Конвулекс и Селлсепт

• эпилепсия различной этиологии (идиопатическая, криптогенная и симптоматическая);
• генерализованные эпилептические припадки у взрослых и детей (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);
• парциальные эпилептические припадки у взрослых и детей (с вторичной генерализацией или без нее);
• специфические синдромы (Веста, Леннокса-Гасто);
• поведенческие расстройства, обусловленные эпилепсией;
• фебрильные судороги у детей;
• детский тик;
• лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств, устойчивых к лечению препаратами лития или другими лекарственными средствами.

Взрослым и детям с площадью поверхности тела >1.25 м² (примерный возраст 12 лет):

• профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки почки.

Взрослым:

• лечение первого или рефрактерного к терапии отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки почки;
• профилактика острого отторжения трансплантата и улучшение его выживаемости и выживаемости пациентов после аллогенной пересадки сердца;
• профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки печени.

Селлсепт назначают в виде комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.

Капсулы принимают внутрь, не разжевывая, 2-3 раза/сут, во время или сразу после еды, с небольшим количеством воды.

Взрослым назначают в начальной дозе 600 мг/сут с постепенным повышением дозы на 150-250 мг каждые 3 дня до достижения клинического эффекта (исчезновения припадков).

Начальная доза при монотерапии составляет 5-15 мг/кг/сут, затем дозу постепенно повышают на 5-10 мг/кг в неделю.

Рекомендованная суточная доза - около 1-2 г, т.е. 20-25 мг/кг. При необходимости доза может быть увеличена до максимальной дозы 2.5 г/сут (30 мг/кг).

Максимальная доза составляет 30 мг/кг/сут (у пациентов с ускоренным метаболизмом вальпроевой кислоты максимальная доза может быть увеличена до 60 мг/кг/сут под контролем концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови).

При проведении комбинированной терапии доза составляет 10-30 мг/кг/сут с последующим повышением на 5-10 мг/кг в неделю.

Детям с массой тела более 25 кг назначают в начальной дозе 300 мг/сут (5-15 мг/кг/сут), с постепенным повышением на 5-10 мг/кг в неделю до достижения клинического эффекта (исчезновения припадков), при этом доза, как правило, составляет 1-1.5 г/сут (20-30 мг/кг/сут).

Максимальная доза составляет 30 мг/кг/сут (у пациентов с ускоренным метаболизмом вальпроевой кислоты максимальная доза может быть увеличена до 60 мг/кг/сут под контролем концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови).

Для детей с массой тела 7.5-25 кг при монотерапии средняя доза составляет 15-45 мг/кг/сут, максимальная - 50 мг/кг/сут. При комбинированной терапии - 30-100 мг/кг/сут.

Средние суточные дозы Конвулекса

Хотя фармакокинетика вальпроевой кислоты в пожилом возрасте может иметь свои особенности, это имеет ограниченное клиническое значение, и дозу следует определять по клиническому эффекту. Вследствие уменьшения связывания с сывороточным альбумином доля несвязанного препарата в плазме увеличивается. Это обусловливает целесообразность более тщательного подбора дозы препарата у пожилых, с возможным применением меньших доз препарата.

Больным с почечной недостаточностью может оказаться необходимым снизить дозу препарата. Дозу следует подбирать по мониторингу клинического состояния, поскольку показатели концентрации в плазме могут оказаться недостаточно информативными.

Взрослым

Профилактика отторжения трансплантата почки

Прием препарата необходимо начать в течение 72 часов после проведения операции трансплантации. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано, что доза в 1.5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г) также является безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективности у больных после пересадки почки не установлены. У больных, получавших 2 г ММФ в сутки, профиль безопасности был, в целом, лучше чем у получавших суточную дозу в 3 г.

Профилактика отторжения трансплантата сердца

Прием препарата необходимо начать в течение 5 дней после проведения операции трансплантации. Pекомендованный режим дозирования – по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).

Профилактика отторжения трансплантата печени

Прием препарата необходимо начать как можно раньше после проведения операции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режим дозирования – по 1.5 г 2 раза/сут (суточная доза 3 г).

Лечение первого или рефрактерного отторжения трансплантата почки

Рекомендованный режим дозирования – по 1.5 г 2 раза/сут (суточная доза 3 г).

После пересадки почки, сердца или печени первую дозу препарата Селлсепт следует принимать как можно раньше.

Дозирование в особых случаях

При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1300 в 1 мкл крови) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента.

У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м²) вне ближайшего посттрансплантационного периода или после терапии по поводу острого или рефрактерного отторжения следует избегать доз выше 1 г 2 раза/сут. Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют.

Коррекции дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется.

Больным, перенесшим пересадку почки и имеющих тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется. Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.

У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени – 1.5 г 2 раза/сут.

Дети

Профилактика отторжения трансплантата почки: пациентам детского возраста старше 12 лет, перенесших трансплантацию почки, при площади поверхности 1.25-1.50 м² возможно назначение капсул по 750 мг два раза в сутки (суточная доза 1.5 г); при площади поверхности более 1.50 м² возможно назначение капсул по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г);

Лечение первого или рефрактерного отторжения трансплантата почки: данные по эффективности и безопасности применения препарата для лечения первого или рефрактерного отторжения трансплантата почки у больных детского возраста отсутствуют;

Данные по безопасности и эффективности препарата у больных детского возраста после пересадки сердца или печени отсутствуют.

• печеночная недостаточность;
• острый и хронический гепатит;
• нарушения функции поджелудочной железы;
• порфирия;
• геморрагический диатез;
• выраженная тромбоцитопения;
• комбинация с мефлохином, зверобоем продырявленным, ламотриджином;
• нарушения обмена мочевины (в т.ч. в семейном анамнезе);
• период лактации;
• повышенная чувствительность к вальпроевой кислоте и ее солям или компонентам препарата.

С осторожностью:

• у детей при лечении несколькими противоэпилептическими препаратами;
• у детей и подростков с множественными сопутствующими заболеваниями и при тяжелых формах припадков;
• при нарушениях функции почек;
• у больных с анамнестическими данными о заболеваниях печени и поджелудочной железы;
• при угнетении костномозгового кроветворения: лейкопении, анемии, тромбоцитопении;
• при врожденных энзимопатиях;
• при органических поражениях мозга;
• при гипопротеинемии;
• у детей в возрасте до 3 лет;
• при беременности (особенно в I триместре).

• повышенная индивидуальная чувствительность к ММФ, МФК и другим компонентам препарата;
• дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы;
• одновременный прием с азатиоприном.

С осторожностью: заболевания ЖКТ (в фазе обострения), одновременный прием ММФ с такролимусом, сиролимусом, с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию.

В целом, препарат хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты возможны в основном при концентрации вапьпроевой кислоты в плазме выше 100 мг/л или при комбинированной терапии.

Со стороны нервной системы: атаксия, случаи когнитивных нарушений с прогрессированием вплоть до развития полной картины синдрома деменции (обратимы в течение нескольких недель или месяцев после отмены препарата), состояния спутанности сознания или конвульсий, ступор и летаргия, иногда приводившая к преходящей коме (энцефалопатия), обратимый паркинсонизм, головная боль, головокружение, легкий постуральный тремор и сонливость, изменения поведения, настроения, или психического состояния (депрессия, чувство усталости, галлюцинации, агрессивность, гиперактивное состояние, психозы, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность), дизартрия.

Со стороны органа зрения: диплопия, нистагм, мелькание "мушек" перед глазами.

Со стороны органа слуха: обратимая или необратимая потеря слуха.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, снижение или повышение аппетита, запор, диарея (которые обычно проходят в течение нескольких дней без отмены препарата), нарушение функции печени, гепатит, панкреатит вплоть до тяжелых поражений с летальным исходом (в первые 6 месяцев лечения, чаще на 2-12 неделе).

Со стороны системы кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения или панцитопиния), тромбоцитопения, снижение содержания фибриногена и агрегации тромбоцитов, приводящее к развитию гипокоагуляции (сопровождающееся удлинением времени кровотечения, петехиальными кровоизлияниями, кровоподтеками, гематомами, кровоточивостью).

Со стороны мочевыделительной системы: энурез, случаи обратимого синдрома Фанкони (неясного генеза).

Со стороны половых органов и молочной железы: нарушения менструального цикла, вторичная аменорея, увеличение молочных желез, галакторея.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, васкулит, ангионевротический отек, фотосенсибилизация, случаи токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, многоформной эритемы.

Со стороны лабораторных показателей: изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений в анализах функций печени, особенно при политерапии (отмены препарата не требуется), возможна гипераммониемия, связанная с неврологическими симптомами (требуется дальнейшее обследование), возможно повышение активности печеночных трансаминаз, снижение содержания фибриногена или увеличение времени кровотечения, обычно без клинических проявлений и особенно при высоких дозах (вальпроевая кислота обладает ингибирующим действием на вторую стадию агрегации тромбоцитов), гипонатриемия.

Прочие: тератогенный риск, периферические отеки, увеличение массы тела, нарушения со стороны иммунной системы, выпадение волос (как правило, восстанавливается после отмены препарата).

Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.

Данные клинических исследований

Основными побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических.

Профиль безопасности ММФ при лечении рефрактерного отторжения почки аналогичен наблюдавшемуся в трех контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почки при использовании препарата в дозе 3 г в/сут. Диарея и лейкопения, затем анемия, тошнота, рвота, боли в животе, диспепсия, сепсис были преобладающими побочными реакциями, встречавшимися у больных на ММФ чаще, чем у больных, внутривенно получавших кортикостероиды.

Злокачественные новообразования. Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при назначении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. В контролируемых клинических исследованиях у больных, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0.4-1% больных, получавших ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи (исключая меланому) отмечался у 1.6-3.2% больных, злокачественные новообразования других типов – у 0.7-2.1% больных. Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.

В контролируемых исследованиях по лечению рефрактерного отторжения почки частота лимфом при среднем периоде наблюдения до 42 месяцев составила 3.9%.

Оппортунистические инфекции. Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии. В контролируемых клинических исследованиях при назначении ММФ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г/сут), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13.5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса.

Дети (3 месяца–18 лет). Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м² ММФ 2 раза/сут у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (N=100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза/сут. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (≥10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.

У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста.

Нежелательные явления, отмеченные у ≥10% и у 3-10% больных, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования, данные по суточной дозе 2 и 3 мг), в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.

*(всего n=1483), **( всего n=578), ***( всего n=564)

В трех контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.

Пострегистрационное применение препарата

Со стороны органов пищеварения:колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсин.

Со стороны иммунной системы: отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций.

Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.

У пациентов, принимавших Селлсепт, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом(BKvirus-associatednephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки.

Случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.

Аномалии развития: зарегистрированы случаи аномалий развития плода (включая пороки развития уха) у пациенток, принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.

Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях.

Противоэпилептический препарат. Оказывает также центральное миорелаксирующее и седативное действие.

Механизм действия обусловлен преимущественно повышением содержания гамма-аминомасляной кислоты (GABA) в ЦНС вследствие ингибирования фермента GABA-трансферазы. GABA снижает возбудимость и судорожную готовность моторных зон головного мозга. Кроме того, в механизме действия препарата существенная роль принадлежит воздействию вальпроевой кислоты на рецепторы GABA_А (активации GABA-эргической передачи), а также влиянию на потенциал-зависимые натриевые каналы. По другой гипотезе, действует на участки постсинаптических рецепторов, имитируя или усиливая тормозящий эффект GABA. Возможное прямое влияние на активность мембран связано с изменениями проводимости для ионов калия.

Улучшает психическое состояние и настроение больных, обладает антиаритмической активностью.

Иммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы - микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат – важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Эффективность

В клинических исследованиях по профилактике отторжения после пересадки почки, сердца и печени Селлсепт назначали в комбинации со следующими препаратами: иммуноглобулином антитимоцитарным, ОКТ3 (ортоклон мышиных моноклональных антител), циклоспорином и кортикостероидами. Кроме того, Селлсепт назначали в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами для лечения рефрактерного отторжения пересаженной почки. До начала приема препарата Селлсепт пациенты также могли получать иммуноглобулин антитимоцитарный, антилимфоцитарный глобулин и ОКТ3. Позднее Селлсепт использовался в клинических исследованиях вместе с даклизумабом и такролимусом.

Профилактика отторжения трансплантатов

Безопасность и эффективность препарата Селлсепт в комбинации с кортикостероидами и циклоспорином оценивались в трех рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых исследованиях у взрослых после трансплантации почки, в одном рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом исследовании у больных после трансплантации сердца и в одном рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом исследовании у больных после трансплантации печени.

Безопасность, фармакокинетика и эффективность препарата Селлсепт в комбинации с кортикостероидами и циклоспорином у детей после трансплантации почки оценивались в открытом, многоцентровом исследовании при участии 100 детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет.

Трансплантация почки

У взрослых в комбинации с кортикостероидами и циклоспорином Селлсепт статистически достоверно (р<0.05) снижал частоту развития неэффективности терапии в первые 6 месяцев после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе 2 г/сут снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев после трансплантации почки, но в дозе 3 г/сут увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.

У детей (от 3 месяцев до 18 лет) в открытом исследовании препарата Селлсепт (порошк для приготовления суспензии) при участии детей после трансплантации почки во всех возрастных группах прием препарата Селлсепт осуществлялся в дозах 600 мг/м² два раза в день (до 1 г два раза в день).

Частота гистологически доказанного отторжения была сходной в различных возрастных группах (от 3 месяцев до <6 лет, от 6 лет до <12 лет, от 12 лет до 18 лет). Общая частота случаев гистологически доказанного отторжения к 6 месяцу посттрансплантационного периода была сравнима со значениями данного показателя у взрослых. Суммарная частота гибели трансплантата (5%) и летальности (2%) за 12 месяцев после трансплантации была сравнима со значениями, наблюдавшимися у взрослых, перенесших трансплантацию почки.

Трансплантация сердца

Отторжение.Различий в частоте гистологически доказанного отторжения, приведшего к нарушению гемодинамики, в группах препарата Селлсепт и азатиоприна не было.

Выживаемость. По показателю летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходит азатиоприн.

Трансплантация печени

При проведении первичного анализа (intent-to-treat– всех включенных больных) Селлсепт в комбинации с кортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн, предотвращал острое отторжение (р=0.025) и обеспечивал такую же выживаемость, как азатиоприн.

Лечение рефрактерного отторжения трансплантатов

Терапия ММФ снижала частоту гибели трансплантата или летальных исходов через 6 месяцев после начала терапии на 45% (р=0.062) у пациентов, перенесших пересадку почки, с рефрактерным к терапии острым, клеточно-опосредованным отторжением трансплантата.

Доклинические данные по безопасности

В дозах, в 2-3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки и в 1.3-2 раза – по сравнению с таковым у пациентов после пересадки сердца, ММФ не стимулировал образование опухолей и не влиял на фертильность самцов крыс. Два теста на генотоксичность (определение тимидинкиназы в клетках мышиной лимфомы и тест с микроядрышками мыши) указали на то, что в дозах, оказывающих серьезный токсический эффект, ММФ потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность. В других тестах на генотоксичность (тест на мутации бактерий, тест конверсии митотического гена дрожжей или тест хромосомных аберраций в клетках яичника китайского хомячка) наличие у препарата мутагенной активности не было выявлено.

В экспериментах по фертильности и репродуктивности самок крыс пероральный прием препарата в дозе, в 0.5 раза превышающей системное воздействие дозы 2 г/сут после пересадки почки и примерно в 0.3 раза превышающей системное воздействие клинической дозы 3 г/сут, рекомендованной после пересадки сердца, вызывал пороки развития (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать. В последующих поколениях потомства влияния на фертильность и репродуктивность не отмечалось.

В исследованиях тератогенности у крыс, получавших препарат в дозе по системному воздействию примерно в 0.5 раза превышающей дозу 2 г/сут, рекомендованную пациентам после трансплантации почки, и примерно в 0.3 раза превышающей системную экспозицию при приеме дозы 3 г/сут, рекомендованной больным после трансплантации сердца, отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у потомства (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию у крыс и пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопия сердца и почек, диафрагмальные и пупочные грыжи у потомства кроликов) без признаков токсического действия на мать.

В токсикологических исследованиях ММФна животных основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровне системной экспозиции препарата, который эквивалентен или меньше уровня экспозиции при приеме клинической дозы 2 г/сут, рекомендованной больным после пересадки почки. Профиль неклинической токсичности ММФсовпадает с нежелательными явлениями, отмеченными в клинических исследованиях у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов.

Всасывание

Вальпроевая кислота практически полностью абсорбируется из ЖКТ, биодоступность при приеме внутрь составляет 100%. Прием пищи не снижает скорость абсорбции. C_max в плазме крови достигается через 4 ч. Терапевтическая концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови составляет 50-150 мг/л.

Пролонгированная форма характеризуется медленной абсорбцией, более низкой (на 25%), но более стабильной концентрацией в плазме между 4 и 14 ч.

Распределение

C_ss достигается на 2-4 день лечения, в зависимости от интервалов между приемами доз.

При концентрации в плазме крови до 50 мг/л связывание вальпроевой кислоты с белками плазмы составляет 90-95%, при концентрации 50-100 мг/л - 80-85%.

Проникает через ГЭБ. Значения концентрации в спинномозговой жидкости коррелируют с величиной не связанной с белками фракции активного вещества. Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Концентрация в грудном молоке составляет 1-10% концентрации в плазме крови матери.

Метаболизм

Вальпроевая кислота подвергается глюкуронированию и окислению в печени.

Выведение

Вальпроевая кислота (1-3% от дозы) и ее метаболиты выводятся почками, небольшие количества - с калом и выдыхаемым воздухом. T_1/2 вальпроевой кислоты при монотерапии и у здоровых добровольцев составляет 8-20 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При уремии, гипопротеинемии и циррозе связывание вальпроевой кислоты с белками плазмы уменьшается.

При сочетании с другими лекарственными средствами T_1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции метаболических ферментов.

У пациентов с нарушениями функции печени, пациентов пожилого возраста и детей в возрасте до 18 мес возможно значительное увеличение T_1/2.

Фармакокинетические характеристики ММФ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени. В целом, у больных после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль МФК одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1.5 г, концентрации МФК такие же как у больных после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г.

Всасывание

После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФс образованием активного метаболита – МФК. Биодоступность ММФпри пероральном приеме, в соответствии с величиной AUC_МФК, составляет, в среднем, 94% от таковой при его в/в введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения - 0.4 мкг/мл).

В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUC_МФК были примерно на 30% ниже, а C_max– примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 мес в после пересадки). У пациентов, перенесших трансплантацию почки, значения AUC_МФК после в/в введения препарата Селлсепт в дозе 1 г 2 раза/сут в раннем посттрансплантационном периоде были сравнимы с таковыми при пероральном приеме (скорость в/в введения соответствовала рекомендованной для данной группы пациентов). У пациентов, перенесших трансплантацию печени, значения AUC_МФК после в/в введения препарата Селлсепт 1 г два раза в день с последующим пероральным приемом препарата в дозе 1.5 г два раза в день не отличались от таковых, наблюдавшихся у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и принимавших препарат в дозе 1 г два раза в день.

Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (AUC_МФК) при его назначении по 1.5 г два раза в сутки больным после трансплантации почки. Однако C_max МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.

Распределение

Как правило, примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном назначении колестирамина AUC_МФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции.

В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.

Метаболизм

МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции.

Выведение

После перорального приема радиоактивно меченного ММФ93% полученной дозы выводится с мочой, а 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.

Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUC_МФК, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.

Биоэквивалентность

При исследовании биоэквивалентности двух пероральных форм выпуска ММФ было показано, что две таблетки по 500 мг эквивалентны четырем капсулам по 250 мг.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В исследовании с разовым приемом препарата (в группе 6 испытуемых) у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1.73 м²) AUC_МФК была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUC_МФКГ в 3-6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, чем у здоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ.

Исследований по многократному введению ММФпри тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.

У больных с задержкой функции почечного трансплантатапосле пересадки среднее значение AUC_0-12 для МФК сравнимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекции дозы препарата Селлсепт у этих пациентов нет (см. раздел «Дозирование в особых случаях»). Среднее значение AUC_0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше, чем у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки.

У пациентов с первично нефункционирующим трансплантатом после трансплантации почки, наблюдалось увеличение концентрации МФКГ в плазме крови; кумуляция МФК, если и отмечалась, то в гораздо меньшей степени по сравнению с МФКГ.

Больные с поражением печени. У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчевыводящих путей (например, первичный билиарный цирроз) изменения в фармакокинетике МФК и МФКГ нельзя исключить.

У пациентов детского возраста (≤18 лет), перенесших пересадку почки (в исследовании n=55, пациенты от 1 года до 18 лет), после перорального приема ММФ в дозе 600 мг/м² два раза в сутки (максимально до 1 г два раза в сутки) AUC для МФК сравнима с таковой у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г два раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUC для МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем трансплантационном периоде.

У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет) фармакокинетика не изучалась.

Во время печения следует предохраняться от беременности. В экспериментах на животных выявлено тератогенное действие вапьпроевой кислоты. По имеющимся данным у человека вальпроевая кислота преимущественно вызывает нарушение развития нервной трубки: миеломенингоцеле, расщелина позвоночника (1-2%). Описаны случаи лицевой дисморфии и пороков развития конечностей (особенно их укорочение), а также пороки развития сердечно-сосудистой системы. Риск пороков развития выше при комбинированной терапии, чем при монотерапии вальпроатом натрия. Учитывая вышеизложенное, применение препарата при беременности возможно только тогда, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. В I триместре беременности не следует начинать лечение препаратом Конвулекс . Если уже проводимое лечение вапьпроевой кислотой у беременной эффективно, прерывать лечение не следует. В таких случаях рекомендуется монотерапия, а минимальную эффективную суточную дозу следует разделять на два приема. В дополнение к противоэпилептической терапии могут быть добавлены препараты фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут) для минимизации риска возникновения пороков развития нервной трубки.

Вальпроевая кислота может вызвать геморрагический синдром у новорожденных, что, по-видимому, связано с гипофибриногенемией. Были отмечены случаи развития афибриногенемии с летальным исходом. Возможно, это связано с уменьшением ряда факторов свертывания крови.

У новорожденных обязательно проводят определение числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и факторов свертывания крови.

Поскольку вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком в концентрациях от 1% до 10%, рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время приема препарата.

Препарат категории D (по классификации FDA – U.S. FoodandDrugAdministration).

Выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша в I триместре беременности, а также повышенный риск врожденных пороков развития, включая аномалии развития наружного уха, «волчья пасть», «заячья губа», дистальных отделов конечностей, аномалии сердца, пищевода и почек.

Пациентка, планирующая беременность, не должна принимать Селлсепт до тех пор, пока эффективны другие иммунодепрессивные препараты. Если пациентка принимает препарат при планировании беременности или при возникновении беременности, то она должна быть проинформирована о потенциальном вреде для плода.ММФ можно назначать беременным только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Терапию ММФ не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл (не позднее 1 недели до начала терапии). До начала терапии ММФ, в ходе лечения и в течение 6 недель после окончания терапии обязательно использование надежных методов контрацепции, даже если в анамнезе у женщины имеется бесплодие (за исключением перенесенной гистерэктомии). Если воздержание от половой жизни невозможно, необходимо использовать два надежных метода контрацепции одновременно, поскольку потенциально возможно снижение уровня гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии препаратом Селлсепт.

У крыс ММФ выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно. Поскольку с женским молоком экскретируются многие препараты, а также в связи с возможностью серьезных побочных реакций на ММФу грудных детей, выбор между продолжением кормления грудью или приемом препарата делают с учетом важности лечения для матери.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 3 лет и у детей с массой тела менее 20 кг.

С осторожностью следует назначать препарат детям с умственной отсталостью.

Имеются данные о возможном появлении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получающих противоэпилептические средства. Мета-анализ клинических исследований противоэпилептических средств выявил несколько повышенный риск суицидальных мыслей и поведения. Механизм данного явления до конца не выяснен, не исключена возможность повышения риска суицидальных мыслей и поведения при применении препаратов вальпроевой кислоты. Пациенты, их семьи, а также медицинские работники, оказывающие помощь таким пациентам, должны быть информированы о риске суицидальных мыслей и поведения.

В связи с имеющимися сообщениями о тяжелых и летальных случаях печеночной недостаточности и панкреатита при применении препаратов вальпроевой кислоты необходимо иметь в виду следующее:

• группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, часто связанной с повреждением головного мозга и врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями;
• в большинстве случаев нарушения функции печени развивались в первые 6 месяцев (обычно между 2 и 12 неделями) лечения, чаще при комбинированном противоэпилептическом лечении;
• случаи панкреатита наблюдались независимо от возраста больного и продолжительности лечения, хотя риск развития панкреатита снижался с возрастом пациента;
• недостаточность функции печени при панкреатите повышает риск летального исхода;
• ранняя диагностика (до иктерической стадии) базируется в основном на клиническом наблюдении - выявлении ранних симптомов, таких как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающихся рвотой и болями в животе; при этом может отмечаться рецидив эпилептических припадков на фоне неизменной противоэпилептической терапии.

В таких случаях следует немедленно обратиться к врачу для клинического обследования и анализа функции печени.

Во время лечения, в особенности в первые 6 месяцев, необходимо периодически проверять функцию печени - активность печеночных трансаминаз, содержание протромбина, фибриногена, факторов свертывания крови, концентрацию билирубина, а также активность амилазы (каждые 3 месяца, особенно при комбинации с другими противоэпилептическими средствами) и картину периферической крови, в частности, тромбоциты крови. Описано развитие выраженной тромбоцитопении (ниже 75×10⁹/л) при лечении высокими дозами вальпроевой кислоты (с уровнями в плазме выше 110 мг/л у женщин и 135 мг/л у мужчин). Число тромбоцитов нормализовалось при отмене лечения, у части пациентов оно нормализовалось и без отмены лечения.

При лечении вальпроевой кислотой может наблюдаться гипотермия, как в сочетании с гипераммониемией, так и без нее. Гипотермия может сопровождаться летаргией, спутанным сознанием, комой, нарушениями сердечно-сосудистой деятельности и дыхания.

При применении вальпроевой кислоты, даже при нормальных показателях функции печени, может наблюдаться гипераммониемия. Следует определять уровень аммония в крови при появлении у пациентов сонливости, рвоты, изменений психического состояния, а также при гипотермии. При обнаружении выраженной гипераммониемии лечение вальпроевой кислотой следует прекратить. Гипераммониемическая энцефалопатия (в отдельных случаях, фатальная) при применении вальпроевой кислоты может развиваться у пациентов с нарушениями обмена мочевины, в частности с дефицитом орнитин-транскарбамилазы. До начала лечения вальпроевой кислотой следует исследовать состояние обмена мочевины у пациентов с наличием в анамнезе энцефалопатии или комы неясного происхождения, с периодической рвотой и летаргическими состояниями, эпизодами раздражительности, атаксии, наличием нарушений обмена мочевины в семейном анамнезе. Пациенты с гипераммониемической энцефалопатией, развившейся на фоне терапии вальпроевой кислотой, должны срочно получить соответствующее лечение, включая отмену вальпроевой кислоты.

Пациентам, которые получают другие противоэпилептические средства, перевод на прием вальпроевой кислоты следует проводить постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 недели, после чего возможна постепенная отмена других противоэпилептических средств. У пациентов, не получавших лечения другими противоэпилептическими средствами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 неделю.

Риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии, а также у детей.

Перед хирургическим вмешательством необходим общий анализ крови (в т.ч. числа тромбоцитов), определение времени кровотечения, показателей коагулограммы.

При возникновении на фоне лечения симптомокомплекса "острый живот" до начала оперативного вмешательства рекомендуется определить активность амилазы в крови для исключения острого панкреатита.

Во время лечения следует учитывать возможное искажение результатов анализов мочи при сахарном диабете (вследствие повышения содержания кетоновых тел), показателей функции щитовидной железы.

При развитии любых острых серьезных побочных эффектов необходимо немедленно обсудить с врачом целесообразность продолжения или прекращения лечения.

При применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется учитывать повышенную концентрацию свободной формы вальпроевой кислоты в плазме крови и снизить дозу.

При необходимости назначения препарата пациентам с системной красной волчанкой и другими заболеваниями иммунной системы следует оценить ожидаемый лечебный эффект и возможный риск терапии, поскольку при применении препарата в исключительно редких случаях отмечались нарушения со стороны иммунной системы.

Не рекомендуется назначать препарат пациентам с дефицитом ферментов карбамидного цикла. У таких больных описаны несколько случаев гипераммониемии, сопровождающейся ступором и/или комой.

Пациентов необходимо предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения и рекомендовать соблюдение диеты для сведения к минимуму такого воздействия.

Для снижения риска развития диспептических расстройств возможен прием спазмолитиков и обволакивающих средств.

Резкое прекращение приема препарата может привести к учащению эпилептических припадков.

Во время лечения не допускается прием напитков, содержащих этанол.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при назначении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.

Как и у всех больных с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Больные, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.

Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом. Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, вызванной полиомавирусами. Случаи развития ПМЛ, ассоциированные с JC-вирусом, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультации невролога.

У пациентов, перенесших трансплантацию почки и принимавших Селлсепт, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом(BK virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Следует проводить мониторинг состояния пациентов, принимающих ММФ, для выявления больных с риском развития нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом. При развитии симптомов нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом, необходимо рассмотреть вопрос о снижении иммуносупрессии.

Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при назначении препарата Селлсепт не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы препарата Селлсепт или отмены. Однако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.

В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин. Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.

Поскольку прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ), необходимо соблюдать осторожность при назначении ММФ больным с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

Поскольку ММФ является ингибитором ИМФДГ, то с теоретической точки зрения, не следует назначать его пациентам с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

ММФ не рекомендуется применять одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг, и их одновременный прием не изучался.

Учитывая значительное уменьшение AUC МФКпри приеме колестирамина, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию, поскольку они могут снизить эффективность ММФ.

Отношение риска и пользы одновременного применения ММФ и такролимуса или сиролимуса не установлено.

У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью следует избегать назначения доз более 1 г 2 раза/сут.

Коррекция дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако их нужно тщательно наблюдать. Данные по больным, перенесшим пересадку сердца или печени и имеющим тяжелую почечную недостаточность, отсутствуют.

У больных старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов.

Лабораторный контроль: при лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - два раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин. При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 1300 в 1 мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими больными.

Обращение с препаратом

Поскольку ММФв эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, не следует нарушать целостность капсул препарата Селлсепт. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата Селлсепт, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При управлении транспортными средствами, работе с машинами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, необходимо учитывать, что препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций.

Противопоказанные сочетания

Мефлохин: риск эпилептических припадков вследствие усиления метаболизма вапьпроевой кислоты и снижения ее концентрации в плазме и, с другой стороны, вследствие судорожного эффекта мефлохина.

Зверобой продырявленный: риск снижения концентрации вапьпроевой кислоты в плазме крови.

Нерекомендуемые сочетания

Ламотриджин: повышенный риск тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Вальпроевая кислота ингибирует микросомальные ферменты печени, обеспечивающие метаболизм ламотриджина, что замедляет его Т_1/2 до 70 ч у взрослых и до 45-55 ч у детей и повышает концентрацию в плазме крови. Если комбинация необходима, требуется тщательный клинический и лабораторный контроль.

Сочетания, требующие особых предосторожностей

Карбамазепин: вальпроевая кислота повышает концентрацию активного метаболита карбамазепина в плазме до признаков передозировки. Кроме того, карбамазепин усиливает печеночный метаболизм вальпроевой кислоты и снижает ее концентрацию. Эти обстоятельства требуют внимания врача и определения концентраций препаратов в плазме и возможного пересмотра их доз.

Фенобарбитал, примидон: вальпроевая кислота повышает концентрацию фенобарбитала и примидона в плазме до признаков передозировки, чаще у детей. В свою очередь, фенобарбитал и примидон усиливают печеночный метаболизм вальпроевой кислоты и снижают ее концентрацию. Рекомендуется клиническое наблюдение в течение первых 2 недель комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала и примидона при появлении признаков седации, определение концентрации противоэпилептических средств в крови.

Фенитоин: возможны изменения концентрации фенитоина в плазме, фенитоин усиливает печеночный метаболизм вальпроевой кислоты и снижает ее концентрацию. Рекомендуется клиническое наблюдение, определение концентрации противоэпилептических средств в крови, изменение доз при необходимости.

Клоназепам: добавление вальпроевой кислоты к клоназепаму в единичных случаях может приводить к усилению выраженности абсансного статуса.

Этосуксимид: вальпроевая кислота может как повышать, так и снижать концентрацию этосуксимида в сыворотке крови вследствие изменения его метаболизма. Рекомендуется клиническое наблюдение, определение концентрации противоэпилептических средств в крови, изменение доз при необходимости.

Топирамат: повышается риск развития гипераммониемии или энцефалопатии. Рекомендуется клинический и лабораторный контроль в течение первого месяца лечения и в случае возникновения симптомов гипераммониемии.

Фелбамат: повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме на 35-50%, с опасностью передозировки. Рекомендуется клиническое наблюдение, определение концентрации вальпроевой кислоты в крови, изменение доз вальпроевой кислоты при сочетании с фелбаматом и после его отмены.

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины: нейролептики, трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, снижающие порог судорожной готовности, уменьшают эффективность препарата. В свою очередь, вальпроевая кислота потенцирует действие данных психотропных препаратов, а также бензодиазепинов; рекомендуется клинический мониторинг и, при необходимости, корректировка дозы препарата.

Циметидин, эритромицин подавляют печеночный метаболизм вальпроевой кислоты и повышают ее концентрацию в плазме.

Зидовудин: вальпроевая кислота увеличивает концентрацию зидовудина в плазме, что ведет к повышению его токсичности.

Карбапенемы, монобактам: меропенем, панипенем, а также азтреонам и имипенем снижают концентрацию вальпроевой кислоты в плазме, что может привести к снижению противосудорожного эффекта. Рекомендуется клиническое наблюдение, определение концентрации препаратов в плазме крови; может потребоваться коррекция дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения антибактериальным средством и после его отмены.

Сочетания, которые следует принимать во внимание

Ацетилсалициловая кислота: усиление эффектов вальпроевой кислоты вследствие вытеснения ее из связи с белками плазмы. Вальпроевая кислота усиливает эффект ацетилсалициловой кислоты.

Непрямые антикоагулянты: вальпроевая кислота усиливает эффект непрямых антикоагулянтов, необходим тщательный контроль протромбинового индекса при совместном назначении с витамин К-зависимыми антикоагулянтами.

Нимодипин: усиление гипотензивного эффекта нимодипина вследствие повышения его концентрации в плазме из-за подавления его метаболизма вальпроевой кислотой.

Миелотоксичные лекарственные средства: повышение риска угнетения костномозгового кроветворения.

Этанол и гепатотоксичные лекарственные средства увеличивают вероятность развития поражений печени.

Прочие сочетания

Пероральные контрацептивы: вальпроевая кислота не вызывает индукции микросомальных ферментов печени и не снижает эффективности гормональных пероральных противозачаточных средств.

Ацикловир.П ри одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при назначении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.

Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид снижают всасывание ММФ.

Колестирамин. После назначения разовой дозы ММФ1.5 г здоровым добровольцам, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC_МФК на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию.

Циклоспорин. ММФн е влияет на фармакокинетику циклоспорина.Однако, при прекращении приема циклоспорина можно ожидать увеличение AUC_МФК примерно на 30%.

Ганцикловир. По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФи внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику ММФ и ганцикловира, можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу ММФне нужно. Если ММФи ганцикловир (или его пролекарства, например, валганцикловир) назначают больным с почечной недостаточностью, необходимо тщательно наблюдать больных.

Пероральные контрацептивы. ММФ не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов. В исследовании при участии 18 женщин с псориазом при одновременном приеме на протяжении 3 менструальных циклов препарата Селлсепт (1 г 2 раза/сут) с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0.02-0.04 мг) и левоноргестрел (0.05-0.2 мг), дезогестрел (0.15 мг) или гестоден (0.05-0.1 мг), не было выявлено клинически значимого воздействия препарата Селлсепт на концентрации прогестерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Таким образом, Селлсепт не оказывает влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов.

Однако, во время приема препарата Селлсепт дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать и другие методы контрацепции.

Триметоприм/сульфаметоксазол, норфлоксацин, метронидазол. Не влияют на системную экспозицию МФК при назначении с одним из антибактериальных препаратов. Но одновременное применение препарата Селлсепт в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом снижает AUC_0-48 МФК на 30% после однократного приема препарата Селлсепт.

Такролимус. При одновременном применении не выявлено влияния на AUC и С_max МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек назначение препарата Селлсепт не влияло на концентрацию такролимуса. У больных со стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного приема ММФ в дозе 1.5 г 2 раза в сутки возрастала примерно на 20%.

Сиролимус. У пациентов после трансплантации почек одновременный прием препарата Селлсепт и циклоспорина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 30-50% по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и препарата Селлсепт.

Рифампицин. После коррекции дозы отмечено уменьшение экспозиции МФК на 70% (AUC_0-12) у пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы препарата Селлсепт для поддержания клинического эффекта при совместном назначении.

Ципрофлоксацин и амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой. У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 54%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии исчезает. Клиническое значение этого явления не известно, поскольку изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК.

При одновременном применении пробенецида и ММФ обезьянам отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.

Севеламер.Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало С_max и AUC_0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, должны назначаться через 2 часа после приема препарата Селлсепт, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.

Живые ослабленные вакцины. Не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, диарея, нарушение функции дыхания, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, кома с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом; описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга.

Лечение: промывание желудка (не позже 10-12 ч), прием активированного угля, гемодиализ, форсированный диурез, поддержание жизненно важных функций.

Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении. В большинстве случаев данных о нежелательных явлениях не зарегистрировано. При передозировке нежелательных явлений дополнительно к нижеописанным не выявлено.

Ожидается, что передозировка ММФ вероятно приведет к чрезмерной иммунносупрессии (как следствие этого к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костного мозга. В случае развития нейтропении прием препарата Селлсепт должен быть прекращен или снижена доза препарата. МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако, при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.