфина совместно с плацебо. Степень взаимодействия данных препаратов в других дозах неизвестна.

Взаимодействия между габапентином и фенобарбиталом, фенитоином, вальпроевой кислотой и карбамазепином не отмечено. Фармакокинетика габапентина в равновесном состоянии одинакова у здоровых людей и пациентов, получающих другие противосудорожные средства.

Одновременное применение габапентина с пероральными контрацептивами, содержащими норэтистерон и/или этинилэстрадиол, не сопровождается изменениями фармакокинетики обоих компонентов.

Одновременное применение габапентина с антацидами, содержащими алюминий и магний, сопровождается снижением биодоступности габапентина примерно на 24% (см. раздел "Особые указания").

Пробенецид не влияет на почечную экскрецию габапентина.

Небольшое снижение (14%) почечной экскреции габапентина при одновременном приеме циметидина, вероятно, не имеет клинического значения.

При одновременном применении напроксена (250 мг) и габапентина (125 мг) отмечалось повышение абсорбции габапентина с 12% до 15%. Габапентин не оказывает влияния на фармакокинетические параметры напроксена. Указанные дозы препаратов меньше минимальных терапевтических. Одновременное применение данных препаратов в больших дозах не изучалось.

Влияние топирамата на концентрацию других противоэпилептических препаратов (ПЭП):

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их равновесных концентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у, которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано - с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома Р450 (СYР2С_meph)- Поэтому у каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме. В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг в сутки. В процессе и после отмены ламотриджина (средняя доза 327. мг, в сутки) равновесная концентрация топирамата не изменялась.

Воздействие других ПЭП на концентрацию топирамата

Фенитоин и карбамазепин снижают концентраций топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топираматом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы. Результаты этих взаимодействий суммированы в следующей таблице:

*= повышение концентрации в плазме на 25% у отдельных пациентов, обычно принимающих фенитоин 2 раза в день

NC = изменение концентрации в плазме менее чем на 10%

НИ= не исследовано

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин: в исследовании с применением однократной дозы дигоксина площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) дигоксина при одновременном приеме топирамата уменьшается на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения не ясна. При назначении или отмене топирамата больным, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке.

Средства, угнетающие ЦНС: совместное применение топирамата с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, а также с алкоголем не рекомендуется.

Пероральные контрацептивы: в исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами, в котором применялся комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50-800 мг в день не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и в дозах 50-200 мг в день - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200-800 мг в день. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом. Больным, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии «прорывных» кровотечений.

Литий: у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг в сутки. У больных биполярным расстройством применение топирамата в дозах до 200 мг в сутки не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах 0до 600 мг в сутки) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Гидрохлоротиазид: назначение гидрохлороти азида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата.

Метформин, пиоглитазон, глибенкламид: при совместном назначении с топираматом следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.

Другие препараты

Одновременное применение топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения топираматом следует избегать применения препаратов, предрасполагающих к нефролитиазу, поскольку они могут вызвать изменения, способствующие нефролитиазу.

Вальпроевая кислота

Комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена.

Симптомы: при однократном приеме 49 г габапентина наблюдались головокружение, диплопия, нарушение речи, сонливость, потеря сознания, состояние заторможенности и диарея легкой степени, которые полностью исчезали при проведении симптоматической терапии.

Следует учитывать, что после приема высоких доз габапентина, уменьшается его всасывание в кишечнике.

При передозировке габапентином возможно развитие комы, особенно при одновременном применении других лекарственных препаратов, подавляющих ЦНС.

В экспериментальных исследованиях препарат вводили в дозах до 8000 мг/кг мышам и крысам, не удалось установить значение летальной дозы габапентина при пероральном введении. Признаки острой токсичности у животных включали в себя атаксию, затрудненное дыхание, птоз, гипоактивность или возбуждение.

Лечение: несмотря на то, что габапентин может выводиться при гемодиализе, имеющийся опыт показывает, что обычно подобной необходимости не возникает. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью может быть показан гемодиализ.

Симптомы: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации движений, летаргия, ступор, снижение артериального давления, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия. В большинстве случаев известные клинические последствия не были тяжелыми, однако известны смертельные случаи после передозировки с применением комбинации нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Передозировка топираматом может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. раздел «Особые указания»).

Лечение: при острой передозировке необходимо сразу же промыть желудок или вызвать рвоту. Применение активированного угля неэффективно, т.к. в экспериментах в исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости следует провести симптоматическую терапию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.