Конвилепт и Энкорат

В качестве монотерапии для лечения парциальных судорог с вторичной генерализацией или без нее у пациентов с 16 лет с впервые установленным диагнозом эпилепсия.

В составе дополнительной терапии при лечении: парциальные судороги с вторичной генерализацией или без нее у пациентов старше 1 месяца (в соответствующей лекарственной форме для детского возраста) с эпилепсией; миоклонические судороги у пациентов с 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией; первично генерализованные тонико-клонические судороги у пациентов с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Лечение генерализованной или парциальной эпилепсии, особенно при следующих типах припадков:

• абсансы;
• миоклонические;
• тонико-клонические;
• атонические.

Парциальная эпилепсия:

• простые или комбинированные припадки;
• вторичные генерализованные припадки.

Специфические синдромы (Веста, Леннокса-Гасто)

Внутрь, в/в.

Лечение может быть начато как с приема внутрь, так и с в/в введения.

Переход от перорального к в/в введению и обратно может быть осуществлен с сохранением дозы и кратности введения.

В зависимости от показаний и возраста пациента разовая доза - 250-750 мг. Кратность применения - 2 раза/сут.

У детей леветирацетам следует применять в соответствующей лекарственной форме в зависимости от возраста.

Режим дозирования подбирается индивидуально в зависимости от возраста и веса пациента.

Монитерапия:

Взрослые: начальная доза - 600 мг/сут. Увеличивать дозировку на 200 мг каждые три дня до достижения оптимального эффекта.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды. Принимать 1-2 раза в день. Максимально рекомендуемая доза 1-2 г.

Дети с массой тела свыше 20 кг: начальная доза - 400 мг/день. Повышать постепенно дозировку до достижения оптимальной, обычно 20-30 мг/кг один раз в день или в двух раздельных дозах.

Дети с массой тела до 20 кг. Не следует применять Энкорат Хроно детям данной категории.

Пожилые пациенты: характерно, что объем распределения увеличивается, а объем плазмы снижается. Однако, при нормальной функции печени и почек данное увеличение количества свободного препарата клинически не значимо. Режим дозирования Энкорат Хроно у пожилых пациентов сходен с режимом дозирования у взрослых и подбирается индивидуально. У пациентов, у которых необходимый терапевтический эффект достигнут при терапии Энкорат таблетками, возможно применение Энкорат Хроно в соответствующей ежедневной дозировке.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, детский возраст до 1 месяца.

С осторожностью

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет); заболевания печени в стадии декомпенсации; почечная недостаточность.

• выраженные нарушения функции печени и/или поджелудочной железы;
• порфирия;
• геморрагический диатез;
• выраженная тромбоцитопения;
• лейкопения;
• детский возраст до 3 лет;
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью больным с анамнестическими данными о заболеваниях печени и поджелудочной железы, а также поражении костного мозга; нарушениями функции почек; врожденными энзимопатиями; умственно отсталым детям; органическими поражениями мозга, гииопротеннемией.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит; редко - инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения; редко - агранулоцитоз, панцитопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: редко - лекарственная аллергия с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию).

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия; нечасто - увеличение массы тела, снижение массы тела; редко - гипонатриемия.

Нарушения психики: часто - депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность/раздражительность; нечасто - попытки суицида, суицидальные намерения, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, панические атаки, эмоциональная лабильность, возбуждение; редко - суицид, расстройство личности, нарушение мышления, бред.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головная боль; часто - судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто - амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания; редко - хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия, нарушение походки, энцефалопатия, аггравация судорог.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго.

Со стороны сердца: редко - удлиненный интервал QT на ЭКГ.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота; редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - изменение функциональных проб печени; редко - печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - алопеция, экзема, зуд; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечная слабость, миалгия; редко - рабдомиолиз и увеличение уровня КФК в крови.

Общие расстройства: часто - астения/усталость, травмы, интоксикации и осложнения манипуляций; нечасто - случайные повреждения.

Со стороны пищеварительной системы: в начале лечения возможны нарушения преходящего характера: анорексия, боли в желудке, тошнота, рвота, диарея, повышение аппетита; редко - запор, панкреатит вплоть до тяжелых поражении с летальным исходом.

Со стороны ЦНС: заторможенность, атаксия, тремор, изменения поведения, настроения или психического состояния (депрессия, чувство усталости, галлюцинации, агрессивность, гиперактивное состояние, психозы, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность), головокружение, сонливость, головная боль, дизартрия, энурез, ступор, нарушение сознания, кома.

Со стороны органов чувств: диплопия, нистагм, мелькание мушек перед глазами.

Со стороны печени: возможно транзиторное повышение активности печеночных ферментов, наблюдающееся в течение нескольких первых месяцев лечения и часто не проявляющееся никакими клиническими симптомами (частота около 40%). Риск развития этих побочных эффектов зависит от дозы препарата; при снижении дозы указанные эффекты уменьшаются или исчезают. Очень редко наблюдается развитие молниеносного гепатита с летальным исходом, причем далеко не всегда удается выявить предшествующие изменения показателей функции печени.

Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, алопеция, крапивница, ангионевротический отек, фотосенсибилизация, злокачественная эксcудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Со стороны эндокринной системы: дисменорея, вторичная аменорея, увеличение молочных желез, галакторея.

Со стороны органов кроветворения: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, снижение содержания фибриногена, агрегации тромбоцитов и свертываемости крови, сопровождающиеся удлинением времени кровотечения, петехиальными кровоизлияниями, кровоподтеками, гематомами, кровоточивостью.

Со стороны обмена веществ: снижение или увеличение массы тела.

Лабораторные показатели: гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, гипераммониемия.

Прочие: периферические отеки.

Противоэпилептическое средство, производное пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида). По химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.

Исследования in vitro и in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro и in vivo показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са²⁺, частично тормозя ток Са²⁺ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через GABA- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и β-карболинами. Также в исследованиях in vitro было определено, что леветирацетам связывается со специфическим участком в ткани головного мозга. Место связывания представляет собой белок 2А синаптических везикул, который предположительно участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Леветирацетам и связанные аналоги различаются сродством связывания с белком 2А синаптических везикул, которое коррелирует со степенью противоэпилептической защиты в аудиогенной модели эпилепсии у мышей. Этот факт позволяет предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком 2А синаптических везикул очевидно вносит вклад в противосудорожный механизм действия препарата.

Леветирацетам индуцирует противоэпилептическую защиту в разнообразных животных моделях парциальных и первично-генерализованных припадков, не проявляя при этом про-конвульсивного действия. Основной метаболит леветирацетама не активен.

У людей активность леветирацетама в отношении эпилепсии и с парциальными, и с генерализованными припадками (эпилептиформных разрядов/фотопароксизмальной реакции) подтверждает его широкий фармакологический профиль.

Натрия вальпроат увеличивает содержание GABA (гамма-аминобутировой кислоты) в головном мозге, что соответственно увеличивает содержание GABA в постсинаптических нейронах. Кроме того, натрия вальпроат влияет на перенос ионов калия через мембраны нейронов. Результатом подобного воздействия является подавление возникновения, а также распространения эпилептического возбуждения по нейронам.

Вальпроат обладает противосудорожной активностью при различных типах эпилепсии у людей. Препарат не обладает выраженным снотворным и седативным эффектами, а также не действует угнетающе на дыхательный центр. Энкорат Хроно не оказывает отрицательного действия на АД, ЧСС, функцию почек и температуру тела.

Леветирацетам хорошо растворимое вещество с высокой проникающей способностью. Леветирацетам имеет линейную фармакокинетику с низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью. Клиренс леветирацетама остается постоянным после повторного его введения. Независимый от времени фармакокинетический профиль был также подтвержден при в/в введении 1500 мг 2 раза/сут в течение 4 дней. C_max после в/в однократного введения 1500 мг достигалась через 15 мин и составляла 51±19 мкг/мл.

После приема внутрь леветирацетам хорошо всасывается из ЖКТ. Абсорбция полная и носит линейный характер, поэтому концентрация в плазме крови может быть предсказана исходя из применяемой дозы препарата в мг/кг массы тела. Степень абсорбции не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет около 100%.

После приема в дозе 1 г C_max в плазме крови достигается через 1.3 ч и составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза/сут) – 43 мкг/мл.

Связывание с белками плазмы леветирацетама и его основного метаболита составляет менее 10%. V_d леветирацетама составляет около 0.5-0.7 л/кг. Равновесное состояние достигается через 2 сут при приеме 2 раза/сут.

Леветирацетам неактивно метаболизируется в человеческом организме. Основным метаболическим путем (24% дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита происходит без участия изоферментов цитохрома P450 в печени. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.

У взрослых T_1/2 из плазмы крови составляет 7±1 ч и не изменяется в зависимости от дозы, способа применения или повторного приема. Средняя величина клиренса составляет 0.96 мл/мин/кг. 95% дозы выводится почками. Почечный клиренс леветирацетама и его неактивного метаболита составляет 0.6 мл/мин/кг и 4.2 мл/мин/кг соответственно.

У пациентов пожилого возраста T_1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11 ч, что связано со снижением функции почек у этой категории больных. У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с КК. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т_1/2 составляет 25 ч в период между сеансами диализа и 3.1 ч во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.

В процессе 4-часового диализа из организма удаляется 51% леветирацетама.

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. При тяжелых нарушениях функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%.

Фармакокинетика леветирацетама у детей (в возрасте от 4 до 12 лет) носит линейный характер в диапазоне доз от 20 до 60 мг/кг/сут. C_max достигается через 0.5-1 ч. T_1/2 у детей после однократного приема внутрь в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 5-6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей примерно на 40% выше, чем у взрослых и находится в прямой зависимости от массы тела.

При назначении внутрь хорошо всасывается в ЖКТ. Биодоступность около 100%. C_max в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема. C_ss достигается на 2-4 сутки приема (зависит от интервалов между приемами). Терапевтические концентрации в плазме крови колеблются в пределах 50-150 мг/л. Связывание с белками плазмы - 90%. Проникает через плацентарный и гематоэнцефатический барьеры; выделяется с грудным молоком (концентрация в грудном молоке составляет 1-10% концентрации в плазме крови матери). Содержание в спинномозговой жидкости коррелирует с величиной несвязанной с белками фракции.

T_1/2 варьирует от 6 до 16 ч. Метаболизируется в печени с образованием глюкуронида. Выводится преимущественно почками в виде метаболита; малые количества препарата выводятся с калом и выдыхаемым воздухом.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных женщин не проводилось, поэтому не следует применять леветирацетам при беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию в плазме леветирацетама, также как и других противоэпилептических препаратов. При беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме. Это снижение более выражено в I триместре (до 60% от базовой концентрации в период, предшествующий беременности).

Лечение леветирацетамом беременных следует проводить под особым контролем. Следует учитывать, что перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что вредно для как для матери, так и для плода.

Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание в период лечения не рекомендуется. Однако, если лечение леветирацетамом необходимо в период лактации, то следует тщательно взвесить соотношение риск/польза лечения относительно важности грудного вскармливания.

Назначение препарата беременным возможно только в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В случае приема препарата при беременности обязательно проведение специализированного предродового наблюдения за плодом.

Применение вальпроата в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 1 месяца.

Предназначен для применения у детей старше 1 месяца в соответствующей лекарственной форме.

Дети с массой тела менее 40 кг: препарат назначают в суточной дозе 20 мг/кг.

Дети с массой тела 40 кг и более: максимальная суточная доза - 40 мг/кг массы тела. Кратность назначения - 2 раза/сут.

Отмена лечения производится с постепенным снижением дозы, в течение 1-2 лет. В случае эффективности терапии перерасчет дозы в зависимости от массы тела ребенка может не производиться, если при этом не отмечается ухудшения ЭКГ.

Противопоказан детям до 3 лет.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста старше 65 лет.

Пожилые пациенты: характерно, что объем распределения увеличивается, а объем плазмы снижается. Однако, при нормальной функции печени и почек данное увеличение количества свободного препарата клинически не значимо. Режим дозирования Энкорат Хроно у пожилых пациентов сходен с режимом дозирования у взрослых и подбирается индивидуально. У пациентов, у которых необходимый терапевтический эффект достигнут при терапии Энкорат таблетками, возможно применение Энкорат Хроно в соответствующей ежедневной дозировке.

Пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы.

В очень редких случаях применение леветирацетама сопровождалось острым поражением почек, развивающаяся начиная от нескольких дней до нескольких месяцев.

Случаи уменьшения количества форменных элементов крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) были описаны в связи с применением леветирацитама. Анализ крови, с подсчетом форменных элементов, рекомендован пациентам, у которых возникает сильная слабость, гипертермия, рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания крови.

При лечении противоэпилептическими средствами, в частности леветирацетамом, поступали сообщения о завершенных суицидах, суицидальных попытках, суицидальном мышлении и поведении. В мета-анализе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств было выявлено небольшое повышение риска развития суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска не известен. Поэтому при лечении леветирацетамом следует осуществлять контроль за признаками депрессии и (или) суицидального мышления и поведения и при необходимости проводить надлежащее лечение. Пациентов (и их опекунов) необходимо предупредить о том, что в случае появления признаков депрессии и (или) суицидального мышления или поведения, им следует обратиться к врачу.

Ненормальное и агрессивное поведение: леветирацетам может вызывать психотические симптомы и поведенческие нарушения, включая раздражительность и агрессивность. Пациенты, получающие леветирацетам, должны регулярно наблюдаться на предмет выявления развития определенных психиатрических признаков, указывающих на важные изменения настроения и/или личности. Если такое поведение замечено, следует рассмотреть потенциальную адаптацию к лечению или его постепенное прекращение. Если рассматривается прекращение терапии леветирацетамом, следует изменять дозу в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования.

Нарастание выраженности судорог: как и другие противоэпилептические препараты, леветирацетам в редких случаях может увеличивать частоту или тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщалось в течение первого месяца после начала приема леветирацетама или увеличения дозы, и он был обратимым после отмены препарата или снижения дозы. Пациентам следует немедленно проконсультироваться со своим врачом в случае ухудшения течения заболевания.

Удлинение интервала QT на ЭКГ: леветирацетам следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением скорректированного интервала QT или с уже имеющимся соответствующим заболеванием сердца, а также одновременно с препаратами, влияющими на скорректированный интервал QT.

Использование в педиатрии

Имеющиеся данные о применении леветирацетама у детей указывают на отсутствие влияния данного препарата на рост и половое созревание. Тем не менее, долгосрочные эффекты на способность к обучению, умственные способности, рост, эндокринную функцию, половое созревание и детородный потенциал детей остаются неизвестными.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Леветирацетам оказывает минимальное или умеренное влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. В связи с возможными различиями индивидуальной чувствительности у некоторых пациентов на фоне лечения может развиваться сонливость или другие симптомы со стороны центральной нервной системы, особенно в начале лечения или после повышения дозы. Поэтому таким пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении задач, требующих отработанных навыков, например, при управлении автотранспортом или при работе с механизмами. Пациентам следует воздержаться от управления автомобилем или работы с механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в том, что их способность к выполнению перечисленных задач не нарушена.

Перед началом лечения и во время лечения рекомендуется контролировать функциональное состояние печени и поджелудочной железы, картину периферической крови, показатели свертывания крови. При возникновении или подозрении на нарушения функции печени и поджелудочной железы, а также на нарушения свертывания крови препарат следует отменить.

При комбинированной терапии с друтими противосудорожным и препаратами, желательно контролировать, особенно в начаче лечения, концентрацию в плазме крови другого препарата, поскольку она может изменяться под влиянием Энкората.

Пациентам, которые получают другие противоэпилептнческие средства, перевод на прием вальпроевой кислотой следует проводить постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 недели после чего возможна постепенная отмена других противоэпилептических средств. У пациентов, не получавших лечения другими противоэпилептическими средствами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 неделю.

Риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии, а также у детей.

Следует учитывать повышение риска кровотечения у больных, получающих антикоагулянтную или тромболитическую терапию.

На фоне лечения Энкоратом возможна ложноположительная реакция мочи на кетоновые тела.

Имеются сообщения об изменении функционального состояния щитовидной железы в процессе терапии Энкоратом.

Перед хирургическим вмешательством необходим общий анализ крови (в т.ч. числа тромбоцитов), определение времени кровотечения, показателей коагулограммы.

При возникновении на фоне лечения симптоматики острого живота до начала оперативного вмешательства рекомендуется определить уровень амилазы в крови для исключения острого панкреатита.

Во время лечения следует учитывать возможное искажение результатов анализов мочи при сахарном диабете (вследствие повышения содержания кетоиродуктов), показателей функции щитовидной железы.

При развитии любых острых серьезных побочных эффектов необходимо немедленно обсудить с врачом целесообразность продолжения или прекращения лечения.

Для снижения риска развития диспептических расстройств возможен прием спазмолитиков и обволакивающих средств.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрой психической и двигательной реакции.

Согласно имеющимся данным, клиренс леветирацетама у детей, получающих лечение противосудорожными препаратами, являющимися индукторами микросомальных ферментов печени, на 20% выше. Коррекция дозы не требуется.

Показано, что пробенецид, блокатор канальцевой секреции (по 500 мг 4 раза/сут), ингибирует почечный клиренс основного метаболита леветирацетама, но не самого леветирацетама. Тем не менее, концентрация данного метаболита остается низкой.

При одновременном применении леветирацетама и метотрексата было отмечено снижение клиренса метотрексата, приводящее к повышению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней или продлению периода поддержания такой концентрации. У пациентов, получающих оба лекарственных препарата, следует контролировать уровень метотрексата и леветирацетама в плазме крови.

Вальпроевая кислота усиливает эффекты, в т.ч. побочные, других противоэпилептических препаратов (фенитоин, ламотриджин), анксиолитических средств (транквилизаторов), ингибиторов МАО, тимолептиков, этанола.

Добавление вальпроата к клоназепаму в единичных случаях может приводить к усилению выраженности абсансного статуса.

При одновременном применении вальпроевой кислоты с барбитуратами или иримидоном отмечается повышение их концентрации в плазме крови.

Увеличивает T_1/2 ламотриджина (ингибирует ферменты печени, вызывает замедление метаболизма ламотриджина, вследствие чего его T_1/2 удлиняется до 70 ч у взрослых и до 45-55 ч - у детей).

Снижает клиренс зидовудина на 38%, при этом его T_1/2 не изменяется.

Трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, антипсихотические средства (нейролептики), препараты, снижающие порог судорожной активности, уменьшают эффективность вальпроевой кислоты.

При сочетании с салицилатами наблюдается усиление эффектов вальпроевой кислоты (вытеснение из связи с белками плазмы).

Усиливает эффект антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота) и непрямых антикоагулянтов.

При сочетании с фенитоином, мефлохином снижается содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (ускорение метаболизма).

Фелбамат повышает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме на 35-50% (необходима коррекция дозы).

При одновременном применении вальпроевой кислоты с этанолом и другими препаратами, угнетающими ЦНС (трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО и антипсихотическне средства), возможно усиление угнетения ЦНС.

Этанол и другие гепатотоксичные средства увеличивают вероятность развития поражений печени.

Вальпроевая кислота не вызывает индукции печеночных ферментов и не снижает эффективности пероральных контрацептивов.

При сочетании с фенобарбитатом, фенитоином, карбамазепином, мефлохином снижается содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови.

При сочетании с миелотоксичными средствами повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.

Сообщалось о редких случаях случайной или преднамеренной передозировки препарата. При этом наблюдалась тошнота, рвота, головокружение, диарея, угнетение дыхания, гипорефлексия, коматозное состояние.

Первая помощь: промывание желудка, прием активированного угля. При необходимости - стационарное лечение с использованием симптоматической терапии, гемодиализа.