Конвалис и Прилиджи

• лечение нейропатической боли у взрослых в возрасте 18 лет и старше (эффективность и безопасность габапентина для лечения нейропатической боли у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены);
• монотерапия парциальных судорог с вторичной генерализацией и без нее у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше (эффективность и безопасность габапентина при монотерапии парциальных судорог у детей в возрасте до 12 лет не установлены).

• для лечения преждевременной эякуляции у мужчин в возрасте от 18 до 64 лет.

Конвалис назначают внутрь независимо от приема пищи. Если необходимо снизить дозу, отменить препарат или заменить его на альтернативное средство, это следует делать постепенно в течение минимум одной недели

Нейропатическая боль у взрослых

Начальная доза составляет 900 мг/сут в 3 приема равными дозами; при необходимости, в зависимости от эффекта, дозу постепенно увеличивают до максимальной - 3600 мг/сут.

Лечение можно начинать сразу с дозы 900 мг/сут (по 300 мг 3 раза/сут) или можно увеличивать дозу постепенно до 900 мг/сут в течение первых 3 дней по следующей схеме:

• 1-й день - 300 мг препарата 1 раз/сут;
• 2-й день - по 300 мг препарата 2 раза/сут;
• 3-й день - по 300 мг препарата 3 раза/сут.

Парциальные судороги

При эпилепсии обычно требуется длительное лечение. Доза препарата при этом определяется лечащим врачом в зависимости от индивидуальной переносимости и эффективности препарата.

Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет: эффективная доза - от 900 до 3600 мг/сут. Терапию можно начать с дозы 300 мг 3 раза/сут в первый день или увеличивать постепенно до 900 мг по схеме, описанной выше (см. подраздел "Нейропатическая боль у взрослых"). В последующем доза может быть повышена максимально до 3600 мг/сут (разделенных на 3 равных приема). Отмечена хорошая переносимость препарата в дозах до 4800 мг/сут. Максимальный интервал между дозами при трехкратном приеме препарата не должен превышать 12 ч во избежание возобновления судорог.

Пациенты в тяжелом состоянии

У пациентов в тяжелом состоянии, например, в случае пониженной массы тела, после трансплантации органов и т.д. дозу следует повышать медленнее, либо используя меньшие дозы, либо делая большие интервалы перед повышением дозы.

Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)

Вследствие возрастного снижения функции почек пожилым пациентам может потребоваться коррекция дозы (более подробная информация в таблице 1). Сонливость, периферические отеки и астения у пожилых пациентов могут встречаться чаще.

Подбор дозы при почечной недостаточности

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется снижение дозы габапентина согласно таблице 1.

Таблица 1

^А суточную дозу следует назначать в 3 приема;

^Б назначают по 300 мг через день;

^В у пациентов с КК < 15 мл/мин суточную дозу необходимо уменьшать пропорционально КК (например, пациент с КК 7.5 мл/мин должен получать половину дозы, которую получает пациент с КК 15 мл/мин).

Рекомендации для пациентов, находящихся на гемодиализе

Пациентам, находящимся на гемодиализе, которые ранее не принимали габапентин, препарат рекомендуется назначать в насыщающей дозе 300 мг, а затем применять его по 300 мг после каждых 4 ч гемодиализа. Для пациентов со сниженной функцией почек, проходящих диализ, поддерживающая доза габапентина должна подбираться в соответствии с рекомендациями, представленными в таблице 1. В дополнение к поддерживающей терапии рекомендуется прием 300 мг габапентина после каждой 4-часовой процедуры гемодиализа.

Для перорального приема. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая, по крайней мере, одним полным стаканом воды. Препарат Прилиджи можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые мужчины от 18 до 64 лет

Рекомендуемая начальная доза для всех мужчин составляет 30 мг; эту дозу принимают за 1-3 часа до предполагаемого полового акта. При недостаточном эффекте и хорошей переносимости дозы 30 мг ее можно увеличить до 60 мг. Максимальная рекомендуемая частота приема дозы - 1 раз в 24 ч.

Врач, назначающий препарат Прилиджи для лечения преждевременной эякуляции, должен оценить риск и пользу применения препарата после первых 4 недель лечения или после приема 6 доз и должен определить соотношение риск-польза для принятия решения о целесообразности дальнейшего лечения препаратом Прилиджи.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов со слабым или умеренно выраженным нарушением функции почек коррекции дозы не требуется, но рекомендуется проявлять осторожность. Препарат Прилиджи не рекомендуется принимать больным с тяжелым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Для больных со слабым нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Препарат Прилиджи противопоказан больным с умеренно выраженным и тяжелым нарушением функции печени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).

Пациенты с низкой активностью CYP2D6, одновременный прием с активными ингибиторами CYP2D6

Следует проявлять осторожность при увеличении дозы препарата Прилиджи до 60 мг у лиц с низкой активностью CYP2D6 или у больных, одновременно с препаратом Прилиджи принимающих активные ингибиторы CYP2D6.

Пациенты, получающие активные или умеренно активные ингибиторы CYP3A4

Одновременный прием активных ингибиторов CYP3A4 противопоказан. При одновременном приеме препарата Прилиджи с умеренно активными ингибиторами CYP3A4 доза препарата должна быть снижена до 30 мг.

• повышенная чувствительность к габапентину или вспомогательным компонентам препарата;
• эпилепсия: применение в качестве монотерапии парциальных судорог с вторичной генерализацией и без нее у детей до 12 лет;
• нейропатическая боль: для лечения нейропатической боли у детей и подростков в возрасте до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

• гиперчувствительность к дапоксетина гидрохлориду или любому вспомогательному компоненту препарата.
• выраженные заболевания сердца (например, сердечная недостаточность II-IV класса по NYHA, нарушения сердечной проводимости (AV-блокада 2-3 степени или СССУ) при отсутствии постоянного кардиостимулятора, выраженная ИБС или поражение клапанного аппарата);
• одновременный прием ингибиторов МАО и прием в течение 14 дней после прекращения их применения. Аналогично, ингибиторы МАО нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Прилиджи;
• одновременный прием тиоридазина и в течение 14 дней после прекращения его применения. Аналогично, тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Прилиджи;
• одновременный прием ингибиторов обратного захвата серотонина (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина - СИОЗС), ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина и трициклических антидепрессантов) и других препаратов, обладающих серотонинергическим действием (например, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, литий, препараты зверобоя (Hypericum perforatum) и в течение 14 дней после прекращения приема этих препаратов. Аналогично, эти препараты нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Прилиджи;
• одновременный прием с активными ингибиторами CYP3A4, например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром, атазанавиром и т.д.;
• умеренно выраженные и тяжелые нарушения функции печени;
• тяжелые нарушения функции почек;
• дети и подростки моложе 18 лет;
• непереносимость лактозы.

В случае наличия в анамнезе установленной или предполагаемой ортостатической гипотензии, а также наличия в анамнезе мании/гипомании или биполярного расстройства следует избегать лечения препаратом.

С осторожностью

• слабые или умеренно выраженные нарушения функции почек;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 и умеренными ингибиторами CYP3A4 у пациентов с генотипически низкой активностью изофермента CYP2D6 и пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6 (в комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4);
• одновременное применение с препаратами, которые влияют на агрегацию тромбоцитов, и с антикоагулянтами из-за риска развития кровотечений.

Побочные эффекты, наблюдаемые в клинических исследованиях пациентов с эпилепсией (при применении габапентина в качестве монотерапии или в комбинации с другими противосудорожными препаратами) или невропатическими болями, представлены ниже и распределены по системам органов и частоте. Категория частоты определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000). Если категория частоты была различной в разных исследованиях, то побочному эффекту присваивалась более высокая категория.

Побочным эффектам, о которых сообщалось в процессе применения препарата после регистрации, присвоена категория частоты "неизвестно" (частоту нельзя рассчитать на основании имеющихся данных). В каждом разделе по частоте побочные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - вирусные инфекции; часто - пневмония, инфекция дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, другие виды инфекции, средний отит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения; неизвестно - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции, включая крапивницу; неизвестно - гиперчувствительность, включая системные реакции, такие как лихорадка, высыпания, гепатит, лимфаденопатия, эозинофилия.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия, повышение аппетита.

Нарушения психики: часто - враждебность, спутанность сознания, депрессия, беспокойство, нервозность, нарушение мышления, эмоциональная лабильность; нечасто - ухудшение психического состояния; неизвестно – галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головокружение, атаксия; часто - судороги, гиперкинезия, дизартрия, амнезия, тремор, бессонница, головная боль, нарушение чувствительности (например, парестезии, гипестезия), нарушение координации, нистагм, усиление, ослабление или отсутствие рефлексов; нечасто - гипокинезия; редко - потеря сознания; неизвестно - другие нарушения движения (например, хореоатетоз, дискинезия и дистония).

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения (такие как, амблиопия, диплопия).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; неизвестно - шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: часто - симптомы вазодилатации или артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, бронхит, фарингит, кашель, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта или глотки, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота, боль в животе, заболевания зубов, гингивит; неизвестно - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно - гепатит, желтуха

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - отек лица, пурпура (чаще всего ее описывали как кровоподтеки, возникающие при физической травме), кожная сыпь, акне, зуд кожи; неизвестно - синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, многоформная эритема, алопеция, лекарственная кожная сыпь, включая эозинофилию и системные реакции (см. раздел "Особые указания").

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгии, артралгия, боль в спине, подергивания мышц; неизвестно - рабдомиолиз, миоклонус.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: неизвестно - недержание мочи, острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - импотенция; неизвестно - увеличение в объеме молочных желез, гинекомастия, половая дисфункция (включая изменения либидо, нарушения эякуляции и аноргазмию).

Общие расстройства: очень часто - утомляемость, лихорадка; часто - периферические отеки, нарушение походки, астения, боль различной локализации, общее недомогание, гриппоподобный синдром; нечасто - генерализованный отек; неизвестно - синдром отмены (наиболее часто отмечались следующие побочные эффекты: беспокойство, бессонница, тошнота, боли различной локализации и повышенное потоотделение), боль в груди. Имеется информация о случаях внезапной необъяснимой смерти, совпавших по времени с приемом габапентина. Причинно-следственная связь данных случаев с лечением габапентином не установлена.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - снижение концентрации белых кровяных телец, повышение массы тела; нечасто - повышение активности АЛТ, АСТ и концентрации билирубина в плазме крови, гипергликемия; редко - гипогликемия (преимущественно у пациентов с сахарным диабетом); неизвестно - гипонатриемия, повышение активности КФК.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - травмы, переломы, ссадины, связанные с падениями.

Имеются сообщения о развитии острого панкреатита на фоне терапии габапентином. Причинная связь с габапентином остается неясной (см. раздел "Особые указания").

Имеются сообщения о случаях миопатии с повышением активности КФК у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Случаи инфекции дыхательных путей, среднего отита, бронхита и судорог были отмечены только в клинических исследованиях.

Кроме того, в клинических исследованиях сообщалось о случаях агрессивного поведения и гиперкинезов у детей.

Если любые из указанных выше побочных эффектов усугубляются или пациент (или попечитель пациента) заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, он должен сообщить об этом врачу.

В клинических исследованиях зарегистрированы следующие побочные действия, которые наблюдались часто и были дозозависимыми: тошнота (11.0% и 22.2% при приеме 30 мг и 60 мг дапоксетина соответственно), головокружение (5.8% и 10.9%), головная боль (5.6% и 8.8%), диарея (3.5% и 6.9%), бессонница (2.1% и 3.9%), усталость (2.0% и 4.1%). Самыми частыми явлениями, требовавшими отмены лечения, были тошнота (у 2.2% больных) и головокружение (1.2%).

Нежелательные побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований перечислены в таблице ниже:

Описание отдельных побочных эффектов

Обмороки с потерей сознания, с брадикардией или остановкой синуссового узла наблюдались у пациентов при холтеровском мониторировании и были зарегистрированы в клинических исследованиях. Данные нежелательные явления расценены как связанные с применением препарата. Большинство случаев наблюдались в течение первых 3 часов после приема препарата, после приема первой дозы или ассоциированы с медицинскими процедурами (забор крови, изменения положения тела, измерение АД). Продромальные симптомы часто предшествовали обмороку.

Частота случаев обморока и продромальных симптомов зависела от дозы, что было продемонстрировано у пациентов, получавших более высокие дозы препарата.

Эффекты при отмене препарата

При внезапной отмене длительно применяемых селективных ингибиторов обратного захвата серотонина для лечения хронических депессивных расстройств отмечались следующие симптомы: дисфорическое состояние, раздражительность, ажитация, головокружение, сенсорные нарушения (например, парестезия), тревожность, спутанность сознания, головная боль, летаргия, эмоциональная лабильность, бессонница и гипомания. Результаты исследования безопасности показали более высокую частоту симптомов отмены в виде бессонницы и головокружения легкой и умеренной степени после отмены препарата после 62 дней применения.

Химическая структура габапентина аналогична структуре нейромедиатора ГАМК (GABA), однако механизм его действия отличается от других активных веществ, взаимодействующих с синапсами ГАМК, таких как вальпроаты, барбитураты, бензодиазепины, ингибиторы ГАМК-трансаминазы, ингибиторы обратного захвата ГАМК, агонисты ГАМК и пролекарства ГАМК. В исследованиях in vitro с меченым радиоизотопом габапентином в головном мозге крыс были обнаружены новые области связывания препарата с белками, в том числе неокортексе и гиппокампе, что может иметь отношение к противосудорожной и анальгетической активности габапентина и его производных. Было установлено, что местом связывания габапентина является α-2-δ (альфа-2-дельта) субъединица потенциалзависимых кальциевых каналов.

В клинически значимых концентрациях габапентин не связывается с другими распространенными рецепторами к лекарственным препаратам и нейромедиаторам, присутствующими в головном мозге, в т.ч. ГАМК_A, ГАМК_B, бензодиазепиновыми, глутаматными, глициновыми и N-метил-D-аспартатными рецепторами.

Габапентин в условиях in vitro не взаимодействует с натриевыми каналами, что отличает его от фенитоина и карбамазепина. В ряде тест-систем in vitro применение габапентина приводило к частичному снижению ответа на агонист глутамата N-метил-D-аспартат (НМДА), но только в концентрации, превышающей 100 мкмоль/л, что недостижимо в условиях in vivo. В условиях in vitro применение габапентина приводит к незначительному снижению высвобождения моноаминовых нейромедиаторов.

Точный механизм действия габапентина неизвестен.

Всасывание

После приема внутрь C_max габапентина в плазме крови достигается в течение 2-3 ч. Биодоступность габапентина имеет тенденцию к снижению с увеличением дозы препарата. Абсолютная биодоступность при приеме капсул дозировки 300 мг составляет приблизительно 60%. Пища, в т.ч. с высоким содержанием жиров, не оказывает клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики габапентина.

Фармакокинетика габапентина не изменяется при многократном приеме препарата.

Распределение

Габапентин не связывается с белками плазмы крови, и его V_d составляет 57.7 л. У пациентов с эпилепсией концентрация габапентина в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 20% от минимальной C_ss в плазме крови. Габапентин выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Отсутствуют данные о метаболизме габапентина в организме человека. Габапентин не вызывает индукции неспецифических оксидаз печени, ответственных за метаболизм лекарственных средств.

Выведение

Габапентин выводится в неизмененном виде исключительно путем почечной экскреции. T_1/2 габапентина не зависит от принятой дозы и составляет, в среднем от 5 до 7 ч.

У пожилых лиц и пациентов с нарушением функции почек клиренс габапентина из плазмы крови снижается. Константа элиминации, плазменный клиренс и почечный клиренс габапентина прямо пропорциональны КК.

Габапентин удаляется из плазмы крови при гемодиализе. Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на гемодиализе рекомендуется коррекция дозы препарата (см. раздел "Режим дозирования").

Линейность/нелинейность параметров фармакокинетики

Биодоступность габапентина снижается с увеличением принятой дозы, что влечет за собой нелинейность параметров фармакокинетики, которые включают в расчет показатель биодоступности (F), например, Ae%, CL/F, V_d/F. Фармакокинетика элиминации (параметры, не включающие F, такие как Clr Т_1/2) лучше описывается линейной моделью. Равновесные концентрации габапентина в плазме крови являются предсказуемыми на основе данных по кинетике при однократном приеме.

Всасывание

Дапоксетин быстро всасывается, и максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается через 1-2 часа после приема препарата. Абсолютная биодоступность равна 42% (диапазон 15-76%). После однократного перорального приема дапоксетина натощак в дозах 30 мг и 60 мг максимальная концентрация вещества в плазме крови составляет 297 нг/мл (через 1.01 ч) и 498 нг/мл (через 1.27 ч) соответственно. Прием жирной пищи умеренно уменьшает C_max дапоксетина (на 10%) и на 12% увеличивает AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и время достижения максимальной концентрации в плазме крови. Однако степень всасывания дапоксетина при этом не изменяется. Эти изменения клинически не значимы. Препарат Прилиджи можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Более 99% дапоксетина связывается с белками плазмы in vitro. Активный метаболит - дезметилдапоксетин - связывается с белками плазмы крови на 98.5%. Дапоксетин быстро распределяется по организму со средним равновесным объемом распределения 162 л.

При внутривенном введении у людей среднее время полувыведения в начальной, промежуточной и терминальной фазах выведения составляет 0.10, 2.19 и 19.3 часа соответственно.

Метаболизм

Исследования in vitro позволяют предположить, что дапоксетин метаболизируется многими ферментами печени и почек, особенно CYP2D6, CYP3A4 и флавин-содержащей монооксигеназой (ФМ01) почек. В клиническом исследовании, в ходе которого изучался метаболизм ¹⁴С-дапоксетина, дапоксетин после перорального приема активно метаболизировался в основном путем N-окисления, N-деметилирования, гидроксилирования нафто-группы, глюкуронизации и присоединения сульфо-группы. После перорального приема обнаружены признаки пресистемного метаболизма в печени. Основными компонентами, циркулирующими в плазме крови, были интактный дапоксетин и дапоксетин-N-оксид. В исследованиях in vitro обнаружено, что дапоксетин-N-оксид неактивен. Кроме того, обнаруживались дезметилдапоксетин и дидезметилдапоксетин в количестве менее 3% от общего количества циркулирующих метаболитов дапоксетина. В исследовании in vitro установлено, что дезметилдапоксетин по активности сопоставим с дапоксетином, а дидезметилдапоксетин примерно в 2 раза менее активен, чем дапоксетин. Экспозиция (AUC и C_max) несвязанного дезметилдапоксетина составляла 50% и 23% от несвязанного дапоксетина соответственно.

Выведение

Метаболиты дапоксетина выводятся в основном с мочой в виде конъюгатов. Неизмененное активное вещество в моче не обнаруживается. Дапоксетин быстро выводится, о чем свидетельствует низкая концентрация вещества в плазме крови (менее 5% от максимальной) через 24 часа после приема дозы. При ежедневном приеме накопление вещества в организме минимально. При пероральном приеме период конечного полувыведения составляет примерно 19 часов.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

Раса

Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил статистически достоверного различия показателей у европейцев, лиц негроидной расы, латиноамериканцев и лиц азиатской расы. Сравнение фармакокинетики дапоксетина у европейцев и японцев показало более высокие значения C_max и AUC у последних (на 10-20%) из-за меньшей массы тела. Более высокий уровень системного воздействия вряд ли вызывает значимое различие клинического эффекта.

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил существенного различия показателей фармакокинетики (C_max, AUC_0-∞, Т_max) у здоровых пожилых мужчин и мужчин более молодого возраста. Средние значения AUC_0-∞ дапоксетина и конечный период полувыведения были выше соответственно на 12% и 46% у пожилых мужчин по сравнению с мужчинами более молодого возраста.

Нарушение функции почек

Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил зависимости между клиренсом креатинина и C_max или AUC_0-∞ дапоксетина у больных со слабым (КК 50-80 мл/мл), умеренно выраженным (КК от 30 до <50 мл/мин) и тяжелым (КК <30 мл/мин) нарушением функции почек. AUC дапоксетина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек было примерно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные о применении препарата у больных с тяжелым нарушением функции почек ограничены. У больных, нуждающихся в гемодиализе, фармакокинетика дапоксетина не изучалась.

Нарушение функции печени

У больных со слабым нарушением функции печени фармакокинетика дапоксетина и дезметилдапоксетина не изменялась. У больных с нарушением функции печени средней тяжести (класс В по Чайлд-Пью) C_max и AUC несвязанного дапоксетина увеличены на 55% и 120% соответственно. C_max несвязанной активной фракции дапоксетина была неизменна, a AUC - увеличена в 2 раза.

У больных с тяжелым нарушением функции печени C_max несвязанного дапоксетина была не изменена, a AUC несвязанного дапоксетина была увеличена более чем в 3 раза. AUC активной фракции также была увеличена в несколько раз.

Полиморфизм СYР2D6

Концентрация дапоксетина в плазме крови после однократного приема препарата Прилиджи в дозе 60 мг у больных с низкой активностью CYP2D6 была выше, чем у больных с высокой активностью CYP2D6 (C_max примерно на 31%, AUC_0-∞ - примерно на 36%). Аналогично, C_max дезметилдапоксетина у больных с низкой активностью CYP2D6 была увеличена на 98%, а AUC_0-∞ - на 161%. Средний конечный период полувыведения дапоксетина увеличен на 2.4 ч у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 по сравнению с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2D6. C_max активной фракции дапоксетина повышена примерно на 46%, a AUC - примерно на 90%. Это увеличение может сопровождаться повышенной частотой и тяжестью дозозависимых нежелательных явлений. Безопасность применения препарата Прилиджи у пациентов с низкой активностью CYP2D6 может вызвать сомнения при одновременном приеме других лекарств, способных тормозить метаболизм дапоксетина, в частности, активных и умеренно активных ингибиторов CYP3A4.

Ожидается, что у пациентов со сверхвысокой активностью CYP2D6 концентрации дапоксетина и дезметилдапоксетина в плазме крови будут снижены.

Общий риск, обусловленный эпилепсией и противоэпилептическими препаратами

Риск рождения детей с врожденными аномалиями у матерей, которые проходят лечение противосудорожными препаратами по поводу эпилепсии, увеличивается в 2-3 раза. Чаще всего наблюдается расщелина верхней губы и неба, пороки развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. При этом прием нескольких противосудорожных препаратов может быть связан с большим риском пороков развития, чем в случае монотерапии. Поэтому, если это возможно, следует применять один из противосудорожных препаратов.

Женщинам детородного возраста, а также всем женщинам, у которых возможно наступление беременности, следует проконсультироваться у квалифицированного специалиста. В случае если женщина планирует беременность, следует еще раз оценить необходимость продолжения противосудорожной терапии. При этом противосудорожные препараты не следует отменять резко, т.к. это может вести к возобновлению припадков с тяжелыми последствиями для матери и ребенка. В редких случаях у детей, матери которых страдают эпилепсией, наблюдалась задержка развития. При этом невозможно определить, связана ли задержка развития с генетическими или социальными факторами, болезнью матери или противосудорожной терапией.

Риск, обусловленный габапентином

Отсутствуют данные о применении препарата у беременных женщин. В экспериментах на животных была показана токсичность препарата в отношении плода. В отношении возможного риска у людей данных нет. Поэтому габапентин следует применять во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери оправдывает возможный риск для плода.

В случаях, о которых имеются сообщения, нельзя с уверенностью говорить о том, сопровождается или нет применение габапентина во время беременности повышением риска пороков развития, во-первых, из-за наличия собственно эпилепсии, во-вторых, из-за применения других противосудорожных препаратов.

Грудное вскармливание

Габапентин выводится с грудным молоком, влияние его на вскармливаемого ребенка неизвестно, поэтому во время кормления грудью Конвалис следует назначать только в том случае, если польза для матери явно перевешивает риск для младенца.

Фертильность

В исследованиях на животных не отмечали влияния габапентина на фертильность.

Препарат Прилиджи не предназначен для применения у женщин.

Беременность

Исходя из ограниченного количества данных, полученных в клинических исследованиях, нет оснований предполагать, что прием дапоксетина мужчиной может влиять на беременность партнерши. Хорошо контролируемых исследований применения дапоксетина у беременных женщин не проводилось.

Период лактации

Неизвестно, выводится ли дапоксетин и его метаболиты с грудным молоком.

Применение препарата противопоказано у детей в возрасте до 12 лет.

Противоэпилептические препараты, включая габапентин, могут повышать риск возникновения суицидальных мыслей или поведения. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств продемонстрировал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм повышения риска развития суицидальных идей неизвестен, но для габапентина он не может быть исключен.

Поэтому пациентов, получающих эти препараты, следует тщательно наблюдать на предмет возникновения или ухудшения депрессии, появления суицидальных мыслей или поведения, а также на предмет любых изменений в поведении. В случае появления признаков суицидальных мыслей или поведения пациентам или их попечителям следует обратиться к врачу.

Острый панкреатит

В случае развития острого панкреатита на фоне приема габапентина, следует оценить возможность отмены препарата.

Судороги (синдром "отмены")

Хотя синдром "отмены", сопровождающийся развитием судорог, при лечении габапентином не отмечен, резкое прекращение терапии противосудорожными препаратами у пациентов с эпилепсией может провоцировать развитие эпилептического статуса.

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, на фоне применения габапентина может отмечаться увеличение частоты судорог или появление другого типа судорог.

Так же как и в случае с другими противосудорожными препаратами, попытки отменить все сопутствующие противоэпилептические препараты, чтобы начать монотерапию габапентином в случае рефрактерности к лечению у пациентов, принимающих несколько антиконвульсантов, в основном не заканчиваются успехом.

Считается, что габапентин неэффективен при первичных генерализованных припадках, например, абсансах, и даже может усиливать такие припадки у некоторых пациентов. В связи с этим применять габапентин у пациентов со смешанными припадками, включая абсансы, следует с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста

Систематические исследования пациентов в возрасте 65 лет и старше, принимающих габапентин, не проводились. В двойном слепом исследовании применения габапентина при нейропатической боли у пациентов в возрасте 65 лет и старше наблюдалась более высокая частота сонливости, периферических отеков и астении по сравнению с пациентами в возрасте младше 65 лет. За исключением этих результатов при клиническом обследовании данной группы пациентов было показано, что профиль побочных эффектов у них не отличался от остальных.

Дети

Влияние длительной терапии (более 36 недель) габапентином на способность к обучению, интеллект и развитие ребенка достаточно не изучено. Следует оценить соотношение возможного риска и пользы при назначении длительной терапии.

Злоупотребление и зависимость

В базе данных пострегистрационных наблюдений имеются сообщения о случаях злоупотребления препаратом и зависимости от него. Как и в случае любого препарата, влияющего на ЦНС, врачам следует тщательно изучать анамнез пациентов на предмет злоупотребления препаратами и наблюдать за ними с целью выявления возможных признаков злоупотребления габапентином (например, стремление необоснованно получить препарат, развитие устойчивости к терапии габапентином, необоснованное повышение дозы препарата).

DRESS-синдром

На фоне приема противоэпилептических препаратов, в т.ч. габапентина, сообщалось о случаях развития тяжелых жизнеугрожающих реакций гиперчувствительности, таких как лекарственная сыпь с сопутствующей эозинофилией и системными симптомами. Необходимо помнить о том, что ранние признаки реакции гиперчувствительности, такие как повышение температуры тела, лимфаденопатия, могут развиваться даже в отсутствии кожной сыпи. В случае появления подобных симптомов, необходимо немедленное обследование пациента. Если не найдено других причин, кроме применения габапентина, применение препарата следует отменить.

Анафилаксия

Прием габапентина может привести к развитию анафилаксии. Следующие симптомы и признаки отмечали в случаях развития анафилаксии на фоне приема габапентина - затруднение дыхания, отек губ, гортани и языка, также отмечалось выраженное снижение АД, требующее срочного медицинского вмешательства. Следует предупредить пациентов о том, что при развитии признаков или симптомов развития анафилаксии следует прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью.

Лабораторные тесты

При совместном применении габапентина и других противосудорожных средств были зарегистрированы ложноположительные результаты при определении белка в моче с помощью тест-полосок Ames N-Multistix SG . Для определения белка в моче рекомендуется пользоваться более специфичным методом преципитации сульфосалициловой кислотой.

Влияние на ЦНС

Во время лечения габапентином наблюдались случаи головокружения и сонливости, которые могут увеличивать вероятность получения случайной травмы (при падении). В пострегистрационном периоде также сообщалось о случаях спутанности сознания, потери сознания и нарушения умственной деятельности. Поэтому пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность до тех пор, пока им не станут известны возможные эффекты этого лекарственного препарата.

При одновременном применении с опиоидными анальгетиками может отмечаться повышение концентрации габапентина в плазме крови. В связи с этим пациент нуждается в тщательном наблюдении на предмет развития признаков угнетения ЦНС, таких как сонливость, седация и угнетение функции дыхания. Дозы габапентина или опиоидных анальгетиков должны быть снижены.

Совместное применение с антацидами

Габапентин рекомендуется принимать примерно через 2 ч после приема антацида.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время приема препарата пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами или пользоваться потенциально опасной техникой до подтверждения отсутствия негативного влияния препарата на выполнение этих функций.

Габапентин влияет на ЦНС и может вызывать головокружение, сонливость, спутанность сознания, потерю сознания или другие симптомы со стороны ЦНС. Даже при незначительной или умеренной выраженности эти нежелательные эффекты могут представлять опасность для пациентов, управляющих транспортными средствами или другими механизмами. Особенно велика такая вероятность в начале лечения или после повышения дозы габапентина.

Общие

Препарат Прилиджи предназначен только для мужчин с преждевременной эякуляцией. Безопасность применения препарата у мужчин без преждевременной эякуляции не установлена, данных о задержке эякуляции нет.

Прием вместе с наркотическими средствами

Пациентам следует рекомендовать не принимать препарат Прилиджи вместе с наркотическими средствами. Одновременный прием препарата Прилиджи с препаратами, обладающими серотонинергической активностью, например, кетамином, метилендиоксиметамфетамином (МДМА) и диэтиламидом лизергиновой кислоты (ЛСД), может приводить к потенциально серьезным реакциям, включая, но не ограничиваясь, аритмией, гипертермией и серотониновым синдромом. Прием препарата Прилиджи совместно с седативными средствами, например, опиатами или бензодиазепинами, может усиливать сонливость и головокружение.

Этанол

Сочетание препарата Прилиджи с алкоголем может усиливать действие последнего на центральную нервную систему и нейро-кардиогенные побочные эффекты алкоголя, например, обморок, что повышает риск случайной травмы. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период приема Прилиджи.

Обморок

Частота обморока в клинических исследованиях препарата Прилиджи зависела от категории пациентов и колебалась в пределах от 0,06% (для дозы 30 мг) до 0,23% (для дозы 60 мг) до 0,64% (для обеих доз вместе) в исследовании с участием здоровых добровольцев.

У пациентов, получавших препарат Прилиджи, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, чаще отмечались продромальные симптомы, в т.ч. тошнота, головокружение/чувство легкости в голове и потливость. При дозе препарата Прилиджи 30 мг частота тошноты равнялась 11,0%, частота головокружения - 5,8%, гипергидроза - 0,8%. При дозе препарата Прилиджи 60 мг эти цифры составляли 21,2%, 11,7% и 1,5% соответственно. Частота обмороков и возможных продромальных симптомов была дозозависимой, о чем свидетельствуют более высокие показатели у пациентов, получавших более высокие дозы, чем максимальная рекомендуемая суточная доза 60 мг. Наблюдавшиеся в клинических исследованиях случаи обморока были расценены как имеющие вазо-вагальную природу. Большинство таких случаев имели место в течение первых 3 часов после приема первой дозы, либо были связаны с проведением процедур исследования в клинических условиях (например, взятие образца крови, резкое вставание, измерение АД). Возможные продромальные симптомы, например, тошнота, головокружение, чувство легкости в голове, сердцебиение, астения, спутанность сознания и потливость, обычно также наблюдались в первые 3 часа после приема препарата и часто предшествовали обмороку. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в период лечения препаратом Прилиджи в любое время возможно развития обморока с продромальными симптомами или без них. Врач должен проинформировать пациента о важности достаточной водной нагрузки и о распознавании продромальных признаков и симптомов для снижения риска получения серьезной травмы при падении из-за потери сознания. При появлении возможных продромальных симптомов пациент сразу должен лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, и должен оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. При появлении обморока или других эффектов со стороны ЦНС пациента следует предупредить о необходимости избегать потенциально травмоопасных ситуаций, включая вождение автомобиля и управление опасными механизмами.

Сочетание препарата Прилиджи с приемом алкоголя может усиливать нейро-кардиогенные побочные эффекты, в том числе обморок, что повышает риск случайной травмы; поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период лечения препаратом Прилиджи.

Пациенты с риском сердечно-сосудистых заболеваний

В клинических исследованиях препарата не участвовали больные с сердечно-сосудистыми заболеваниями. У больных с органическими заболеваниями сердца и сосудов (например, обструкцией выброса крови из сердца, поражением клапанного аппарата, стенозом сонной артерии, атеросклерозом коронарной артерии) повышен риск нежелательных сердечно-сосудистых последствий обмороков сердечного и другого происхождения. Однако в настоящее время недостаточно данных для определения распространяется ли этот риск на вазо-вагальный обморок у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Ортостатическая гипотония

В клинических исследованиях описаны случаи ортостатической гипотонии. Врач должен заранее проинформировать пациента о том, что при появлении возможных продромальных симптомов, например, чувства легкости в голове сразу после вставания, следует немедленно лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, и оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. Кроме того, нужно проинформировать пациента о необходимости избегания резкого вставания после длительного лежания или сидения. Кроме того, препарат Прилиджи следует с осторожностью назначать больным, принимающим сосудорасширяющие препараты (например, альфа-адреноблокаторы, нитраты, ингибиторы ФДЭ5), из-за возможной сниженной толерантности таких больных к ортостатическому действию препарата.

Умеренно активные ингибиторы CYP3A4

При приеме препарата Прилиджи одновременно с умеренно активными ингибиторами CYP3A4 (эритромицин, кларитромицин, флуконазол, ампренавир, фосампренавир, апрепитант, верапамил, дилтиазем) дозу препарата следует снизить до 30 мг, следует проявлять осторожность.

Активные ингибиторы CYP2D6

Рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы препарата Прилиджи до 60 мг у больных, получающих активные ингибиторы CYP2D6, и у больных с низкой активностью CYP2D6, так как при этом может повышаться уровень системного воздействия препарата с соответствующим увеличением частоты и тяжести дозозависимых нежелательных явлений.

Самоубийство/суицидальные мысли

В краткосрочных исследованиях антидепрессанты, включая СИОЗС, по сравнению с плацебо сильнее повышали риск самоубийства и появления суицидальных мыслей у детей и подростков с генерализованной депрессией и другими психическими расстройствами. У взрослых старше 24 лет такого эффекта не обнаружено. В клинических исследованиях препарата Прилиджи для лечения преждевременной эякуляции четких данных о связи суицидальных мыслей с лечением не получено.

Мания

Препарат Прилиджи нельзя принимать больным, имеющим в анамнезе манию/гипоманию или биполярное расстройство, при появлении симптомов этих заболеваний прием препарата следует прекратить.

Судороги

Из-за способности СИОЗС снижать судорожный порог следует избегать назначения препарата Прилиджи больным с нестабильной эпилепсией, при появлении судорог препарат следует отменить. За больными с контролируемой эпилепсией требуется тщательное наблюдение.

Прием у детей и подростков моложе 18 лет

Препарат Прилиджи нельзя принимать пациентам моложе 18 лет.

Сопутствующая депрессия и психические расстройства

При наличии у пациента признаков и симптомов депрессии до начала применения препарата Прилиджи необходимо провести обследование для исключения наличия недиагностированного депрессивного расстройства. Препарат Прилиджи нельзя принимать одновременно с антидепрессантами, включая СИОЗС и ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина. Не рекомендуется прекращать лечение депрессии или тревожности для начала лечения препаратом Прилиджи. Препарат Прилиджи не предназначен для лечения психических расстройств (например, шизофрении или депрессии), его не следует принимать мужчинам с этими заболеваниями, поскольку при этом нельзя исключить усиления симптомов депрессии. Следует немедленно сообщать врачу о любых вызывающих беспокойство мыслях или ощущениях, и при появлении признаков и симптомов депрессии в ходе лечения препарат Прилиджи следует отменить.

Кровотечение

При применении СИОЗС описаны случаи кровотечения. Рекомендуется проявлять осторожность при приеме препарата Прилиджи одновременно с препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов (например, атипичными нейролептиками, фенотиазинами, ацетилсалициловой кислотой, НПВС, антикоагулянтами), а также у больных с кровотечениями или нарушением свертываемости крови в анамнезе.

Нарушение функции почек

Препарат Прилиджи не рекомендуется принимать больным с тяжелым нарушением функции почек, больным с умеренно выраженным и легким нарушением функции почек следует проявлять осторожность.

Синдром отмены

Имеются данные о том, что резкая отмена СИОЗС, длительно применявшихся для лечения хронических депрессивных расстройств, приводит к следующим симптомам: снижение настроения, раздражительность, возбуждение, головокружение, нарушения чувствительности (например, парестезия в виде ощущения удара электротоком), тревожность, спутанность сознания, головная боль, летаргия, эмоциональная нестабильность, бессонница, гипомания.

В клиническом исследовании, проведенном для оценки эффекта отмены препарата Прилиджи после 62 дней приема в дозе 60 мг (ежедневно или по потребности) у пациентов с преждевременной эякуляцией, не выявлено признаков синдрома отмены. После перевода пациентов на плацебо после ежедневного приема препарата Прилиджи обнаружены лишь незначительные симптомы отмены в виде слабой или умеренно выраженной бессонницы и головокружения. Аналогичные результаты получены и в другом клиническом исследовании с двойным слепым контролем с недельным периодом оценки эффектов отмены после 24 недель применения препарата в дозе 30 мг или 60 мг по потребности.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами

При приеме дапоксетина описаны случаи головокружения, нарушения внимания, обморока, нечеткости зрения, сонливости. Следует предупредить пациента о необходимости избегать ситуаций, при которых возможно получение травмы, включая вождение автомобиля и управление опасными механизмами.

Имеются сообщения о спонтанных случаях, а также по информации из литературных источников, о возможном угнетении дыхания и/или о симптомах седации, связанных с приемом габапентина и опиоидных анальгетиков. В некоторых из этих случаев авторы связывали данные симптомы с одновременным применением габапентина и опиоидов, особенно у пациентов пожилого возраста.

При применении 600 мг габапентина через 2 ч после приема морфина в виде капсул с пролонгированным высвобождением по 60 мг отмечается увеличение среднего значения AUC габапентина на 44% по сравнению с монотерапией габапентином, что ассоциируется с увеличением болевого порога (холодовой прессорный тест). Клиническое значение этого изменения не установлено, фармакокинетические характеристики морфина при этом не изменялись. Побочные эффекты морфина при совместном приеме с габапентином не отличались от таковых при приеме морфина совместно с плацебо. Степень взаимодействия данных препаратов в других дозах неизвестна.

Взаимодействия между габапентином и фенобарбиталом, фенитоином, вальпроевой кислотой и карбамазепином не отмечено. Фармакокинетика габапентина в равновесном состоянии одинакова у здоровых людей и пациентов, получающих другие противосудорожные средства.

Одновременное применение габапентина с пероральными контрацептивами, содержащими норэтистерон и/или этинилэстрадиол, не сопровождается изменениями фармакокинетики обоих компонентов.

Одновременное применение габапентина с антацидами, содержащими алюминий и магний, сопровождается снижением биодоступности габапентина примерно на 24% (см. раздел "Особые указания").

Пробенецид не влияет на почечную экскрецию габапентина.

Небольшое снижение (14%) почечной экскреции габапентина при одновременном приеме циметидина, вероятно, не имеет клинического значения.

При одновременном применении напроксена (250 мг) и габапентина (125 мг) отмечалось повышение абсорбции габапентина с 12% до 15%. Габапентин не оказывает влияния на фармакокинетические параметры напроксена. Указанные дозы препаратов меньше минимальных терапевтических. Одновременное применение данных препаратов в больших дозах не изучалось.

Взаимодействие с ингибиторами МАО

У больных, получавших одновременно СИОЗС и ингибитор МАО, описаны серьезные, иногда смертельные реакции, в т.ч. гипертермия, ригидность, миоклонус, нестабильность вегетативной системы с возможным быстрым колебанием показателей жизненных функций, а также изменение психического состояния, в том числе сильное возбуждение, прогрессирующее до делирия и комы. Эти реакции также наблюдались у больных, недавно прекративших прием СИОЗС и начавших лечение ингибиторами МАО. В некоторых случаях симптомы напоминали злокачественный нейролептический синдром. Данные о совместном применении СИОЗС и ингибиторов МАО у животных позволяют предположить, что эти препараты могут синергически повышать АД и вызывать поведенческое возбуждение. Поэтому препарат Прилиджи нельзя принимать одновременно с ингибиторами МАО и в течение 14 дней после прекращения их приема. Аналогично, ингибиторы МАО нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Прилиджи.

Взаимодействие с тиоридазином

Тиоридазин удлиняет интервал QTc, что сопровождается желудочковой аритмией. Препараты типа Прилиджи, которые угнетают фермент CYP2D6, по-видимому, тормозят метаболизм тиоридазина. Ожидается, что вызываемое этим повышение уровня тиоридазина будет усиливать удлинение интервала QTc. Препарат Прилиджи нельзя принимать одновременно с тиоридазином и в течение 14 дней после прекращения его приема. Аналогично, тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Прилиджи.

Препараты, обладающие серотонинергическим действием

Как и в случае СИОЗС, прием препарата Прилиджи одновременно с серотонинергическими препаратами (включая ингибиторы МАО, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, СИОЗС, ингибиторы захвата серотонина и норадреналина, литий и препараты зверобоя (Hypericum perforatum) может повышать частоту серотонинергических побочных эффектов. Препарат Прилиджи нельзя принимать одновременно с другими СИОЗС, ингибиторами МАО и другими серотонинергическими препаратами и в течение 14 дней после прекращения приема этих препаратов. Аналогично, эти препараты нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Прилиджи.

Препараты, действующие на ЦНС

Прием препарата Прилиджи одновременно с препаратами, действующими на ЦНС, у пациентов с преждевременной эякуляцией не изучался. Рекомендуется проявлять осторожность при необходимости одновременного приема этих препаратов.

Влияние других препаратов на дапоксетин гидрохлорид

Исследования с использованием микросом печени, почек и кишечника человека in vitro показали, что дапоксетин метаболизируется преимущественно CYP2D6, CYP3A4 и флавин-содержащей монооксигеназой 1 (ФМО1). Поэтому ингибиторы этих ферментов могут уменьшать клиренс дапоксетина.

Ингибиторы CYP3A4

Активные ингибиторы CYP3A4

Прием кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 7 дней увеличивал C_max и AUC_0-∞ дапоксетина (60 мг однократно) на 35% и 99% соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, C_max активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии активных ингибиторов CYP3A4 может увеличиваться примерно на 25%, a AUC может удваиваться. Это увеличение C_max и AUC активной фракции может быть значительно более выражено в субпопуляции пациентов, не имеющих функционально активного фермента CYP2D6, а также при одновременном приеме активных ингибиторов CYP2D6.

Препарат Прилиджи нельзя принимать одновременно с активными ингибиторами CYP3A4, например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром и атазанавиром.

Умеренно активные ингибиторы CYP3A4

Одновременный прием умеренно активных ингибиторов CYP3A4, например, эритромицина, кларитромицина, флуконазола, ампренавира, фосампренавира, апрепитанта, верапамила или дилтиазема, может значительно увеличить уровень системного воздействия дапоксетина и дезметилдапоксетина, особенно у пациентов с низкой активностью CYP2D6. Максимальную дозу препарата Прилиджи, принимаемого одновременно с указанными препаратами, следует ограничить 30 мг и принимать с осторожностью.

Активные ингибиторы CYP2D6

Прием флуоксетина в дозе 60 мг/сут в течение 7 дней увеличивал C_max и AUC_0-∞ дапоксетина (60 мг однократно) на 50% и 88% соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, C_max активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии активных ингибиторов CYP2D6 может увеличиваться примерно на 50%, а AUC может удваиваться. Это увеличение C_max и AUC активной фракции близко к ожидаемому у пациентов с низкой активностью CYP2D6 и может приводить к повышению частоты и тяжести дозозависимых нежелательных реакций. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы препарата Прилиджи до 60 мг у больных, получающих активные ингибиторы CYP2D6, и у больных с низкой активностью CYP2D6.

Взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися изоферментами CYP1A и CYP 2В6

На основании сравнительных данных C_max дапоксетина при приеме дозы препарата 60 мг и концентрации дапоксетина при 50% ингибировании (IC₅₀) изофермента CYP1A2 in vitro, сделан вывод, что не ожидается влияние дапоксетина на концентрацию одновременно назначаемых препаратов, метаболизирующихся данным изоферментом. Влияние дапоксетина на изофермент CYP2B6 не изучалось.

Ингибиторы ФДЭ5

Была изучена фармакокинетика дапоксетина, принимаемого в дозе 60 мг одновременно с тадалафилом (20 мг) или силденафилом (100 мг). Тадалафил не влиял на фармакокинетику дапоксетина. Силденафил незначительно увеличивал AUC_0-∞ и C_max дапоксетина (соответственно на 22% и 4%), что считается клинически не значимым. Препарат Прилиджи следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибиторы ФДЭ5, из-за возможно сниженной толерантности этих больных к ортостатической гипотонии.

Влияние дапоксетина гидрохлорида на одновременно принимаемые препараты

Тамсулозин

Однократный и многократный прием препарата Прилиджи в дозах 30 мг и 60 мг больными, ежедневно получающими тамсулозин, не приводил к изменению фармакокинетики последнего. При этом также не изменялась частота ортостатической гипотонии, которая была одинакова при приеме только тамсулозина и в комбинации тамсулозина с препаратом Прилиджи 30 мг или 60 мг. Препарат Прилиджи следует с осторожностью назначать больным, принимающим альфа-адреноблокаторы, из-за возможно сниженной толерантности этих больных к ортостатической гипотонии.

Препараты, метаболизируемые CYP2D6

Многократный прием препарата Прилиджи (60 мг/сут в течение 6 дней) увеличивал C_max и AUC_0-∞ дезипрамина (50 мг однократно) на 11 % и 19% соответственно по сравнению с приемом только дезипрамина. Дапоксетин может аналогично повышать концентрацию в плазме крови и других препаратов, метаболизируемых CYP2D6. Клиническая значимость этого, скорее всего, невелика.

Препараты, метаболизируемые CYP3A

Многократный прием препарата Прилиджи (60 мг/сут в течение 6 дней) уменьшал AUC_0-∞ мидазолама (8 мг однократно) примерно на 20% (диапазон от -60% до +18%). Клиническая значимость этого явления у большинства больных, скорее всего, невелика. Однако повышение активности CYP3A может иметь клиническое значение у некоторых больных, одновременно принимающих препараты, метаболизнруемые в основном CYP3A, и имеющие узкое терапевтическое окно.

Препараты, метаболизируемые CYP2C19

Многократный прием препарата Прилиджи (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику омепразола (40 мг однократно). Дапоксетин вряд ли влияет на фармакокинетику других субстратов CYP2C19.

Препараты, метаболизируемые CYP2C9

Многократный прием препарата Прилиджи (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику глибурида (5 мг однократно). Дапоксетин вряд ли влияет на фармакокинетику и других субстратов CYP2C9.

Ингибиторы ФДЭ5

По результатам исследования дапоксетин (60 мг) не влиял на фармакокинетику тадалафила (20 мг) и силденафила (100 мг).

Варфарин

Данных об эффектах длительного приема варфарина одновременно с препаратом Прилиджи нет. Рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата Прилиджи больным, длительно принимающим варфарин. В исследовании фармакокинетики многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику (ПВ и MHO) варфарина (25 мг однократно).

Этанол

Однократный прием этанола (0.5 г/кг, или примерно 2 дозы) не влиял на фармакокинетику дапоксетина (60 мг однократно) и наоборот. Одновременный прием препарата Прилиджи и этанола усиливал сонливость и значительно снижал уровень бодрствования при оценке пациентом. Прием только этанола и только препарата Прилиджи существенно не изменял показателей когнитивных функций (скорость реакции в тесте распознавания цифр и в тесте замены символов цифр) по сравнению с плацебо, однако комбинация этанола с препаратом Прилиджи статистически достоверно изменяла эти показатели по сравнению с только этанолом. Одновременный прием этанола и препарата Прилиджи увеличивает частоту и тяжесть таких нежелательных реакций, как головокружение, сонливость, замедление рефлексов, изменение суждений. Комбинация алкоголя с препаратом Прилиджи также может усиливать нейро-кардиогенные побочные эффекты, в частности, частоту обморока, что повышает риск случайной травмы. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период лечения препаратом Прилиджи.

Симптомы: при однократном приеме 49 г габапентина наблюдались головокружение, диплопия, нарушение речи, сонливость, потеря сознания, состояние заторможенности и диарея легкой степени, которые полностью исчезали при проведении симптоматической терапии.

Следует учитывать, что после приема высоких доз габапентина, уменьшается его всасывание в кишечнике.

При передозировке габапентином возможно развитие комы, особенно при одновременном применении других лекарственных препаратов, подавляющих ЦНС.

В экспериментальных исследованиях препарат вводили в дозах до 8000 мг/кг мышам и крысам, не удалось установить значение летальной дозы габапентина при пероральном введении. Признаки острой токсичности у животных включали в себя атаксию, затрудненное дыхание, птоз, гипоактивность или возбуждение.

Лечение: несмотря на то, что габапентин может выводиться при гемодиализе, имеющийся опыт показывает, что обычно подобной необходимости не возникает. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью может быть показан гемодиализ.

В клинических исследованиях случаев передозировки не описано.

Прием препарата Прилиджи в дозе до 240 мг (2 дозы по 120 мг с интервалом в 3 ч) не вызывал непредвиденных нежелательных явлений. В целом, симптомы передозировки СИОЗС включают серотонинергические реакции, в т.ч. сонливость, желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота), тахикардию, тремор, возбуждение и головокружение.

При передозировке следует, в случае необходимости, проводить стандартную поддерживающую терапию. Из-за значительного связывания препарата с белками плазмы крови и большого объема распределения дапоксетина гидрохлорида форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и переливание крови вряд ли будут эффективны. Специфический антидот неизвестен.