Конвилепт и Памидронат Медак

В качестве монотерапии для лечения парциальных судорог с вторичной генерализацией или без нее у пациентов с 16 лет с впервые установленным диагнозом эпилепсия.

В составе дополнительной терапии при лечении: парциальные судороги с вторичной генерализацией или без нее у пациентов старше 1 месяца (в соответствующей лекарственной форме для детского возраста) с эпилепсией; миоклонические судороги у пациентов с 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией; первично генерализованные тонико-клонические судороги у пациентов с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Заболевания, сопровождающиеся повышенной активностью остеокластов:

• костные метастазы злокачественных опухолей (преимущественно остеолитического характера) и миеломная болезнь (множественная миелома);
• гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями.

Внутрь, в/в.

Лечение может быть начато как с приема внутрь, так и с в/в введения.

Переход от перорального к в/в введению и обратно может быть осуществлен с сохранением дозы и кратности введения.

В зависимости от показаний и возраста пациента разовая доза - 250-750 мг. Кратность применения - 2 раза/сут.

У детей леветирацетам следует применять в соответствующей лекарственной форме в зависимости от возраста.

Внутривенно в виде инфузии. Скорость инфузии не должна превышать 60 мг/ч (1 мг/мин). Избегать экстравазации.

Применение у взрослых и пациентов пожилого возраста:

Костные метастазы злокачественных опухолей (преимущественно остеолитического характера) и миеломная болезнь.Рекомендуемая доза Памидроната медак составляет 90 мг, один раз в 4 недели. Данная доза может также назначаться с 3-х недельным интервалом, если имеется необходимость синхронизации с химиотерапией. При костных метастазах злокачественных опухолей препарат вводится в виде 2-х часовой инфузии. При остеолитических поражениях костей при множественной миеломе препарат вводится в 500 мл раствора в виде 4-х часовой инфузии.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями.Перед началом применения Памидроната медак или в ходе терапии рекомендуется провести регидратацию больного с помощью 0.9% раствора натрия хлорида. Суммарная курсовая доза Памидроната медак зависит от исходного уровня кальция в сыворотке крови пациента. Указанные ниже рекомендации созданы для нескоррегированных значений концентрации кальция в сыворотке крови.

Суммарная доза Памидроната медак может быть назначена как в виде однократной инфузии, так и в виде нескольких инфузии в течение 2-4 последовательных дней. Максимальная курсовая доза составляет 90 мг, как для первичной терапии, так и для повторных курсов. Более высокие дозы не улучшают клинического ответа на терапию. Особозаметное снижение уровня кальция в сыворотке крови наблюдается спустя 24-48 ч после введения Памидроната медак. Нормализация наступает на 3-7 день. В случае, если нормальный уровень кальция в крови не достигается в этот период, возможно повторное введение препарата. Продолжительность клинического ответа может варьировать у разных пациентов. При возобновлении гиперкальциемии проводятся повторные курсы терапии Памидронатом медак. С увеличением числа курсов терапии Памидронатом медак, эффективность препарата может снижаться.

Памидронат медак не следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.), за исключением случаев угрожающей жизни гиперкальциемии, если потенциальная польза терапии превышает риск возможных осложнений.

При слабо выраженной (клиренс креатинина 61-90 мл/мин.) и умеренно выраженной (клиренс креатинина 30-60 мл/мин.) почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Скорость вводимого препарата в этих случаях не должна превышать 90 мг/4 ч (приблизительно 20-22 мг/ч).

При появлении признаков нарушения функции почек, назначение Памидроната медак должно быть отменено до восстановления функции почек (превышение концентрации креатинина не более чем на 10% от исходного уровня).

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекции режима дозирования препарата не требуется.

Данные по клиническому использованию памидроновой кислоты у пациентов с выраженной печеночной недостаточностью в настоящее время отсутствуют.

Правила приготовления инфузионного раствора.

Перед применением содержимое флакона следует развести раствором, не содержащим кальция (5% раствором декстрозы или 0,9% раствором натрия хлорида). Концентрация Памидроната медак в инфузионном растворе не должна превышать 90 мг/250 мл.

Перед применением приготовленный раствор необходимо тщательно осмотреть на предмет отсутствия посторонних частиц и взвесей.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, детский возраст до 1 месяца.

С осторожностью

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет); заболевания печени в стадии декомпенсации; почечная недостаточность.

• повышенная чувствительность к памидроновой кислоте или другим бисфосфонатам, а также к другим ингредиентам, входящим в состав препарата;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст (опыт применения у детей отсутствует).

С осторожностью: нарушение функции почек.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит; редко - инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения; редко - агранулоцитоз, панцитопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: редко - лекарственная аллергия с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию).

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия; нечасто - увеличение массы тела, снижение массы тела; редко - гипонатриемия.

Нарушения психики: часто - депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность/раздражительность; нечасто - попытки суицида, суицидальные намерения, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, панические атаки, эмоциональная лабильность, возбуждение; редко - суицид, расстройство личности, нарушение мышления, бред.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головная боль; часто - судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто - амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания; редко - хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия, нарушение походки, энцефалопатия, аггравация судорог.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго.

Со стороны сердца: редко - удлиненный интервал QT на ЭКГ.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота; редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - изменение функциональных проб печени; редко - печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - алопеция, экзема, зуд; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечная слабость, миалгия; редко - рабдомиолиз и увеличение уровня КФК в крови.

Общие расстройства: часто - астения/усталость, травмы, интоксикации и осложнения манипуляций; нечасто - случайные повреждения.

Побочные эффекты памидроновой кислоты обычно слабо выражены и преходящие. Наиболее частыми побочными эффектами являются гриппоподобные симптомы и субфебрильная температура (повышение температуры тела на 1-2°С), обычно развивающиеся в первые 48 ч после инфузии препарата. Клинически выраженная гипокальциемия отмечается очень редко.

Частота возникновения побочных эффектов: очень часто (>1/10) часто >1/100, <1/10) нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения).

Со стороны системы кроветворения: часто - лимфоцитопения; нечасто - анемия, лейкопения; очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность, включая анафилактические реакции, бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек; очень редко - анафилактический шок, реактивация вирусов herpessimplexи herpeszoster.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - возбуждение, признаки спутанности сознания, головокружение, бессонница, повышенная сонливость, заторможенность; очень редко - эпилептоидные судороги, зрительные галлюцинации, клинические проявления гипокальциемии (парестезии, тетания, мышечный спазм).

Со стороны органов зрения: нечасто - увеиты (ирит, иридоциклит), склерит, эписклерит, конъюнктивит; очень редко - ксантопсия (видение в желтом цвете), воспаление орбиты.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение артериального давления; очень редко - снижение артериального давления, обострение болезней сердца (левожелудочковая недостаточность/сердечная недостаточность), сопровождающееся одышкой, отеком легких из-за скопления избыточной жидкости.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота; нечасто - боль в животе, анорексия, диарея, запор, диспепсия; очень редко - гастрит.

Со стороны кожных покровов: нечасто - сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - транзиторные боли в костях, артралгия, миалгия: нечасто - мышечные спазмы; редко - остеонекроз с вовлечением костей челюсти.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - локальный сегментарный гломерулосклероз, включая коллаптоидный вариант, нефротический синдром, гломерулонефропатия, туболоинтерстициальный нефрит; очень редко - обострение сопутствующих заболеваний почек, гематурия, острая почечная недостаточность.

Местные реакции: часто - боль, покраснение, отечность, уплотнение, флебит, тромбофлебит в месте введения препарата.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипокальциемия, гипофосфатемия; часто - гипомагниемия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; нечасто - гипокалиемия, гиперкалиемия, гипернатриемия, изменения функциональных печеночных проб, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови; очень редко - гипернатриемия с признаками спутанности сознания.

Прочие: очень часто - лихорадка и гриппоподобные симптомы, сопровождающиеся недомоганием, ознобом, повышенной утомляемостью и приливами жара.

Противоэпилептическое средство, производное пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида). По химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.

Исследования in vitro и in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro и in vivo показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са²⁺, частично тормозя ток Са²⁺ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через GABA- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и β-карболинами. Также в исследованиях in vitro было определено, что леветирацетам связывается со специфическим участком в ткани головного мозга. Место связывания представляет собой белок 2А синаптических везикул, который предположительно участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Леветирацетам и связанные аналоги различаются сродством связывания с белком 2А синаптических везикул, которое коррелирует со степенью противоэпилептической защиты в аудиогенной модели эпилепсии у мышей. Этот факт позволяет предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком 2А синаптических везикул очевидно вносит вклад в противосудорожный механизм действия препарата.

Леветирацетам индуцирует противоэпилептическую защиту в разнообразных животных моделях парциальных и первично-генерализованных припадков, не проявляя при этом про-конвульсивного действия. Основной метаболит леветирацетама не активен.

У людей активность леветирацетама в отношении эпилепсии и с парциальными, и с генерализованными припадками (эпилептиформных разрядов/фотопароксизмальной реакции) подтверждает его широкий фармакологический профиль.

Леветирацетам хорошо растворимое вещество с высокой проникающей способностью. Леветирацетам имеет линейную фармакокинетику с низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью. Клиренс леветирацетама остается постоянным после повторного его введения. Независимый от времени фармакокинетический профиль был также подтвержден при в/в введении 1500 мг 2 раза/сут в течение 4 дней. C_max после в/в однократного введения 1500 мг достигалась через 15 мин и составляла 51±19 мкг/мл.

После приема внутрь леветирацетам хорошо всасывается из ЖКТ. Абсорбция полная и носит линейный характер, поэтому концентрация в плазме крови может быть предсказана исходя из применяемой дозы препарата в мг/кг массы тела. Степень абсорбции не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет около 100%.

После приема в дозе 1 г C_max в плазме крови достигается через 1.3 ч и составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза/сут) – 43 мкг/мл.

Связывание с белками плазмы леветирацетама и его основного метаболита составляет менее 10%. V_d леветирацетама составляет около 0.5-0.7 л/кг. Равновесное состояние достигается через 2 сут при приеме 2 раза/сут.

Леветирацетам неактивно метаболизируется в человеческом организме. Основным метаболическим путем (24% дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита происходит без участия изоферментов цитохрома P450 в печени. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.

У взрослых T_1/2 из плазмы крови составляет 7±1 ч и не изменяется в зависимости от дозы, способа применения или повторного приема. Средняя величина клиренса составляет 0.96 мл/мин/кг. 95% дозы выводится почками. Почечный клиренс леветирацетама и его неактивного метаболита составляет 0.6 мл/мин/кг и 4.2 мл/мин/кг соответственно.

У пациентов пожилого возраста T_1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11 ч, что связано со снижением функции почек у этой категории больных. У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с КК. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т_1/2 составляет 25 ч в период между сеансами диализа и 3.1 ч во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.

В процессе 4-часового диализа из организма удаляется 51% леветирацетама.

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. При тяжелых нарушениях функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%.

Фармакокинетика леветирацетама у детей (в возрасте от 4 до 12 лет) носит линейный характер в диапазоне доз от 20 до 60 мг/кг/сут. C_max достигается через 0.5-1 ч. T_1/2 у детей после однократного приема внутрь в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 5-6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей примерно на 40% выше, чем у взрослых и находится в прямой зависимости от массы тела.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных женщин не проводилось, поэтому не следует применять леветирацетам при беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию в плазме леветирацетама, также как и других противоэпилептических препаратов. При беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме. Это снижение более выражено в I триместре (до 60% от базовой концентрации в период, предшествующий беременности).

Лечение леветирацетамом беременных следует проводить под особым контролем. Следует учитывать, что перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что вредно для как для матери, так и для плода.

Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание в период лечения не рекомендуется. Однако, если лечение леветирацетамом необходимо в период лактации, то следует тщательно взвесить соотношение риск/польза лечения относительно важности грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 1 месяца.

Предназначен для применения у детей старше 1 месяца в соответствующей лекарственной форме.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста старше 65 лет.

Пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы.

В очень редких случаях применение леветирацетама сопровождалось острым поражением почек, развивающаяся начиная от нескольких дней до нескольких месяцев.

Случаи уменьшения количества форменных элементов крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) были описаны в связи с применением леветирацитама. Анализ крови, с подсчетом форменных элементов, рекомендован пациентам, у которых возникает сильная слабость, гипертермия, рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания крови.

При лечении противоэпилептическими средствами, в частности леветирацетамом, поступали сообщения о завершенных суицидах, суицидальных попытках, суицидальном мышлении и поведении. В мета-анализе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств было выявлено небольшое повышение риска развития суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска не известен. Поэтому при лечении леветирацетамом следует осуществлять контроль за признаками депрессии и (или) суицидального мышления и поведения и при необходимости проводить надлежащее лечение. Пациентов (и их опекунов) необходимо предупредить о том, что в случае появления признаков депрессии и (или) суицидального мышления или поведения, им следует обратиться к врачу.

Ненормальное и агрессивное поведение: леветирацетам может вызывать психотические симптомы и поведенческие нарушения, включая раздражительность и агрессивность. Пациенты, получающие леветирацетам, должны регулярно наблюдаться на предмет выявления развития определенных психиатрических признаков, указывающих на важные изменения настроения и/или личности. Если такое поведение замечено, следует рассмотреть потенциальную адаптацию к лечению или его постепенное прекращение. Если рассматривается прекращение терапии леветирацетамом, следует изменять дозу в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования.

Нарастание выраженности судорог: как и другие противоэпилептические препараты, леветирацетам в редких случаях может увеличивать частоту или тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщалось в течение первого месяца после начала приема леветирацетама или увеличения дозы, и он был обратимым после отмены препарата или снижения дозы. Пациентам следует немедленно проконсультироваться со своим врачом в случае ухудшения течения заболевания.

Удлинение интервала QT на ЭКГ: леветирацетам следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением скорректированного интервала QT или с уже имеющимся соответствующим заболеванием сердца, а также одновременно с препаратами, влияющими на скорректированный интервал QT.

Использование в педиатрии

Имеющиеся данные о применении леветирацетама у детей указывают на отсутствие влияния данного препарата на рост и половое созревание. Тем не менее, долгосрочные эффекты на способность к обучению, умственные способности, рост, эндокринную функцию, половое созревание и детородный потенциал детей остаются неизвестными.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Леветирацетам оказывает минимальное или умеренное влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. В связи с возможными различиями индивидуальной чувствительности у некоторых пациентов на фоне лечения может развиваться сонливость или другие симптомы со стороны центральной нервной системы, особенно в начале лечения или после повышения дозы. Поэтому таким пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении задач, требующих отработанных навыков, например, при управлении автотранспортом или при работе с механизмами. Пациентам следует воздержаться от управления автомобилем или работы с механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в том, что их способность к выполнению перечисленных задач не нарушена.

Согласно имеющимся данным, клиренс леветирацетама у детей, получающих лечение противосудорожными препаратами, являющимися индукторами микросомальных ферментов печени, на 20% выше. Коррекция дозы не требуется.

Показано, что пробенецид, блокатор канальцевой секреции (по 500 мг 4 раза/сут), ингибирует почечный клиренс основного метаболита леветирацетама, но не самого леветирацетама. Тем не менее, концентрация данного метаболита остается низкой.

При одновременном применении леветирацетама и метотрексата было отмечено снижение клиренса метотрексата, приводящее к повышению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней или продлению периода поддержания такой концентрации. У пациентов, получающих оба лекарственных препарата, следует контролировать уровень метотрексата и леветирацетама в плазме крови.