Конвилепт и Нитроглицерин

В качестве монотерапии для лечения парциальных судорог с вторичной генерализацией или без нее у пациентов с 16 лет с впервые установленным диагнозом эпилепсия.

В составе дополнительной терапии при лечении: парциальные судороги с вторичной генерализацией или без нее у пациентов старше 1 месяца (в соответствующей лекарственной форме для детского возраста) с эпилепсией; миоклонические судороги у пациентов с 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией; первично генерализованные тонико-клонические судороги у пациентов с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Для сублингвального и буккального применения: купирование и профилактика приступов стенокардии; как средство скорой помощи при остром инфаркте миокарда и острой левожелудочковой недостаточности на догоспитальном этапе.

Для приема внутрь: купирование и профилактика приступов стенокардии, восстановительное лечение после инфаркта миокарда.

Для в/в введения: острый инфаркт миокарда, в т.ч. осложненный острой левожелудочковой недостаточностью; нестабильная стенокардия; отек легких.

Для накожного применения: профилактика приступов стенокардии.

Внутрь, в/в.

Лечение может быть начато как с приема внутрь, так и с в/в введения.

Переход от перорального к в/в введению и обратно может быть осуществлен с сохранением дозы и кратности введения.

В зависимости от показаний и возраста пациента разовая доза - 250-750 мг. Кратность применения - 2 раза/сут.

У детей леветирацетам следует применять в соответствующей лекарственной форме в зависимости от возраста.

Препарат рекомендуется применять по назначению врача во избежание осложнений. При первых признаках приступа стенокардии, в зависимости от тяжести, ввести Нитроглицерин следующим образом: желательно в положении «сидя» 0.4-0.8 мг (1-2 дозы) путем нажатия на дозирующий клапан наносят на или под язык, при задержке дыхания с промежутками в 30 сек; после этого закрыть рот на несколько секунд. При необходимости - повторное введение, но не более 1.2 мг (3 дозы) в течение 15 минут.

При необходимости для купирования приступа стенокардии применяют повторно с 5-минутними интервалами.

Если после приема трех отмеренных доз в течение 15 минут облегчения не наступило, необходима консультация врача.

С профилактической целью вводится 1 доза за 5-10 минут до предполагаемой нагрузки или стресса.

Перед употреблением упаковку не встряхивать, держать при распылении вертикально, прямо перед собой. После каждого распыления рот закрывать, сразу не глотать.

Высшая разовая доза: 3 дозы.

Каждое нажатие на дозирующий клапан выпускает одну дозу (0.4 мг нитроглицерина) в виде спрея из баллона. Ни в коем случае не вдыхать спрей. Перед первым применением баллона следует заполнить дозирующий насос путем удаления защитного колпачка и нажатия на дозирующий клапан несколько раз до появления спрея. После длительного неиспользования баллона может возникнуть необходимость в повторном заполнении насоса.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, детский возраст до 1 месяца.

С осторожностью

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет); заболевания печени в стадии декомпенсации; почечная недостаточность.

• коллапс;
• шок;
• возраст до 18 лет (отсутствие достаточных клинических данных);
• одновременное применение ингибиторов фосфодиэстеразы пятого типа ФДЭ-5 (в т.ч. силденафила, варденафила, тадалафила и других ингибиторов ФДЭ-5);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт. ст.);
• кардиогенный шок (если не проводятся мероприятия по поддержанию конечного диастолического давления);
• стенокардия, вызванная гипертрофической обструктивной кардиомиопатией;
• констриктивный перикардит;
• тампонада перикарда;
• острый инфаркт миокарда и хроническая сердечная недостаточность с низким давлением наполнения левого желудочка;
• тяжелый стеноз аортального и/или митрального клапана, первичная легочная гипертензия (поскольку гиперемия недостаточно вентилируемых альвеолярных зон может привести к гипоксии);
• любое состояние, связанное с повышением внутричерепного давления;
• повышенная чувствительность к нитратам.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит; редко - инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения; редко - агранулоцитоз, панцитопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: редко - лекарственная аллергия с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию).

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия; нечасто - увеличение массы тела, снижение массы тела; редко - гипонатриемия.

Нарушения психики: часто - депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность/раздражительность; нечасто - попытки суицида, суицидальные намерения, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, панические атаки, эмоциональная лабильность, возбуждение; редко - суицид, расстройство личности, нарушение мышления, бред.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головная боль; часто - судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто - амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания; редко - хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия, нарушение походки, энцефалопатия, аггравация судорог.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго.

Со стороны сердца: редко - удлиненный интервал QT на ЭКГ.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота; редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - изменение функциональных проб печени; редко - печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - алопеция, экзема, зуд; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечная слабость, миалгия; редко - рабдомиолиз и увеличение уровня КФК в крови.

Общие расстройства: часто - астения/усталость, травмы, интоксикации и осложнения манипуляций; нечасто - случайные повреждения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: головокружение, головная боль, тахикардия, жар, снижение артериального давления; редко (особенно при передозировке) - ортостатический коллапс, цианоз, из-за выраженного снижения артериального давления препарат может усиливать симптомы стенокардии (парадоксальная реакция на нитраты). Иногда наблюдается коллапс с брадиаритмией и потерей сознания.

Со стороны пищеварительной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, редко - тошнота, рвота, абдоминальная боль.

Со стороны центральной нервной системы: слабость, редко - тревожность, психотические реакции, заторможенность, дезориентация.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит.

Местные реакции: гиперемия кожи, жжение под языком.

Прочие: редко - нечеткость зрения, гипотермия, метгемоглобинемия.

Противоэпилептическое средство, производное пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида). По химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.

Исследования in vitro и in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro и in vivo показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са²⁺, частично тормозя ток Са²⁺ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через GABA- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и β-карболинами. Также в исследованиях in vitro было определено, что леветирацетам связывается со специфическим участком в ткани головного мозга. Место связывания представляет собой белок 2А синаптических везикул, который предположительно участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Леветирацетам и связанные аналоги различаются сродством связывания с белком 2А синаптических везикул, которое коррелирует со степенью противоэпилептической защиты в аудиогенной модели эпилепсии у мышей. Этот факт позволяет предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком 2А синаптических везикул очевидно вносит вклад в противосудорожный механизм действия препарата.

Леветирацетам индуцирует противоэпилептическую защиту в разнообразных животных моделях парциальных и первично-генерализованных припадков, не проявляя при этом про-конвульсивного действия. Основной метаболит леветирацетама не активен.

У людей активность леветирацетама в отношении эпилепсии и с парциальными, и с генерализованными припадками (эпилептиформных разрядов/фотопароксизмальной реакции) подтверждает его широкий фармакологический профиль.

Нитроглицерин - органическое азотсодержащее соединение с преимущественным венодилатирующим действием. Эффекты нитроглицерина обусловлены его способностью высвобождать из своей молекулы оксид азота, являющийся естественным эндотелиальньгм релаксирующим фактором. Оксид азота повышает внутриклеточную концентрацию циклической гуанозинмонофосфатазы, что предотвращает проникновение ионов кальция в гладкомышечные клетки и вызывает их расслабление. Расслабление гладких мышц сосудистой стенки вызывает расширение сосудов, что снижает венозный возврат к сердцу (преднагрузка) и сопротивление большого круга кровообращения (постнагрузка). Это уменьшает работу сердца и потребность миокарда в кислороде. Расширение коронарных сосудов улучшает коронарный кровоток и способствует его перераспределению в области со сниженным кровообращением, что увеличивает доставку кислорода в миокард.

Уменьшение венозного возврата приводит к снижению давления наполнения, улучшению кровоснабжения субэндокардиальных слоев, снижению давления в малом круге кровообращения и регрессии симптомов при отеке легких. Нитроглицерин оказывает центральное тормозящее влияние на симпатический тонус сосудов, угнетая сосудистый компонент формирования болевого синдрома. Нитроглицерин также расслабляет гладкомышечные клетки бронхов, мочевыводящих путей, желчного пузыря, желчных протоков, пищевода, тонкого и толстого кишечника, а также их сфинктеров. Действие Нитроглицерина при сублингвальном применении начинается быстро, эффект развивается в течение 1-1.5 минут и длится примерно 30 минут.

Леветирацетам хорошо растворимое вещество с высокой проникающей способностью. Леветирацетам имеет линейную фармакокинетику с низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью. Клиренс леветирацетама остается постоянным после повторного его введения. Независимый от времени фармакокинетический профиль был также подтвержден при в/в введении 1500 мг 2 раза/сут в течение 4 дней. C_max после в/в однократного введения 1500 мг достигалась через 15 мин и составляла 51±19 мкг/мл.

После приема внутрь леветирацетам хорошо всасывается из ЖКТ. Абсорбция полная и носит линейный характер, поэтому концентрация в плазме крови может быть предсказана исходя из применяемой дозы препарата в мг/кг массы тела. Степень абсорбции не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет около 100%.

После приема в дозе 1 г C_max в плазме крови достигается через 1.3 ч и составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза/сут) – 43 мкг/мл.

Связывание с белками плазмы леветирацетама и его основного метаболита составляет менее 10%. V_d леветирацетама составляет около 0.5-0.7 л/кг. Равновесное состояние достигается через 2 сут при приеме 2 раза/сут.

Леветирацетам неактивно метаболизируется в человеческом организме. Основным метаболическим путем (24% дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита происходит без участия изоферментов цитохрома P450 в печени. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.

У взрослых T_1/2 из плазмы крови составляет 7±1 ч и не изменяется в зависимости от дозы, способа применения или повторного приема. Средняя величина клиренса составляет 0.96 мл/мин/кг. 95% дозы выводится почками. Почечный клиренс леветирацетама и его неактивного метаболита составляет 0.6 мл/мин/кг и 4.2 мл/мин/кг соответственно.

У пациентов пожилого возраста T_1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11 ч, что связано со снижением функции почек у этой категории больных. У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с КК. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т_1/2 составляет 25 ч в период между сеансами диализа и 3.1 ч во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.

В процессе 4-часового диализа из организма удаляется 51% леветирацетама.

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. При тяжелых нарушениях функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%.

Фармакокинетика леветирацетама у детей (в возрасте от 4 до 12 лет) носит линейный характер в диапазоне доз от 20 до 60 мг/кг/сут. C_max достигается через 0.5-1 ч. T_1/2 у детей после однократного приема внутрь в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 5-6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей примерно на 40% выше, чем у взрослых и находится в прямой зависимости от массы тела.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных женщин не проводилось, поэтому не следует применять леветирацетам при беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию в плазме леветирацетама, также как и других противоэпилептических препаратов. При беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме. Это снижение более выражено в I триместре (до 60% от базовой концентрации в период, предшествующий беременности).

Лечение леветирацетамом беременных следует проводить под особым контролем. Следует учитывать, что перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что вредно для как для матери, так и для плода.

Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание в период лечения не рекомендуется. Однако, если лечение леветирацетамом необходимо в период лактации, то следует тщательно взвесить соотношение риск/польза лечения относительно важности грудного вскармливания.

Применение Нитроглицерина при беременности и во время грудного вскармливания требует тщательного сопоставления риска и пользы и должно проводится под строгим медицинским наблюдением.

Выделение нитроглицерина в грудное молоко не установлено.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 1 месяца.

Предназначен для применения у детей старше 1 месяца в соответствующей лекарственной форме.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста старше 65 лет.

Пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы.

В очень редких случаях применение леветирацетама сопровождалось острым поражением почек, развивающаяся начиная от нескольких дней до нескольких месяцев.

Случаи уменьшения количества форменных элементов крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) были описаны в связи с применением леветирацитама. Анализ крови, с подсчетом форменных элементов, рекомендован пациентам, у которых возникает сильная слабость, гипертермия, рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания крови.

При лечении противоэпилептическими средствами, в частности леветирацетамом, поступали сообщения о завершенных суицидах, суицидальных попытках, суицидальном мышлении и поведении. В мета-анализе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств было выявлено небольшое повышение риска развития суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска не известен. Поэтому при лечении леветирацетамом следует осуществлять контроль за признаками депрессии и (или) суицидального мышления и поведения и при необходимости проводить надлежащее лечение. Пациентов (и их опекунов) необходимо предупредить о том, что в случае появления признаков депрессии и (или) суицидального мышления или поведения, им следует обратиться к врачу.

Ненормальное и агрессивное поведение: леветирацетам может вызывать психотические симптомы и поведенческие нарушения, включая раздражительность и агрессивность. Пациенты, получающие леветирацетам, должны регулярно наблюдаться на предмет выявления развития определенных психиатрических признаков, указывающих на важные изменения настроения и/или личности. Если такое поведение замечено, следует рассмотреть потенциальную адаптацию к лечению или его постепенное прекращение. Если рассматривается прекращение терапии леветирацетамом, следует изменять дозу в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования.

Нарастание выраженности судорог: как и другие противоэпилептические препараты, леветирацетам в редких случаях может увеличивать частоту или тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщалось в течение первого месяца после начала приема леветирацетама или увеличения дозы, и он был обратимым после отмены препарата или снижения дозы. Пациентам следует немедленно проконсультироваться со своим врачом в случае ухудшения течения заболевания.

Удлинение интервала QT на ЭКГ: леветирацетам следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением скорректированного интервала QT или с уже имеющимся соответствующим заболеванием сердца, а также одновременно с препаратами, влияющими на скорректированный интервал QT.

Использование в педиатрии

Имеющиеся данные о применении леветирацетама у детей указывают на отсутствие влияния данного препарата на рост и половое созревание. Тем не менее, долгосрочные эффекты на способность к обучению, умственные способности, рост, эндокринную функцию, половое созревание и детородный потенциал детей остаются неизвестными.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Леветирацетам оказывает минимальное или умеренное влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. В связи с возможными различиями индивидуальной чувствительности у некоторых пациентов на фоне лечения может развиваться сонливость или другие симптомы со стороны центральной нервной системы, особенно в начале лечения или после повышения дозы. Поэтому таким пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении задач, требующих отработанных навыков, например, при управлении автотранспортом или при работе с механизмами. Пациентам следует воздержаться от управления автомобилем или работы с механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в том, что их способность к выполнению перечисленных задач не нарушена.

Применять с осторожностью при ортостатической гипотензии, геморрагическом инсульте, тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности, тиреотоксикозе, злоупотреблении алкоголем, эпилепсии, черепно-мозговой травме, закрытоугольной глаукоме (риск повышения внутриглазного давления), мигрени, тяжелой анемии. Особое внимание и наблюдение требуется при терапии пациентов, склонных к развитию ортостатической гипотензии, а также при наличии повышенного внутричерепного давления. Чувствительность к нитратам у разных пациентов может сильно варьировать, что следует учитывать при выборе дозировки. Увеличение дозы может вызвать толерантность к препарату (привыкание). Препарат содержит алкоголь, что важно для пациентов с нарушениями функции печени, злоупотреблении алкоголем, эпилепсией, черепно-мозговой травмой и другими заболеваниями центральной нервной системы, а также беременным женщинам и детям. Нитроглицерин может усиливать эффекты других препаратов. Если нечеткость зрения или сухость во рту сохраняется или выражена сильно, лечение должно быть прекращено.

Употребление алкогольных напитков во время применения препарата строго запрещено.

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Согласно имеющимся данным, клиренс леветирацетама у детей, получающих лечение противосудорожными препаратами, являющимися индукторами микросомальных ферментов печени, на 20% выше. Коррекция дозы не требуется.

Показано, что пробенецид, блокатор канальцевой секреции (по 500 мг 4 раза/сут), ингибирует почечный клиренс основного метаболита леветирацетама, но не самого леветирацетама. Тем не менее, концентрация данного метаболита остается низкой.

При одновременном применении леветирацетама и метотрексата было отмечено снижение клиренса метотрексата, приводящее к повышению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней или продлению периода поддержания такой концентрации. У пациентов, получающих оба лекарственных препарата, следует контролировать уровень метотрексата и леветирацетама в плазме крови.

При одновременном применении с вазодилататорами, ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, диуретиками, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами МАО, этанолом, этанолсодержащими препаратами возможно усиление гипотензивного эффекта глицерила тринитрата.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов усиливается антиангинальное действие.

При одновременном применении с симпатомиметиками возможно снижение антиангинального эффекта глицерила тринитрата, который, в свою очередь, может уменьшать прессорный эффект симпатомиметиков (в результате возможна артериальная гипотензия).

При одновременном применении средств, обладающих антихолинергической активностью (в т.ч. трициклических антидепрессантов, дизопирамида) развивается гипосаливация, сухость во рту.

Имеются ограниченные данные о том, что ацетилсалициловая кислота, применяемая в качестве анальгезирующего средства, повышает концентрацию нитроглицерина (глицерила тринитрата) в плазме крови. Это может сопровождаться усилением гипотензивного эффекта и головными болями.

В ряде исследований наблюдалось уменьшение вазодилатирующего эффекта нитроглицерина (глицерила тринитрата) на фоне длительной терапии ацетилсалициловой кислотой.

Полагают, что возможно усиление антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты на фоне применения нитроглицерина (глицерила тринитрата).

При одновременном применении с нитроглицерина уменьшается действие ацетилхолина, гистамина, норэпинефрина.

На фоне в/в введения нитроглицерина возможно уменьшение антикоагулянтного эффекта гепарина.

При одновременном применении возможно повышение биодоступности дигидроэрготамина и снижение антиангинального эффекта нитроглицерина (глицерила тринитрата).

При одновременном применении с новокаинамидом возможно усиление гипотензивного эффекта и развитие коллапса.

При одновременном применении с ризатриптаном, суматриптаном повышается риск развития спазма коронарных артерий; с силденафилом - риск развития тяжелой артериальной гипотензии и инфаркта миокарда; с хинидином - возможен ортостатический коллапс; с этанолом - резкая слабость и головокружение.

Симптомы: головная боль, снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия, головокружение, покраснение лица, рвота и диарея, астения, повышенная сонливость, чувство жара. Крайне высокие дозы (более 20 мг/кг) приводят к метгемоглобинемии, цианозу, диспноэ и тахипноэ, ортостатическому коллапсу.

Лечение: В легких случаях - перевод пациента в положение «лежа» с приподнятыми ногами. При тяжелых появлениях передозировки следует применять общие методы лечения интоксикации и шока (восполнение объема циркулирующей крови, норэпинефрин и/или допамин). Применение эпинефрина противопоказано.

При развитии метгемоглобинемии можно применять следующие антидоты и методы лечения:

1.Витамин С - 1 г в виде натриевой соли внутрь или внутривенно.

2.Оксигенотерапия, гемодиализ, переливание (обменное) крови.