Конвулекс и Лизинотон Н

• эпилепсия различной этиологии (идиопатическая, криптогенная и симптоматическая);
• генерализованные эпилептические припадки у взрослых и детей (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);
• парциальные эпилептические припадки у взрослых и детей (с вторичной генерализацией или без нее);
• специфические синдромы (Веста, Леннокса-Гасто);
• поведенческие расстройства, обусловленные эпилепсией;
• фебрильные судороги у детей;
• детский тик;
• лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств, устойчивых к лечению препаратами лития или другими лекарственными средствами.

• артериальная гипертензия (у больных, которым показана комбинированная терапия).

Капсулы принимают внутрь, не разжевывая, 2-3 раза/сут, во время или сразу после еды, с небольшим количеством воды.

Взрослым назначают в начальной дозе 600 мг/сут с постепенным повышением дозы на 150-250 мг каждые 3 дня до достижения клинического эффекта (исчезновения припадков).

Начальная доза при монотерапии составляет 5-15 мг/кг/сут, затем дозу постепенно повышают на 5-10 мг/кг в неделю.

Рекомендованная суточная доза - около 1-2 г, т.е. 20-25 мг/кг. При необходимости доза может быть увеличена до максимальной дозы 2.5 г/сут (30 мг/кг).

Максимальная доза составляет 30 мг/кг/сут (у пациентов с ускоренным метаболизмом вальпроевой кислоты максимальная доза может быть увеличена до 60 мг/кг/сут под контролем концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови).

При проведении комбинированной терапии доза составляет 10-30 мг/кг/сут с последующим повышением на 5-10 мг/кг в неделю.

Детям с массой тела более 25 кг назначают в начальной дозе 300 мг/сут (5-15 мг/кг/сут), с постепенным повышением на 5-10 мг/кг в неделю до достижения клинического эффекта (исчезновения припадков), при этом доза, как правило, составляет 1-1.5 г/сут (20-30 мг/кг/сут).

Максимальная доза составляет 30 мг/кг/сут (у пациентов с ускоренным метаболизмом вальпроевой кислоты максимальная доза может быть увеличена до 60 мг/кг/сут под контролем концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови).

Для детей с массой тела 7.5-25 кг при монотерапии средняя доза составляет 15-45 мг/кг/сут, максимальная - 50 мг/кг/сут. При комбинированной терапии - 30-100 мг/кг/сут.

Средние суточные дозы Конвулекса

Хотя фармакокинетика вальпроевой кислоты в пожилом возрасте может иметь свои особенности, это имеет ограниченное клиническое значение, и дозу следует определять по клиническому эффекту. Вследствие уменьшения связывания с сывороточным альбумином доля несвязанного препарата в плазме увеличивается. Это обусловливает целесообразность более тщательного подбора дозы препарата у пожилых, с возможным применением меньших доз препарата.

Больным с почечной недостаточностью может оказаться необходимым снизить дозу препарата. Дозу следует подбирать по мониторингу клинического состояния, поскольку показатели концентрации в плазме могут оказаться недостаточно информативными.

Назначают внутрь, 1 раз/сут.

При эссенциальной гипертензии назначают по 1 таб. (10 мг+12.5 мг) 1 раз/сут. При необходимости дозу можно увеличить до приема 1 таб. (20 мг+12.5 мг) 1 раз/сут.

У пациентов с КК более 30 и менее 80 мл/мин препарат можно применять только после титрования дозы отдельных компонентов препарата. Рекомендованная начальная доза лизиноприла при неосложненной почечной недостаточности составляет 5-10 мг.

Симптоматическая гипотензия может возникать после приема начальной дозы препарата. Такие случаи встречаются чаще у больных, у которых была потеря жидкости и электролитов вследствие предшествовавшего лечения диуретиками. Поэтому необходимо прекратить прием диуретиков за 2-3 дня до начала лечения препаратом Лизинотон Н.

• печеночная недостаточность;
• острый и хронический гепатит;
• нарушения функции поджелудочной железы;
• порфирия;
• геморрагический диатез;
• выраженная тромбоцитопения;
• комбинация с мефлохином, зверобоем продырявленным, ламотриджином;
• нарушения обмена мочевины (в т.ч. в семейном анамнезе);
• период лактации;
• повышенная чувствительность к вальпроевой кислоте и ее солям или компонентам препарата.

С осторожностью:

• у детей при лечении несколькими противоэпилептическими препаратами;
• у детей и подростков с множественными сопутствующими заболеваниями и при тяжелых формах припадков;
• при нарушениях функции почек;
• у больных с анамнестическими данными о заболеваниях печени и поджелудочной железы;
• при угнетении костномозгового кроветворения: лейкопении, анемии, тромбоцитопении;
• при врожденных энзимопатиях;
• при органических поражениях мозга;
• при гипопротеинемии;
• у детей в возрасте до 3 лет;
• при беременности (особенно в I триместре).

• анурия;
• выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• ангионевротический отек (в т.ч. в анамнезе от применения ингибиторов АПФ);
• гемодиализ с использованием высокопроточных мембран;
• гиперкальциемия;
• гипонатриемия;
• порфирия;
• прекома, печеночная кома;
• сахарный диабет (тяжелые формы);
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим ингибиторам АПФ и производным сульфаниламидов.

С осторожностью: аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки с прогрессирующей азотемией, состояние после трансплантации почек, почечная недостаточность (КК более 30 мл/мин), первичный гиперальдостеронизм, артериальная гипотензия, гипоплазия костного мозга, гипонатриемия (повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, находящихся на малосолевой или бессолевой диете), состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия), сахарный диабет, подагра, гиперурикемия, гиперкалиемия, ИБС, цереброваскулярная недостаточность, тяжелая хроническая сердечная недостаточность, печеночная недостаточность, пожилой возраст.

В целом, препарат хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты возможны в основном при концентрации вапьпроевой кислоты в плазме выше 100 мг/л или при комбинированной терапии.

Со стороны нервной системы: атаксия, случаи когнитивных нарушений с прогрессированием вплоть до развития полной картины синдрома деменции (обратимы в течение нескольких недель или месяцев после отмены препарата), состояния спутанности сознания или конвульсий, ступор и летаргия, иногда приводившая к преходящей коме (энцефалопатия), обратимый паркинсонизм, головная боль, головокружение, легкий постуральный тремор и сонливость, изменения поведения, настроения, или психического состояния (депрессия, чувство усталости, галлюцинации, агрессивность, гиперактивное состояние, психозы, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность), дизартрия.

Со стороны органа зрения: диплопия, нистагм, мелькание "мушек" перед глазами.

Со стороны органа слуха: обратимая или необратимая потеря слуха.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, снижение или повышение аппетита, запор, диарея (которые обычно проходят в течение нескольких дней без отмены препарата), нарушение функции печени, гепатит, панкреатит вплоть до тяжелых поражений с летальным исходом (в первые 6 месяцев лечения, чаще на 2-12 неделе).

Со стороны системы кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения или панцитопиния), тромбоцитопения, снижение содержания фибриногена и агрегации тромбоцитов, приводящее к развитию гипокоагуляции (сопровождающееся удлинением времени кровотечения, петехиальными кровоизлияниями, кровоподтеками, гематомами, кровоточивостью).

Со стороны мочевыделительной системы: энурез, случаи обратимого синдрома Фанкони (неясного генеза).

Со стороны половых органов и молочной железы: нарушения менструального цикла, вторичная аменорея, увеличение молочных желез, галакторея.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, васкулит, ангионевротический отек, фотосенсибилизация, случаи токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, многоформной эритемы.

Со стороны лабораторных показателей: изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений в анализах функций печени, особенно при политерапии (отмены препарата не требуется), возможна гипераммониемия, связанная с неврологическими симптомами (требуется дальнейшее обследование), возможно повышение активности печеночных трансаминаз, снижение содержания фибриногена или увеличение времени кровотечения, обычно без клинических проявлений и особенно при высоких дозах (вальпроевая кислота обладает ингибирующим действием на вторую стадию агрегации тромбоцитов), гипонатриемия.

Прочие: тератогенный риск, периферические отеки, увеличение массы тела, нарушения со стороны иммунной системы, выпадение волос (как правило, восстанавливается после отмены препарата).

У большинства пациентов побочные явления были легкими и преходящими.

Наиболее часто: головокружение, головная боль.

Побочные явления, которые встречались реже, перечислены ниже.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, боль в груди; редко - ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, появление симптомов сердечной недостаточности, нарушение AV-проводимости, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в животе, сухость во рту, диарея, диспепсия, анорексия, изменение вкуса, панкреатит, гепатит (гепатоцеллюлярный и холестатический), желтуха; редко - повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия.

Со стороны нервной системы: лабильность настроения, нарушение концентрации внимания, парестезии, повышенная утомляемость, сонливость, судорожные подергивания мышц конечностей и губ; редко - астенический синдром, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, бронхоспазм, апноэ, сухой кашель.

Дерматологические реакции: потливость, выпадение волос, фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани, кожные высыпания, зуд, лихорадка, васкулит, положительные результаты на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, анемия (снижение содержания гемоглобина, гематокрита, эритроцитопения).

Со стороны мочеполовой системы: уремия, олигурия/анурия, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, снижение потенции.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия/артрит, миалгия.

Лабораторные показатели: гиперкалиемия и/или гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипохлоремия, гиперурикемия, гипергликемия, повышение уровня мочевины и креатинина; редко - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение толерантности к глюкозе.

Прочие: нарушение развития почек плода, обострение подагры.

Противоэпилептический препарат. Оказывает также центральное миорелаксирующее и седативное действие.

Механизм действия обусловлен преимущественно повышением содержания гамма-аминомасляной кислоты (GABA) в ЦНС вследствие ингибирования фермента GABA-трансферазы. GABA снижает возбудимость и судорожную готовность моторных зон головного мозга. Кроме того, в механизме действия препарата существенная роль принадлежит воздействию вальпроевой кислоты на рецепторы GABA_А (активации GABA-эргической передачи), а также влиянию на потенциал-зависимые натриевые каналы. По другой гипотезе, действует на участки постсинаптических рецепторов, имитируя или усиливая тормозящий эффект GABA. Возможное прямое влияние на активность мембран связано с изменениями проводимости для ионов калия.

Улучшает психическое состояние и настроение больных, обладает антиаритмической активностью.

Лизинотон Н - это комбинация ингибитора АПФ (лизиноприл) и диуретика (гидрохлоротиазид). Обладает антигипертензивным и диуретическим действием.

Лизиноприл

Ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение содержание ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландина. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности к нагрузкам у больных с сердечной недостаточностью.

Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у больных хронической сердечной недостаточностью, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности. Начало действия через 1 ч, максимальный эффект определяется через 6-7 ч, длительность - 24 ч. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 месяца.

Гидрохлоротиазид

Тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальное АД. Диуретический эффект наступает через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается 6-12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели.

Лизиноприл и гидрохлоротиазид, если применяются одновременно, оказывают аддитивный антигипертензивный эффект.

Всасывание

Вальпроевая кислота практически полностью абсорбируется из ЖКТ, биодоступность при приеме внутрь составляет 100%. Прием пищи не снижает скорость абсорбции. C_max в плазме крови достигается через 4 ч. Терапевтическая концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови составляет 50-150 мг/л.

Пролонгированная форма характеризуется медленной абсорбцией, более низкой (на 25%), но более стабильной концентрацией в плазме между 4 и 14 ч.

Распределение

C_ss достигается на 2-4 день лечения, в зависимости от интервалов между приемами доз.

При концентрации в плазме крови до 50 мг/л связывание вальпроевой кислоты с белками плазмы составляет 90-95%, при концентрации 50-100 мг/л - 80-85%.

Проникает через ГЭБ. Значения концентрации в спинномозговой жидкости коррелируют с величиной не связанной с белками фракции активного вещества. Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Концентрация в грудном молоке составляет 1-10% концентрации в плазме крови матери.

Метаболизм

Вальпроевая кислота подвергается глюкуронированию и окислению в печени.

Выведение

Вальпроевая кислота (1-3% от дозы) и ее метаболиты выводятся почками, небольшие количества - с калом и выдыхаемым воздухом. T_1/2 вальпроевой кислоты при монотерапии и у здоровых добровольцев составляет 8-20 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При уремии, гипопротеинемии и циррозе связывание вальпроевой кислоты с белками плазмы уменьшается.

При сочетании с другими лекарственными средствами T_1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции метаболических ферментов.

У пациентов с нарушениями функции печени, пациентов пожилого возраста и детей в возрасте до 18 мес возможно значительное увеличение T_1/2.

Во время печения следует предохраняться от беременности. В экспериментах на животных выявлено тератогенное действие вапьпроевой кислоты. По имеющимся данным у человека вальпроевая кислота преимущественно вызывает нарушение развития нервной трубки: миеломенингоцеле, расщелина позвоночника (1-2%). Описаны случаи лицевой дисморфии и пороков развития конечностей (особенно их укорочение), а также пороки развития сердечно-сосудистой системы. Риск пороков развития выше при комбинированной терапии, чем при монотерапии вальпроатом натрия. Учитывая вышеизложенное, применение препарата при беременности возможно только тогда, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. В I триместре беременности не следует начинать лечение препаратом Конвулекс . Если уже проводимое лечение вапьпроевой кислотой у беременной эффективно, прерывать лечение не следует. В таких случаях рекомендуется монотерапия, а минимальную эффективную суточную дозу следует разделять на два приема. В дополнение к противоэпилептической терапии могут быть добавлены препараты фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут) для минимизации риска возникновения пороков развития нервной трубки.

Вальпроевая кислота может вызвать геморрагический синдром у новорожденных, что, по-видимому, связано с гипофибриногенемией. Были отмечены случаи развития афибриногенемии с летальным исходом. Возможно, это связано с уменьшением ряда факторов свертывания крови.

У новорожденных обязательно проводят определение числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и факторов свертывания крови.

Поскольку вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком в концентрациях от 1% до 10%, рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время приема препарата.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 3 лет и у детей с массой тела менее 20 кг.

С осторожностью следует назначать препарат детям с умственной отсталостью.

Имеются данные о возможном появлении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получающих противоэпилептические средства. Мета-анализ клинических исследований противоэпилептических средств выявил несколько повышенный риск суицидальных мыслей и поведения. Механизм данного явления до конца не выяснен, не исключена возможность повышения риска суицидальных мыслей и поведения при применении препаратов вальпроевой кислоты. Пациенты, их семьи, а также медицинские работники, оказывающие помощь таким пациентам, должны быть информированы о риске суицидальных мыслей и поведения.

В связи с имеющимися сообщениями о тяжелых и летальных случаях печеночной недостаточности и панкреатита при применении препаратов вальпроевой кислоты необходимо иметь в виду следующее:

• группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, часто связанной с повреждением головного мозга и врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями;
• в большинстве случаев нарушения функции печени развивались в первые 6 месяцев (обычно между 2 и 12 неделями) лечения, чаще при комбинированном противоэпилептическом лечении;
• случаи панкреатита наблюдались независимо от возраста больного и продолжительности лечения, хотя риск развития панкреатита снижался с возрастом пациента;
• недостаточность функции печени при панкреатите повышает риск летального исхода;
• ранняя диагностика (до иктерической стадии) базируется в основном на клиническом наблюдении - выявлении ранних симптомов, таких как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающихся рвотой и болями в животе; при этом может отмечаться рецидив эпилептических припадков на фоне неизменной противоэпилептической терапии.

В таких случаях следует немедленно обратиться к врачу для клинического обследования и анализа функции печени.

Во время лечения, в особенности в первые 6 месяцев, необходимо периодически проверять функцию печени - активность печеночных трансаминаз, содержание протромбина, фибриногена, факторов свертывания крови, концентрацию билирубина, а также активность амилазы (каждые 3 месяца, особенно при комбинации с другими противоэпилептическими средствами) и картину периферической крови, в частности, тромбоциты крови. Описано развитие выраженной тромбоцитопении (ниже 75×10⁹/л) при лечении высокими дозами вальпроевой кислоты (с уровнями в плазме выше 110 мг/л у женщин и 135 мг/л у мужчин). Число тромбоцитов нормализовалось при отмене лечения, у части пациентов оно нормализовалось и без отмены лечения.

При лечении вальпроевой кислотой может наблюдаться гипотермия, как в сочетании с гипераммониемией, так и без нее. Гипотермия может сопровождаться летаргией, спутанным сознанием, комой, нарушениями сердечно-сосудистой деятельности и дыхания.

При применении вальпроевой кислоты, даже при нормальных показателях функции печени, может наблюдаться гипераммониемия. Следует определять уровень аммония в крови при появлении у пациентов сонливости, рвоты, изменений психического состояния, а также при гипотермии. При обнаружении выраженной гипераммониемии лечение вальпроевой кислотой следует прекратить. Гипераммониемическая энцефалопатия (в отдельных случаях, фатальная) при применении вальпроевой кислоты может развиваться у пациентов с нарушениями обмена мочевины, в частности с дефицитом орнитин-транскарбамилазы. До начала лечения вальпроевой кислотой следует исследовать состояние обмена мочевины у пациентов с наличием в анамнезе энцефалопатии или комы неясного происхождения, с периодической рвотой и летаргическими состояниями, эпизодами раздражительности, атаксии, наличием нарушений обмена мочевины в семейном анамнезе. Пациенты с гипераммониемической энцефалопатией, развившейся на фоне терапии вальпроевой кислотой, должны срочно получить соответствующее лечение, включая отмену вальпроевой кислоты.

Пациентам, которые получают другие противоэпилептические средства, перевод на прием вальпроевой кислоты следует проводить постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 недели, после чего возможна постепенная отмена других противоэпилептических средств. У пациентов, не получавших лечения другими противоэпилептическими средствами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 неделю.

Риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии, а также у детей.

Перед хирургическим вмешательством необходим общий анализ крови (в т.ч. числа тромбоцитов), определение времени кровотечения, показателей коагулограммы.

При возникновении на фоне лечения симптомокомплекса "острый живот" до начала оперативного вмешательства рекомендуется определить активность амилазы в крови для исключения острого панкреатита.

Во время лечения следует учитывать возможное искажение результатов анализов мочи при сахарном диабете (вследствие повышения содержания кетоновых тел), показателей функции щитовидной железы.

При развитии любых острых серьезных побочных эффектов необходимо немедленно обсудить с врачом целесообразность продолжения или прекращения лечения.

При применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется учитывать повышенную концентрацию свободной формы вальпроевой кислоты в плазме крови и снизить дозу.

При необходимости назначения препарата пациентам с системной красной волчанкой и другими заболеваниями иммунной системы следует оценить ожидаемый лечебный эффект и возможный риск терапии, поскольку при применении препарата в исключительно редких случаях отмечались нарушения со стороны иммунной системы.

Не рекомендуется назначать препарат пациентам с дефицитом ферментов карбамидного цикла. У таких больных описаны несколько случаев гипераммониемии, сопровождающейся ступором и/или комой.

Пациентов необходимо предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения и рекомендовать соблюдение диеты для сведения к минимуму такого воздействия.

Для снижения риска развития диспептических расстройств возможен прием спазмолитиков и обволакивающих средств.

Резкое прекращение приема препарата может привести к учащению эпилептических припадков.

Во время лечения не допускается прием напитков, содержащих этанол.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Чаще всего выраженное снижение АД возникает при снижении ОЦК, вызванной терапией диуретиками, уменьшением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой. У больных хронической сердечной недостаточностью с одновременной почечной недостаточностью или без нее, возможно развитие симптоматической гипотензии. Она чаще выявляется у больных с тяжелыми формами сердечной недостаточности, как следствие применения больших доз диуретиков, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких пациентов лечение надо начинать под строгим контролем врача. Подобных правил следует придерживаться при назначении пациентам с ИБС, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приема следующей дозы препарата.

У больных хронической сердечной недостаточностью, выраженное снижение АД после начала лечения ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему ухудшению почечной функции.

Отмечены случаи острой почечной недостаточности.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, получавших АПФ ингибиторы, отмечалось повышение мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимое после прекращения лечения. Чаще встречалось у пациентов с почечной недостаточностью.

Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани (может возникнуть в любой период лечения) отмечался редко у больных, лечившихся АПФ ингибиторами, включая лизиноприл. В таком случае лечение лизиноприлом необходимо как можно скорее прекратить и за больным установить наблюдение до полной регрессии симптомов. В случаях, когда отек возник только на лице и губах, состояние чаще всего проходит без лечения, однако, возможно назначение антигистаминных препаратов. Ангионевротическй отек с отеком гортани может быть фатальным. Когда охвачены язык, надгортанник или гортань может произойти обструкция дыхательных путей, поэтому следует немедленно проводить соответствующую терапию (0.3-0.5 мл раствор эпинефрина /адреналина/ 1:1000 п/к) и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

У пациентов с указанием в анамнезе на ангионевротический отек, не связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ, может быть повышен риск его развития во время лечения ингибитором АПФ.

При применении ингибитора АПФ отмечался кашель. Кашель сухой, длительный, который исчезает после прекращения лечения ингибитором АПФ. При дифференциальном диагнозе кашля, надо учитывать и кашель, вызванный применением ингибитора АПФ.

Анафилактическая реакция отмечена и у больных, подвергнутых гемодиализу с использованием диализных мембран с высокой проницаемостью, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ. В таких случаях следует рассмотреть возможность применения другого типа мембраны для диализа или другого антигипертензивного средства.

При применении средств, снижающих АД, у больных при обширном хирургическом вмешательстве или во время общей анестезии, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II.

Выраженное снижение АД, которое считают следствием этого механизма, можно устранить увеличением ОЦК.

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

В некоторых случаях отмечалась гиперкалиемия.

Факторы риска для развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет, прием препаратов калия или препаратов, вызывающих увеличение концентрации калия в крови (например, гепарин), особенно у больных с нарушением функцией почек. У больных, у которых существует риск симптоматической гипотензии (находящихся на малосолевой или бессолевой диете) с или без гипонатриемии, а также у пациентов, которые получали высокие дозы диуретиков, вышеназванные состояния перед началом лечения необходимо скомпенсировать (потерю жидкости и солей).

Тиазидные диуретики могут влиять на толерантность к глюкозе, поэтому необходимо корректировать дозы противодиабетических лекарственных средств.

Тиазидные диуретики могут снижать выделения кальция с мочой и вызывать гиперкальциемию. Выраженная гиперкальциемия может быть симптомом скрытого гиперпаратиреоза, рекомендуется прекратить лечение тиазидными диуретиками до проведения теста по оценке функции паращитовидных желез.

В период лечения Лизинотоном Н необходим регулярный контроль в плазме крови калия, глюкозы, мочевины, жиров и креатинина.

В период лечения не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, т.к. алкоголь усиливает гипотензивное действие препарата.

Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений, жаркой погоде (риск развития дегидратации и чрезмерного снижения АД из-за снижения ОЦК).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно головокружение, особенно в начале курса лечения.

Противопоказанные сочетания

Мефлохин: риск эпилептических припадков вследствие усиления метаболизма вапьпроевой кислоты и снижения ее концентрации в плазме и, с другой стороны, вследствие судорожного эффекта мефлохина.

Зверобой продырявленный: риск снижения концентрации вапьпроевой кислоты в плазме крови.

Нерекомендуемые сочетания

Ламотриджин: повышенный риск тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Вальпроевая кислота ингибирует микросомальные ферменты печени, обеспечивающие метаболизм ламотриджина, что замедляет его Т_1/2 до 70 ч у взрослых и до 45-55 ч у детей и повышает концентрацию в плазме крови. Если комбинация необходима, требуется тщательный клинический и лабораторный контроль.

Сочетания, требующие особых предосторожностей

Карбамазепин: вальпроевая кислота повышает концентрацию активного метаболита карбамазепина в плазме до признаков передозировки. Кроме того, карбамазепин усиливает печеночный метаболизм вальпроевой кислоты и снижает ее концентрацию. Эти обстоятельства требуют внимания врача и определения концентраций препаратов в плазме и возможного пересмотра их доз.

Фенобарбитал, примидон: вальпроевая кислота повышает концентрацию фенобарбитала и примидона в плазме до признаков передозировки, чаще у детей. В свою очередь, фенобарбитал и примидон усиливают печеночный метаболизм вальпроевой кислоты и снижают ее концентрацию. Рекомендуется клиническое наблюдение в течение первых 2 недель комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала и примидона при появлении признаков седации, определение концентрации противоэпилептических средств в крови.

Фенитоин: возможны изменения концентрации фенитоина в плазме, фенитоин усиливает печеночный метаболизм вальпроевой кислоты и снижает ее концентрацию. Рекомендуется клиническое наблюдение, определение концентрации противоэпилептических средств в крови, изменение доз при необходимости.

Клоназепам: добавление вальпроевой кислоты к клоназепаму в единичных случаях может приводить к усилению выраженности абсансного статуса.

Этосуксимид: вальпроевая кислота может как повышать, так и снижать концентрацию этосуксимида в сыворотке крови вследствие изменения его метаболизма. Рекомендуется клиническое наблюдение, определение концентрации противоэпилептических средств в крови, изменение доз при необходимости.

Топирамат: повышается риск развития гипераммониемии или энцефалопатии. Рекомендуется клинический и лабораторный контроль в течение первого месяца лечения и в случае возникновения симптомов гипераммониемии.

Фелбамат: повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме на 35-50%, с опасностью передозировки. Рекомендуется клиническое наблюдение, определение концентрации вальпроевой кислоты в крови, изменение доз вальпроевой кислоты при сочетании с фелбаматом и после его отмены.

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины: нейролептики, трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, снижающие порог судорожной готовности, уменьшают эффективность препарата. В свою очередь, вальпроевая кислота потенцирует действие данных психотропных препаратов, а также бензодиазепинов; рекомендуется клинический мониторинг и, при необходимости, корректировка дозы препарата.

Циметидин, эритромицин подавляют печеночный метаболизм вальпроевой кислоты и повышают ее концентрацию в плазме.

Зидовудин: вальпроевая кислота увеличивает концентрацию зидовудина в плазме, что ведет к повышению его токсичности.

Карбапенемы, монобактам: меропенем, панипенем, а также азтреонам и имипенем снижают концентрацию вальпроевой кислоты в плазме, что может привести к снижению противосудорожного эффекта. Рекомендуется клиническое наблюдение, определение концентрации препаратов в плазме крови; может потребоваться коррекция дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения антибактериальным средством и после его отмены.

Сочетания, которые следует принимать во внимание

Ацетилсалициловая кислота: усиление эффектов вальпроевой кислоты вследствие вытеснения ее из связи с белками плазмы. Вальпроевая кислота усиливает эффект ацетилсалициловой кислоты.

Непрямые антикоагулянты: вальпроевая кислота усиливает эффект непрямых антикоагулянтов, необходим тщательный контроль протромбинового индекса при совместном назначении с витамин К-зависимыми антикоагулянтами.

Нимодипин: усиление гипотензивного эффекта нимодипина вследствие повышения его концентрации в плазме из-за подавления его метаболизма вальпроевой кислотой.

Миелотоксичные лекарственные средства: повышение риска угнетения костномозгового кроветворения.

Этанол и гепатотоксичные лекарственные средства увеличивают вероятность развития поражений печени.

Прочие сочетания

Пероральные контрацептивы: вальпроевая кислота не вызывает индукции микросомальных ферментов печени и не снижает эффективности гормональных пероральных противозачаточных средств.

При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид), препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, повышается риск развития гиперкалиемии, особенно у больных с нарушенной функцией почек.

При одновременном применении с вазодилататорами, барбитуратами, фенотиазинами, трициклическими антидепрессантами, этанолом усиливается гипотензивное действие.

При одновременном применении с НПВС (индометацин и другие), эстрогенами снижается антигипертензивное действие лизиноприла.

При одновременном применении с препаратами лития отмечается замедление выведения лития из организма (усиление кардиотоксического и нейротоксического действия лития).

При одновременном применении с антацидами и колестирамином отмечается снижение всасывания из ЖКТ.

Препарат усиливает нейротоксичность салицилатов.

Препарат ослабляет действие пероральных гипогликемических средств, норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических средств.

Препарат усиливает эффекты (включая побочные) сердечных гликозидов, действие периферических миорелаксантов.

Препарат уменьшает выведение хинидина.

Уменьшает эффект пероральных контрацептивов.

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, диарея, нарушение функции дыхания, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, кома с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом; описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга.

Лечение: промывание желудка (не позже 10-12 ч), прием активированного угля, гемодиализ, форсированный диурез, поддержание жизненно важных функций.

Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: вызвать рвоту и/или промыть желудок, проведение симптоматической терапии, направленной на коррекцию дегидратации и нарушений водно-солевого баланса. При артериальной гипотензии вводить изотонический раствор. Контроль мочевины, креатинина и электролитов в сыворотке крови, а также диуреза.