Конвульсан и Метформин

Эпилепсия

• в качестве дополнительной или монотерапии эпилепсии (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) у взрослых и детей старше 12 лет;
• в качестве дополнительной терапии эпилепсии (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) у детей от 2 до 12 лет (после достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии, сопутствующие противоэпилептические препараты могут быть отменены и прием ламотриджина продолжен в качестве монотерапии);
• монотерапия типичных абсансов.

Биполярные расстройства

• для профилактики нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов) у взрослых с биполярными расстройствами.

Сахарный диабет 2 типа, особенно у пациентов с ожирением, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок:

• у взрослых в качестве монотерапии или в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами, или с инсулином;
• у детей с 10 лет в качестве монотерапии или в сочетании с инсулином;
• профилактика сахарного диабета 2 типа у пациентов с предиабетом с дополнительными факторами риска развития сахарного диабета 2 типа, у которых изменения образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля.

Препарат принимают внутрь. Таблетки Конвульсана можно жевать, растворять в небольшом объеме воды (достаточном для того, чтобы покрыть всю таблетку) или проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды.

Если рассчитанная доза ламотриджина (например, при назначении детям или пациентам с нарушением функции печени) не может быть разделена на целое количество таблеток, то пациенту должна быть назначена такая доза, которая соответствует ближайшему значению целой таблетки в более низкой дозировке.

Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и рекомендованный режим повышения доз.

Эпилепсия

Монотерапия у взрослых и детей старше 12 лет

Начальная доза Конвульсана составляет 25 мг 1 раз/сут в течение первых 2 недель с последующим повышением дозы до 50 мг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличивать на 50-100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Стандартная поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема. Некоторым пациентам для достижения терапевтического эффекта требуется назначение Конвульсана в дозе 500 мг/сут.

Дополнительная терапия у взрослых и детей старше 12 лет

При совместном применении Конвульсана с препаратами вальпроевой кислоты в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами (ПЭП) или без них начальная доза ламотриджина составляет 25 мг через день в течение первых 2 недель; в дальнейшем – по 25 мг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 25-50 мг/сут каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Стандартная поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

При совместном применении Конвульсана с противоэпилептическими препаратами или другими препаратами, стимулирующими глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением препаратов вальпроевой кислоты) начальная доза Конвульсана составляет 50 мг 1 раз/сут в течение первых 2 недель, в дальнейшем – 100 мг/сут в 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем дозу повышают максимально на 100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Стандартная поддерживающая доза составляет 200-400 мг/сут в 2 приема. Некоторым пациентам может потребоваться доза до 700 мг/сут.

При совместном применении Конвульсана с окскарбазепином в сочетании с какими-либо другими индукторами или ингибиторами глюкуронизации ламотриджина или без них начальная доза ламотриджина составляет 25 мг 1 раз/сут в течение первых 2 недель, в дальнейшем - 50 мг/сут в 1 прием в течение следующих 2 недель. Затем дозу увеличивают максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Стандартная поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

Монотерапия у детей в возрасте от 2 до 12 лет

Начальная доза Конвульсана при монотерапии типичных абсансов составляет 300 мкг/кг массы тела/сут в 1 или 2 приема в течение первых 2 недель с последующим повышением дозы до 600 мкг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует повышать максимально на 600 мкг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет от 1 до 10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема, хотя некоторым пациентам требуются более высокие дозы.

Этап выхода на терапевтически эффективную поддерживающую дозу Конвульсана осуществляется другими препаратами ламотриджина, имеющими соответствующую дозировку. При достижении дозы ламотриджина до 25 мг и более можно перейти на прием препарата Конвульсан.

Подбор терапевтически эффективной поддерживающей дозы Конвульсана осуществляется с помощью других препаратов ламотриджина в соответствующей дозировке. При достижении дозы ламотриджина до 25 мг и более можно перейти на прием препарата Конвульсан.

Дополнительная терапия у детей в возрасте от 2 до 12 лет

При совместном применении Конвульсана и препаратов вальпроевой кислоты в сочетании с другими ПЭП или без них начальная доза ламотриджина составляет 150 мкг/кг 1 раз/сут в течение первых 2 недель, в дальнейшем – 300 мкг/кг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем доза может быть увеличена на 300 мкг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Стандартная поддерживающая доза составляет 1-5 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная суточная доза - 200 мг.

При совместном применении Конвульсана с противоэпилептическими препаратами или другими препаратами, стимулирующими глюкуронизацию ламотриджина (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением препаратов вальпроевой кислоты) начальная доза ламотриджина составляет 600 мкг/кг/сут в 2 приема в течение первых 2 недель, в дальнейшем – 1.2 мг/кг/сут в 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует повышать максимально на 1.2 мг/кг/сут каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Стандартная поддерживающая доза составляет 5-15 мг/кг/сут в 2 приема. Максимальная суточная доза - 400 мг.

При совместном применении Конвульсана с окскарбазепином без каких-либо других индукторов или ингибиторов глюкуронизации ламотриджина начальная доза ламотриджина составляет 300 мкг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение первых 2 недель, в дальнейшем - 600 мкг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем доза повышается максимально на 600 мкг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Стандартная поддерживающая доза составляет 1-10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут.

Чтобы быть уверенным в том, что поддерживается терапевтическая доза, необходимо контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу препарата при ее изменении. Вероятнее всего, что детям в возрасте от 2 до 6 лет потребуются наибольшие поддерживающие дозы.

Подбор терапевтически эффективной поддерживающей дозы Конвульсана осуществляется с помощью других препаратов ламотриджина в соответствующей дозировке. При достижении дозы ламотриджина до 25 мг и более можно перейти на прием препарата Конвульсан.

При отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов для перехода на монотерапию Конвульсаном или при назначении на фоне приема Конвульсана других лекарственных средств или ПЭП необходимо принимать во внимание то, что это может оказать влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Биполярные нарушения у взрослых (пациенты старше 18 лет)

Необходимо следовать переходному режиму дозирования, который включает в себя повышение в течение 6 недель дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизирующей дозы (таблица 1), после этого при наличии показаний можно отменять другие психотропные и/или противоэпилептические препараты (таблица 2).

Таблица 1. Рекомендуемая схема увеличения доз для достижения поддерживающей суточной стабилизирующей дозы при биполярных нарушениях у взрослых.

Поддерживающая стабилизирующая доза изменяется в зависимости от клинического эффекта.

При дополнительной терапии у пациентов, получающих ПЭП, ингибирующих глюкуронизацию ламотриджина (например, препаратов вальпроевой кислоты), начальная доза Конвульсана составляет 25 мг через день в течение первых 2 недель, затем - 25 мг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель, на 5 неделе дозу следует увеличить до 50 мг/сут в 1-2 приема. Обычно целевая доза составляет 100 мг/сут в 1-2 приема. Максимальная суточная доза - 200 мг.

При дополнительной терапии у пациентов, одновременно получающих ПЭП, стимулирующие глюкуронизацию ламотриджина (в т.ч. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), и не получающих ингибиторы глюкуронизации ламотриджина (например, препараты вальпроевой кислоты), начальная доза Конвульсана составляет 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, затем - 100 мг/сут в 2 приема в течение следующих 2 недель, на 5 неделе дозу следует увеличить до 200 мг/сут в 2 приема. На 6 неделе доза может быть увеличена до 300 мг/сут, однако обычно целевая доза составляет 400 мг/сут в 2 приема и назначается, начиная с 7 недели.

При монотерапии Конвульсаном или при дополнительной терапии у пациентов, получающих препараты лития, бупропион, оланзапин, окскарбазепин или другими препаратами, которые не оказывают значительного индуцирующего или ингибирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина, начальная доза Конвульсана составляет 25 мг 1 раз/сут в течение первых 2 недель, затем - 50 мг/сут в 1 или 2 приема в течение следующих 2 недель. Дозу следует увеличить до 100 мг/сут в 1-2 приема на 5 неделе. Обычно целевая доза составляет 200 мг/сут в 1-2 приема.

После достижения суточной поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены (таблица 2).

Таблица 2. Поддерживающая стабилизирующая суточная доза для лечения биполярных расстройств после отмены сопутствующих психотропных или противоэпилептических средств.

При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут.

После отмены дополнительной терапии ингибиторами глюкуронизации ламотриджина (например, препаратами вальпроевой кислоты) стабилизирующая исходная доза Конвульсана удваивается и поддерживается на этом уровне.

После отмены дополнительной терапии индукторами глюкуронизации ламотриджина (в т.ч. фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном) доза Конвульсана постепенно снижается в течение 3 недель в зависимости от исходной поддерживающей дозы.

После отмены сопутствующих психотропных препаратов или ПЭП, не имеющих значимого фармакокинетического взаимодействия с ламотриджином (например, препараты лития, бупропион, оланзапин, окскарбазепин), должна быть сохранена целевая доза Конвульсана, достигнутая в процессе режима повышения.

Биполярные расстройства

Отсутствует клинический опыт по коррекции суточных доз ламотриджина у больных с биполярными нарушениями после добавления других препаратов. Однако на основании исследований по взаимодействию препаратов можно дать следующие рекомендации (таблица 3).

Таблица 3. Коррекция суточных доз ламотриджина у больных с биполярным нарушением после присоединения к терапии других препаратов.

При прекращении терапии Конвульсаном у пациентов с биполярным расстройством отменять Конвульсан можно сразу, без постепенного снижения дозы.

Повторное назначение

В случае возобновления приема ламотриджина врач должен оценить необходимость повышения поддерживающей дозы у пациентов, которые прекратили прием препарата по каким-либо причинам, поскольку высокие начальные дозы и превышение рекомендуемых доз ассоциируются с риском развития тяжелой сыпи. Чем больше прошло времени после последнего приема препарата, тем с большей осторожностью следует повышать дозу до поддерживающей. Если время после прекращения приема превышает 5 периодов полувыведения, то доза ламотриджина должна повышаться до поддерживающей согласно соответствующей схеме.

Терапию ламотриджином не следует возобновлять у пациентов, прекращение лечения ламотриджином которых было связанно с появлением сыпи, кроме случаев, когда потенциальная польза от такой терапии очевидно превышает возможный риск.

Особые группы пациентов

При назначении Конвульсана женщинам, уже принимающим гормональные контрацептивы, нет необходимости в коррекции рекомендованных режимов повышения доз ламотриджина.

При назначении гормональных контрацептивов пациенткам, уже получающим поддерживающие дозы Конвульсана и не получающим индукторов глюкуронизации ламотриджина, может потребоваться повышение поддерживающей дозы ламотриджина, но не более чем в 2 раза, в зависимости от индивидуального клинического эффекта.

При прекращении приема гормональных контрацептивов пациентками, уже получающими поддерживающие дозы Конвульсана и не получающими индукторов глюкуронизации ламотриджина, может потребоваться снижение дозы ламотриджина в 2 раза в зависимости от индивидуального клинического эффекта.

Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется.

При нарушениях функции печени средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) начальную, возрастающую и поддерживающую дозы следует уменьшить приблизительно на 50% и 75% соответственно. Возрастающая и поддерживающая дозы должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Пациентам со значительным снижением функции почек (сывороточный креатинин ≥ 250 мкмоль/л) может быть рекомендовано снижение поддерживающей дозы.

Дозировка 500 мг

Препарат Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением 500 мг принимают внутрь. Таблетки проглатывают целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости, 1 раз/сут, во время ужина. Доза препарата Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением подбирается врачом индивидуально для каждого пациента на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови.

Монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими гипогликемическими средствами при сахарном диабете 2 типа

Для пациентов, не принимающих метформин, рекомендуемой начальной дозой препарата является 500 мг 1 раз/сут, во время ужина.

В зависимости от концентрации глюкозы в плазме крови, через каждые 10-15 дней возможно медленное увеличение дозы (на 500 мг), до достижения максимальной суточной дозы (2000 мг). Медленное увеличение дозы способствует уменьшению нежелательных реакций со стороны ЖКТ.

Для пациентов, уже получающих лечение метформином, начальная доза препарата Метформин-СЗ должна быть эквивалентна суточной дозе таблеток метформин с обычным высвобождением.

Пациентам, принимающим метформин в форме таблеток с обычным высвобождением действующего вещества в дозе, превышающей 2000 мг, не рекомендован переход на препарат Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением.

В случае перехода с другого гипогликемического средства необходимо прекратить прием другого средства и начать прием препарата Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозе, указанной выше.

Комбинация с инсулином

Для достижения лучшего контроля содержания глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычная начальная доза препарата Метформин-СЗ составляет 1 таблетка 500 мг 1 раз/сут во время ужина, в то время как дозу инсулина подбирают на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови.

Суточная доза

Максимальная рекомендованная доза препарата Метформин-СЗ 500 мг - 4 таб./сут (2000 мг). Если при приеме максимальной рекомендованной дозы 1 раз/сут во время ужина не удается достичь адекватного контроля гликемии, тогда максимальная доза может быть разделена на два приема: две таблетки 500 мг - во время завтрака и две таблетки 500 мг - во время ужина. Если адекватный контроль гликемии не достигается при приеме 2000 мг препарата Метформин-СЗ, таблетки с пролонгированным высвобождением, возможен переход на прием метформина с обычным высвобождением действующего вещества с максимальной суточной дозой 3000 мг.

Монотерапия при предиабете

Обычная доза составляет 1000-1500 мг 1 раз/сут во время или после приема пищи. Рекомендуется регулярно проводить гликемический контроль для оценки необходимости дальнейшего применения препарата.

Дозировка 750 мг

Препарат Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением 750 мг принимают внутрь. Таблетки проглатывают целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости, 1 раз/сут, во время ужина. Доза препарата Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением подбирается врачом индивидуально для каждого пациента на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови.

Монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими гипогликемическими средствами при сахарном диабете 2 типа

Для пациентов, не принимающих метформин, рекомендуемой начальной дозой препарата является 750 мг 1 раз/сут, во время ужина.

Через каждые 10-15 дней рекомендуется корректировать дозу на основании результатов измерения концентрации глюкозы в плазме крови. Медленное увеличение дозы способствует уменьшению нежелательных реакций со стороны ЖКТ.

Рекомендованная доза препарата Метформин-СЗ составляет 2 таблетки по 750 мг 1 раз/сут, во время ужина. Если при приеме рекомендованной дозы не удается достичь адекватного контроля гликемии, возможно увеличение дозы до максимальной - 3 таблетки по 750 мг препарата Метформин-СЗ 1 раз/сут, во время ужина.

Для пациентов, уже получающих лечение метформином, начальная доза препарата Метформин-СЗ должна быть эквивалентна суточной дозе таблеток метформин с обычным высвобождением.

Пациентам, принимающим метформин в форме таблеток с обычным высвобождением действующего вещества в дозе, превышающей 2000 мг, не рекомендован переход на препарат Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением.

В случае планирования перехода с другого гипогликемического средства необходимо прекратить прием другого средства и начать прием препарата Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозе, указанной выше.

Комбинация с инсулином

Для достижения лучшего контроля содержания глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычная начальная доза препарата Метформин-СЗ составляет 1 таблетку 750 мг 1 раз/сут во время ужина, в то время как дозу инсулина подбирают на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови.

Суточная доза

Максимальная рекомендованная доза препарата Метформин-СЗ 750 мг - 3 таб./сут (2250 мг). Если адекватный контроль гликемии не достигается при приеме максимальной рекомендованной дозы препарата Метформин-СЗ, таблетки с пролонгированным высвобождением, возможен переход на прием метформина с обычным высвобождением действующего вещества с максимальной суточной дозой 3000 мг.

Монотерапия при предиабете

Обычная доза составляет 1000*-1500 мг 1 раз/сут во время или после приема пищи. Рекомендуется регулярно проводить гликемический контроль для оценки необходимости дальнейшего применения препарата.

* При необходимости применения данной дозы следует использовать препарат Метформин-СЗ в соответствующей дозировке.

Дозировка 1000 мг

Препарат Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением 1000 мг принимают внутрь. Таблетки проглатывают целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости, 1 раз/сут, во время ужина. Доза препарата Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением подбирается врачом индивидуально для каждого пациента на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови.

Монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими гипогликемическими средствами при сахарном диабете 2 типа

Препарат Метформин-СЗ 1000 мг следует принимать 1 раз/сут, во время ужина.

Препарат Метформин-СЗ 1000 мг назначают в качестве поддерживающей терапии пациентам, принимающим метформин в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе 1000 мг или 2000 мг. Для перехода на препарат Метформин-СЗ 1000 мг суточная доза должна быть эквивалентна суточной дозе метформина с обычным высвобождением.

Пациентам, принимающим метформин в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе, превышающей 2000 мг, не рекомендован переход на препарат Метформин-СЗ 1000 мг в форме таблеток с пролонгированным высвобождением.

Для пациентов, не принимающих метформин, рекомендуется начинать с приема препаратов метформина с пролонгированным высвобождением в дозировках 500 мг и 750 мг. Через каждые 10-15 дней рекомендуется корректировать дозу на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови. Медленное увеличение дозы способствует лучшей переносимости со стороны ЖКТ.

В случае перехода с другого гипогликемического средства подбор дозы осуществляют, как описано выше, начиная с применения препаратов метформина с пролонгированным высвобождением в дозировках 500 мг или 750 мг, с возможным последующим переходом на препарат Метформин-СЗ 1000 мг.

Комбинация с инсулином

Для достижения лучшего гликемического контроля метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начинают прием с препаратов метформина с пролонгированным высвобождением в дозе 500 мг или 750 мг, в то время как дозу инсулина подбирают на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови. Далее возможен переход на Метформин-СЗ 1000 мг.

Суточная доза

Максимальная рекомендованная доза препарата Метформин-СЗ 1000 мг - 2 таб./сут (2000 мг). Если при приеме максимальной рекомендованной дозы 1 раз/сут не удается достичь адекватного контроля гликемии, максимальная доза может быть разделена на два приема: 1 таблетка 1000 мг - во время завтрака и 1 таблетка 1000 мг - во время ужина. Если адекватный контроль гипогликемии не достигается и в этом случае, возможен переход на препараты метформина с обычным высвобождением с максимальной суточной дозой 3000 мг.

Монотерапия при предиабете

Обычная доза составляет 1000-1500* мг 1 раз/сут, во время или после приема пищи. Рекомендуется регулярно проводить гликемический контроль для оценки необходимости дальнейшего применения препарата.

* При необходимости применения данной дозы следует использовать препарат Метформин-СЗ в соответствующей дозировке.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Метформин может применяться у пациентов с почечной недостаточностью с КК 30-59 мл/мин только в случае отсутствия состояний/факторов риска, которые могут увеличивать риск развития лактоацидоза.

Функция почек (КК) должна оцениваться до начала терапии метформином, а затем не реже 1 раза в год. У пациентов с повышенным риском прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых людей функцию почек следует контролировать чаще (каждые 3-6 месяцев), с КК 30-44 мл/мин - каждые 3 месяца.

Если КК ниже 30 мл/мин, прием препарата должен быть немедленно прекращен.

Пациенты пожилого возраста

Пожилым пациентам дозу метформина корректируют на основании оценки функции почек, которую необходимо проводить регулярно (см. "Особые указания").

Продолжительность курса лечения

Препарат Метформин-СЗ следует принимать ежедневно, без перерыва. В случае прекращения лечения пациент должен сообщить об этом врачу.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы пациенту следует принять следующую дозу в обычное время. Не следует принимать двойную дозу препарата Метформин-СЗ.

• детский возраст до 2 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают при хронической почечной недостаточности, при беременности, в период лактации (грудного вскармливания).

• гиперчувствительность к метформину или к любому вспомогательному веществу;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома;
• почечная недостаточность или нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при хронической или тяжелой диарее, многократных приступах рвоты), тяжелые инфекционные заболевания (например, инфекции дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей), шок;
• клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в т.ч. острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. "Особые указания");
• печеночная недостаточность, нарушение функции печени;
• хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;
• беременность;
• лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (например, в/в урография, ангиография) (см. "Лекарственное взаимодействие");
• соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
• детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием эффективности и безопасности применения в данной возрастной группе.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза; у пациентов с почечной недостаточностью (КК 30-59 мл/мин); в период грудного вскармливания.

Информация о нежелательных реакциях разделена на 2 раздела: побочные реакции у больных с эпилепсией и побочные реакции у больных с биполярным расстройством. Однако при рассмотрении профиля безопасности ламотриджина в целом необходимо принимать во внимание сведения обоих разделов.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, < 1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

У пациентов с эпилепсией

Дерматологические реакции: при монотерапии: очень часто - кожные высыпания; при других видах клинического применения: очень часто - кожные высыпания; редко - синдром Стивенса-Джонсона; очень редко - токсический эпидермальный некролиз.

Сыпь, в основном пятнисто-папулезного характера, обычно появляется в течение первых 8 недель с момента начала терапии и проходит после отмены препарата.

Имеются сообщения о редких случаях развития тяжелых, потенциально опасных для жизни поражений кожи, включающих синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев при отмене препарата происходило обратное развитие симптомов, у некоторых больных остались необратимые рубцы, а в редких случаях были зарегистрированы смертельные исходы, связанные с приемом препарата. Общий риск развития сыпи в значительной степени был связан с высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемых темпов наращивания доз ламотриджина, с сопутствующим назначением препаратов вальпроевой кислоты. Развитие сыпи также рассматривалось как проявление синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз. Гематологические нарушения могут быть, а могут и не быть связаны с синдромом гиперчувствительности.

Со стороны иммунной системы: очень редко - синдром гиперчувствительности (включая такие симптомы как лихорадка, лимфаденопатия, отечность лица, нарушения со стороны крови и функции печени, ДВС-синдром, мультиорганные нарушения). Сыпь также рассматривается как часть синдрома гиперчувствительности. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (т.е. лихорадка, лимфаденопатия) могут иметь место даже при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии подобных симптомов пациент должен немедленно обратиться к врачу и, если не будет установлена другая причина симптомов, ламотриджин должен быть отменен.

Со стороны ЦНС: при монотерапии: очень часто - головная боль; часто - раздражительность, сонливость, бессонница, головокружение, тремор; иногда - агрессивность, атаксия; редко - нистагм; очень редко - тики, галлюцинации, спутанность сознания; при комбинированной терапии: очень часто - головная боль, головокружение; часто - нистагм, тремор, атаксия, сонливость, бессонница; очень редко - асептический менингит, ажитация, потеря равновесия, двигательные расстройства, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз, повышение частоты судорожных припадков.

Со стороны органов чувств: при монотерапии: иногда - диплопия, нечеткость зрения; при комбинированной терапии: очень часто - диплопия, снижение остроты зрения; редко - конъюнктивит.

Со стороны пищеварительной системы: при монотерапии: часто - тошнота, рвота, диарея; в составе комбинированной терапии: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея.

Со стороны гепато-билиарной системы: очень редко – повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность. Нарушения функции печени обычно развиваются в сочетании с симптомами гиперреактивности, но в единичных случаях отмечались и в отсутствии явных признаков гиперчувствительности.

Прочие: часто - утомляемость; очень редко - волчаночноподобный синдром.

У пациентов с биполярным нарушением

Дерматологические реакции: очень часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль; часто - ажитация, сонливость, головокружение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия, боль в спине.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость слизистой оболочки полости рта.

Прочие: часто - боль.

При применении метформина возможно появление указанных ниже побочных эффектов, которые разделены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA. Определение частоты побочных эффектов, согласно классификации ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости побочного эффекта не представляется возможным).

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - гемолитическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - лактат-ацидоз, снижение абсорбции витамина В₁₂ у пациентов с мегалобластной анемией; частота неизвестна - периферическая невропатия у пациентов с дефицитом витамина B₁₂.

Со стороны нервной системы: часто - искажение вкусовых ощущений; частота неизвестна - энцефалопатия.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе, потеря аппетита. Эти нежелательные эффекты чаще всего возникают во время начала терапии и в большинстве случаев разрешаются самостоятельно. Для предотвращения их возникновения рекомендуется принимать суточную дозу метформина за 2 или 3 приема во время или после еды. Медленное увеличение дозы препарата может способствовать улучшению переносимости со стороны ЖКТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - эритема, кожный зуд, крапивница; частота неизвестна - фотосенсибилизация.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз или гепатит, исчезающие после отмены препарата.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: частота неизвестна - снижение концентрации ТТГ в плазме крови у пациентов с гипотиреозом, гипомагниемия на фоне диареи.

Дети и подростки

Опубликованные данные, данные пострегистрационного применения, а также результаты контролируемых клинических исследований в ограниченной популяции у детей в возрастной группе 10-16 лет, которым проводилось лечение метформином в течение 1 года, показывают, что нежелательные явления у детей по характеру и тяжести схожи с таковыми у взрослых пациентов.

Противосудорожный препарат. Ламотриджин является блокатором потенциал-зависимых натриевых каналов, подавляет патологическое высвобождение глутаминовой кислоты (аминокислота, играющая ключевую роль в развитии эпилептических припадков), а также ингибирует деполяризацию, вызванную глутаматом.

Гипогликемический препарат для перорального применения. Метформин является бигуанидом, обладающим гипогликемическим действием, которое определяет снижение базальной (натощак) и постпрандиальной (через 2 ч после начала приема пищи) концентрации глюкозы в плазме крови. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не стимулирует секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы и не создает опасности развития гипогликемии.

Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует синтез внутриклеточного гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы.

Метформин оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов.

На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.

Педиатрическая популяция

У пациентов в возрасте 10-16 лет, которым проводилось лечение метформином в течение 1 года, показатели гликемического контроля были сопоставимы с таковыми показателями у взрослой популяции.

Всасывание

После приема внутрь ламотриджин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, практически не подвергаясь пресистемному метаболизму при эффекте "первого прохождения". С_max в плазме достигается приблизительно через 2.5 ч после приема препарата. Время достижения С_max слегка увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной. Фармакокинетика ламотриджина имеет линейный характер при приеме в однократной дозе до 450 мг. Наблюдаются значительные межиндивидуальные колебания С_max в равновесном состоянии, однако с редкими колебаниями у каждого отдельного человека.

Распределение

Связывание ламотриджина с белками плазмы составляет приблизительно 55%. Маловероятно, чтобы высвобождение препарата из связи с белком может приводить к развитию токсического эффекта.

V_d составляет 0.92-1.22 л/кг.

Метаболизм

В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза). Метаболизируется до глюкуронидов. Ламотриджин в небольшой степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы.

Выведение

У взрослых клиренс ламотриджина в состоянии равновесных концентраций составляет в среднем 39±14 мл/мин. Выводится с мочой в виде метаболитов, менее 10% препарата выводится с мочой в неизмененном виде, около 2% - с калом. Клиренс и T_1/2 не зависят от дозы. T_1/2 у здоровых взрослых составляет в среднем от 24 ч до 35 ч. На T_1/2 ламотриджина большое влияние оказывают совместно принимаемые лекарственные препараты.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых (наиболее высок у детей до 5 лет). У детей T_1/2 ламотриджина обычно меньше, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно равняется 7 ч при одновременном назначении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45-50 ч при совместном назначении с вальпроатом.

Клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина у пациентов пожилого возраста в сравнении с молодыми пациентами не обнаружены.

У больных с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса препарата на 32%, что однако не выходило за границы нормальных значений для общей популяции.

Всасывание

После приема внутрь метформин всасывается в ЖКТ. С_max достигается через 2.5 ч после приема внутрь. Биодоступность для дозировок 500 и 850 мг у здоровых людей составляет 50-60%. Абсорбция метформина при приеме внутрь насыщаемая и неполная. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина носит нелинейный характер. При применении метформина в рекомендуемых дозах и по рекомендуемой схеме C_ss в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и обычно составляет менее 1 мкг/мл. C_max метформина не превышает 5 мкг/мл, даже при применении препарата в максимальных дозах.

Прием пищи снижает степень и несколько замедляет всасывание метформина. После приема внутрь таблетки 850 мг наблюдается снижение C_max на 40%, уменьшение снижение AUC на 25 % и увеличение на 35 мин времени достижения C_max.

Распределение

Метформин быстро распределяется в тканях, практически не связывается с белками плазмы крови. Метформин проникает в эритроциты. C_max в крови ниже, чем C_max в плазме крови, и достигается примерно одновременно. Эритроциты, по всей вероятности, представляют собой вторичное депо распределения. Средний V_d находится в пределах 63-276 л.

Метаболизм

Метформин выводится почками в неизмененном виде, подвергается метаболизму очень незначительно, метаболиты выявлены не были.

Выведение

После приема препарата внутрь через кишечник выводится 20-30% неабсорбированного вещества. Почечный клиренс метформина составляет более 400 мл/мин, что указывает на выведение метформина путем активной клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема внутрь T_1/2 составляет около 6.5 ч.

При нарушении функции почек возможна кумуляция препарата, что приводит к увеличению концентрации метформина в плазме крови.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Имеющиеся данные, полученные у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, немногочисленны и не позволяют достоверно оценить системное воздействие метформина в этой подгруппе, как это можно сделать у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты детского возраста. После однократного применения метформина в дозе 500 мг у пациентов детского возраста выявлен фармакокинетический профиль, аналогичный профилю, наблюдаемому у здоровых взрослых. После многократного применения метформина в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 7 дней у детей С_max и AUC_0-t снижены приблизительно на 33% и 40%, соответственно, по сравнению со значениями этих параметров у взрослых пациентов с сахарным диабетом, получавших метформин в дозировке 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку дозу препарата подбирают индивидуально в зависимости от уровня гликемии, эти данные имеют ограниченное клиническое значение.

Конвульсан следует назначать при беременности только в том случае, если ожидаемая терапевтическая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Физиологические изменения, развивающиеся при беременности, могут оказывать влияние на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина при беременности. Назначение ламотриджина беременным должно быть обеспечено соответствующей состоянию тактикой ведения больных.

Ламотриджин выделяется с грудным молоком и определяется в грудном молоке, по предварительным данным, в концентрациях, составляющих 40-60% от его концентрации в плазме матери. Концентрации ламотриджина в плазме крови детей, находящихся на грудном вскармливании, могут достигать значений, при которых развивается фармакологический эффект. При необходимости назначения Конвульсана в период лактации следует соотносить потенциальную пользу грудного вскармливания и потенциальный риск развития побочных эффектов у ребенка.

Беременность

Декомпенсированный сахарный диабет во время беременности связан с повышенным риском возникновения врожденных пороков и перинатальной смертности.

Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что прием метформина у беременных женщин не увеличивает риск развития врожденных пороков у детей.

При планировании беременности, а также в случае наступления беременности на фоне приема метформина при предиабете и сахарном диабете 2 типа, препарат должен быть отменен, и в случае сахарного диабета 2 типа назначена инсулинотерапия. Необходимо поддерживать содержание глюкозы в плазме крови на уровне, наиболее близком к норме для снижения риска возникновения пороков развития плода.

Период грудного вскармливания

Метформин проникает в грудное молоко. Нежелательные реакции у новорожденных при грудном вскармливании на фоне приема метформина не наблюдались. Однако, в связи с ограниченным количеством данных, применение препарата в период кормления грудью не рекомендовано. Решение о прекращении грудного вскармливания должно быть принято с учетом пользы от грудного вскармливания и потенциального риска возникновения нежелательных реакции у ребенка.

Фертильность

Метформин не влиял на фертильность самцов или самок крыс при применении в дозах, втрое превышающих максимальную рекомендованную суточную дозу для человека.

Противопоказан в детском возрасте до 2 лет.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза.

Пожилым пациентам дозу метформина корректируют на основании оценки функции почек, которую необходимо проводить регулярно.

Кожная сыпь

У взрослых, страдающих эпилепсией и получавших в клинических испытаниях рекомендуемые дозы препарата, частота тяжелых форм кожных реакций составляла 1:500. Среди них синдром Стивенса-Джонсона наблюдали в половине случаев (1:1000).

У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По имеющимся данным частота кожных высыпаний, потребовавших госпитализации, у детей, больных эпилепсией, составляла от 1 на 300 до 1 на 100 детей.

У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому следует принимать во внимание возможность реакции детей на препарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в первые 8 недель терапии.

Кроме того, суммарный риск развития сыпи в значительной мере связан с высокой начальной дозой Конвульсана и превышением рекомендуемой скорости повышения его, а также с сочетанным применением с препаратами вальпроевой кислоты.

Осторожность необходима при назначении ламотриджина пациентам, имеющим в анамнезе аллергические реакции или сыпь в ответ на прием других противоаллергических препаратов, поскольку частота развития сыпи (не классифицировавшейся как серьезная) у пациентов с таким анамнезом наблюдалась в 3 раза чаще при назначении ламотриджина, чем у пациентов с неотягощенным анамнезом.

При обнаружении сыпи все пациенты (взрослые и дети) должны быть сразу осмотрены врачом. Прием ламотриджина должен быть немедленно прекращен за исключением тех случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с приемом препарата. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено в связи с развитием кожной реакции, если только ожидаемый терапевтический эффект от применения препарата не превышает риск побочных эффектов.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, и поэтому препарат при длительной терапии может влиять на метаболизм фолатов. Однако было показано, что ламотриджин не вызывал серьезных изменений содержания гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке (при приеме длительностью до 1 года) или эритроцитах (при приеме длительностью до 5 лет).

Гормональные контрацептивы

Если на фоне применения Конвульсана пациентки начинают или прекращают принимать гормональные контрацептивы, может потребоваться коррекция дозы ламотриджина.

Было показано, что комбинированный препарат этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) приблизительно в 2 раза повышает клиренс ламотриджина, что приводит к снижению его уровня в плазме. При его назначении для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо повышение поддерживающих доз ламотриджина, но не более, чем в 2 раза. У женщин, уже не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина и принимающих гормональные контрацептивы по схеме, включающей неделю приема неактивного препарата (или недельный перерыв в приеме контрацептива), в этот период будет наблюдаться постепенное транзиторное повышение концентрации ламотриджина. Повышение концентрации будет выражено больше, если очередное увеличение дозы ламотриджина проводится непосредственно перед или в период приема неактивного препарата. Другие пероральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия не были изучены, хотя они могут подобным образом влиять на фармакокинетические параметры ламотриджина.

Кроме того, совместное назначение ламотриджина и комбинированного гормонального контрацептива (этинилэстрадиол/левоноргестрел) приводит к умеренному повышению клиренса левоноргестрела и изменениям концентрации ФСГ и ЛГ. Влияние этих изменений на овуляторную активность яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность, что у некоторых пациенток, принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения могут вызвать снижение эффективности контрацептивов. Пациентки должны быть проинформированы о необходимости немедленно сообщать врачу об изменениях в характере менструального цикла, т.е. о внезапных кровотечениях.

Нарушения функций печени и почек

Нарушения функции печени, обычно, являются частью синдрома повышенной чувствительности, однако не всегда сопровождаются другими симптомами повышенной чувствительности.

С осторожностью следует назначать, ламотриджин пациентам с почечной недостаточностью. При конечной стадии почечной недостаточности с применением одной дозы ламотриджина его плазменная концентрация значительно не изменяется, но возможно накопление метаболита ламотриджина глюкуронида

Отмена препарата у пациентов с эпилепсией

Резкая отмена приема Конвульсана, как и других ПЭП, может спровоцировать развитие судорог. Если резкое прекращение терапии не является требованием безопасности (например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует снижать постепенно в течение 2 недель.

Имеются сообщения о том, что тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический статус, могут привести к развитию рабдомиолиза, мультиорганных нарушений и ДВС-синдрома иногда с фатальным исходом. Подобные случаи наблюдались и при лечении Конвульсаном.

Суицидальный риск при биполярных расстройствах

У пациентов с биполярными расстройствами возможно усиление симптомов депрессии и/или появление суицидальных мыслей и поведения независимо от того, принимают они или нет препараты для лечения биполярных расстройств. При наблюдении за такими больными необходимо тщательно контролировать симптомы клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и суицидального поведения, особенно в начале курса лечения и в момент изменения дозы.

Пациенты группы повышенного риска (с суицидальными мыслями или поведением в анамнезе, молодые пациенты, пациенты с нарастанием суицидальных идей по сравнению с началом терапии, пациенты с риском осуществления суицидальных мыслей и суицидальными попытками) должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения.

Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за любыми ухудшениями состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных идей/поведения или мыслей о причинении вреда себе и обратиться за медицинской помощью немедленно, если эти симптомы имеются.

Врач должен принять решение об изменении режима дозирования, включая возможную отмену препарата у пациентов, у которых отмечается клиническое ухудшение (включая появление новых симптомов) и/или появление суицидальных мыслей/действий, особенно, если эти симптомы протекают тяжело, в форме внезапных приступов или не проявлялись до лечения.

Если пациент получает любой другой препарат, содержащий ламотриджин, то он не должен принимать Конвульсан без консультации врача.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не рекомендуется в период применения препарата заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лактат-ацидоз

Лактат-ацидоз является редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии немедленного лечения), метаболическим осложнением, которое может возникнуть вследствие кумуляции метформина. Есть сообщения о случаях лактат-ацидоза на фоне терапии метформином у пациентов с сахарным диабетом и с тяжелой почечной недостаточностью или острым ухудшением функции почек. Необходимо особое внимание уделять ситуациям, когда может возникнуть нарушение функции почек, например, в случае дегидратации (при тяжелой диарее или рвоте) или в начале гипотензивной терапии или терапии диуретиками (особенно "петлевыми"), а также в начале терапии НПВП. В случае возникновения указанных острых состояний терапию препаратом Метформин Зентива следует временно прекратить.

Следует также учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, избыточное потребление алкоголя, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией (например, сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда).

Риск развития лактат-ацидоза следует учитывать при появлении неспецифических признаков, таких как судороги в мышцах, диспептические расстройства, боли в животе и выраженная астения. Следует инструктировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать своему врачу о возникновении этих симптомов, особенно если ранее пациент хорошо переносил терапию метформином. В этом случае следует прекратить терапию препаратом Метформин Зентива, по крайней мере, временно, вплоть до уточнения ситуации. Вопрос о возобновлении терапии необходимо решать индивидуально с учетом соотношения пользы/риска, а также с учетом состояния функции почек у данного пациента.

Диагностика: лактат-ацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, гипотермией с последующей комой. Лабораторные показатели включают: снижение рН крови (менее 7.25), концентрацию молочной кислоты в плазме крови выше 5 ммоль/л, и повышенные анионный промежуток и соотношение лактата/пирувата. При подозрении на метаболический ацидоз, необходимо прекратить прием метформина и немедленно госпитализировать пациента.

Врачи должны информировать пациентов о существовании риска развития лактат-ацидоза и о его симптомах.

Хирургические операции

Следует прекратить прием препарата Метформин Зентива за 48 ч до планового хирургического вмешательства под наркозом, спинальной или перидуральной анестезией. Терапию можно возобновить не ранее, чем через 48 ч после операции или после восстановления приема пищи и только при условии нормальной функции почек.

Функция почек

Т.к. метформин выводится почками, показатель КК следует контролировать до начала терапии и затем регулярно:

• не реже одного раза в год у пациентов с нормальной функцией почек;
• не реже 2-4 раз в год у пациентов со значением КК на нижней границе нормы и у пациентов пожилого возраста.

При КК<45 мл/мин (СКФ<45 мл/мин/1.73м² поверхности тела) применение препарата Метформин Зентива противопоказано.

Ухудшение функции почек у пациентов пожилого возраста часто происходит бессимптомно.

Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функции почек в случае дегидратации или при одновременном применении гипотензивных препаратов, диуретиков (особенно "петлевых") или НПВП. В этих случаях также рекомендуется проверить состояние функции почек до начала терапии препаратом Метформин Зентива.

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью имеется более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. У пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью препарат Метформин Зентива можно применять при условии регулярного мониторинга функции сердца и функции почек.

Применение препарата Метформин Зентива противопоказано у пациентов с острой или хронической сердечной недостаточностью с нестабильными показателями гемодинамики.

Репродуктивная функция

Метформин не оказывал влияния на репродуктивную функцию самцов или самок крыс при применении в дозах до 600 мг/кг/сут, что приблизительно в 3 раза превышает максимальную рекомендованную суточную дозу у человека по результатам сравнения на основании площади поверхности тела.

Дети и подростки

Диагноз сахарного диабета 2 типа должен быть подтвержден до начала терапии препаратом Метформин Зентива.

В контролируемых клинических исследованиях продолжительностью один год влияния метформина на рост и половое созревание детей обнаружено не было. Однако ввиду отсутствия долгосрочных данных рекомендуется проводить тщательное наблюдение за последующим эффектом метформина на эти параметры у детей, принимающих препарат Метформин Зентива, особенно у детей в возрасте 10-12 лет.

Другие меры предосторожности

• Пациенты должны придерживаться диеты с регулярным потреблением углеводов в течение дня. Пациенты с избыточной массой тела должны продолжать придерживаться низкокалорийной диеты (но не менее 1000 ккал в сутки).
• Регулярно следует проводить стандартные лабораторные исследования для контроля сахарного диабета.
• Метформин при монотерапии не вызывает гипогликемию, тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при применении его в сочетании с инсулином или другими гипогликемическими средствами (например, производные сульфонилмочевины, репаглинид).
• Длительная терапия метформином сопровождается снижением концентрации витамина В₁₂ в плазме крови, что может послужить причиной возникновения периферической невропатии. Рекомендуется регулярный мониторинг концентрации витамина В₁₂ в плазме крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата Метформин Зентива в качестве монотерапии не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

При сочетании препарата Метформин Зентива с другими гипогликемическими средствами (в т.ч. производные сульфонилмочевины, инсулин, меглитиниды) необходимо предупредить пациентов о возможности развития гипогликемических состояний, при которых ухудшается способность к управлению транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Средний T_1/2 снижается приблизительно до 14 ч при одновременном назначении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 70 ч у взрослых и до 45-55 ч у детей при совместном назначении с вальпроевой кислотой.

УДФ-глюкуронилтрансфераза является основным ферментом, участвующим в метаболизме ламотриджина. Нет данных о способности ламотриджина вызывать клинически значимую индукцию или ингибирование окислительных ферментов печени. В этой связи взаимодействие между ламотриджином и препаратами, метаболизирующимися изоферментами системы цитохрома Р450, маловероятно. Ламотриджин может стимулировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно и не имеет клинически значимых последствий.

Таблица 4. Влияние других препаратов на глюкуронизацию ламотриджина.

Влияние других пероральных контрацептивов и препаратов для заместительной гормональной терапии не изучалось, хотя они могут оказывать подобное влияние на фармакокинетические показатели ламотриджина.

Взаимодействие с ПЭП

Вальпроевая кислота, которая подавляет глюкуронизацию ламотриджина, снижает скорость его метаболизма и удлиняет его средний T_1/2 почти в 2 раза.

Определенные противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), которые стимулируют систему метаболизирующих ферментов печени, ускоряют глюкуронизацию ламотриджина и его метаболизм. Сообщалось о развитии нежелательных эффектов со стороны ЦНС, включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, начавших принимать карбамазепин на фоне терапии Конвульсаном. Эти симптомы обычно проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался при назначении ламотриджина и окскарбазепина здоровым добровольцам, результат снижения доз не изучался.

При одновременном приеме ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе 1200 мг, ни окскарбазепин, ни ламотриджин не нарушают метаболизм друг друга.

Сочетанное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза/сут и ламотриджина 100 мг 2 раза/сут не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики ламотриджина.

При совместном применении ламотриджина и габапентина видимый клиренс ламотриджина не менялся.

Не выявлено влияния на фармакокинетику леветирацетама и ламотриджина при совместном применении этих лекарственных средств.

Не наблюдалось влияния прегабалина в дозе 200 мг 3 раза/сут на C_ss ламотриджина, т.е. прегабалин и ламотриджин не взаимодействуют фармакокинетически друг с другом.

Применение топирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в плазме. Однако прием ламотриджина приводил к увеличению концентрации топирамата на 15%.

Прием зонизамида (в дозе от 200-400 мг/сут) в ходе клинической программы совместно с ламотриджином (в дозе 150-500 мг/сут) не приводил к изменению фармакокинетических параметров ламотриджина.

Исследования показали, что ламотриджин не влияет на плазменную концентрацию других, одновременно принимаемых противоэпилептических лекарственных препаратов. В исследованиях in vitro ламотриджин не вытесняет другие ПЭП из их связи с белками плазмы.

Взаимодействие с другими психотропными средствами

Ламотриджин в дозе 100 мг/сут не вызывает нарушения фармакокинетики безводного глюконата лития (по 2 г 2 раза/сут в течение 6 дней) при их совместном применении.

Многократный прием бупропиона внутрь не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина и вызывает незначительное увеличение AUC ламотриджина глюкуронида.

Оланзапин в дозе 15 мг снижает AUC и С_max ламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно, что клинически незначимо. Ламотриджин в дозе 200 мг не изменяет фармакокинетику оланзапина.

Многократный прием ламотриджина в дозе 400 мг/сут не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику рисперидона после приема в разовой дозе 2 мг здоровыми добровольцами. При этом у 12 из 14 пациентов при сочетанном приеме ламотриджина и рисперидона отмечалась сонливость; тогда как только у 1 из 20 пациентов при приеме только рисперидона, и ни у одного - при приеме одного ламотриджина.

Ингибирование ламотриджина амитриптилином, бупропионом, клоназепамом, флуоксетином, галоперидолом или лоразепамом оказывает минимальное влияние на образование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида.

Изучение метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволяет сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6. Результаты исследований in vitro также позволяют предположить, что клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон вряд ли могут оказывать влияние на клиренс ламотриджина.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами

Прием комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела, вызывает приблизительно двукратное повышение клиренса ламотриджина (после его приема внутрь), что приводит к снижению AUC и С_max ламотриджина в среднем на 52% и 39% соответственно. В течение недели, свободной от приема активного препарата, наблюдается повышение плазменной концентрации ламотриджина, при этом концентрация ламотриджина, измеренная в конце этой недели перед введением следующей дозы, в среднем в 2 раза выше, чем в период активной терапии.

В период равновесных концентраций ламотриджин в дозе 300 мг не влияет на фармакокинетику этинилэстрадиола - компонента комбинированного перорального контрацептива. Отмечается небольшое повышение клиренса второго компонента перорального контрацептива - левоноргестрела, что приводит к снижению AUC и С_max левоноргестрела на 19% и 12% соответственно. Измерение сывороточных уровней ФСГ, ЛГ и эстрадиола во время этого исследования выявило небольшое уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерение плазменного уровня прогестерона ни у одной из 16 женщин не выявило гормональных подтверждений овуляции. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменения плазменных уровней ФСГ и ЛГ на овуляционную активность яичников не установлено. Влияние других доз ламотриджина (кроме 300 мг/сут) не изучалось и исследования с включением других гормональных препаратов не проводились.

Взаимодействие с другими препаратами

Рифампицин повышает клиренс ламотриджина и снижает его T_1/2 благодаря стимуляции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию (УДФ-глюкуронилтрансфераза). У пациентов, получающих рифампицин в качестве сопутствующей терапии, режим назначения ламотриджина должен соответствовать схеме, рекомендуемой при совместном назначении ламотриджина и средств, стимулирующих глюкуронизацию.

При применении лопинавира/ритонавира наблюдалось снижение примерно в 2 раза концентрации ламотриджина в плазме, возможно, вследствие индукции глюкуронизации. Пациентам, получающим сопутствующую терапию лопинавиром/ритонавиром, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации.

В исследовании у здоровых добровольцев прием атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) приводил к снижению значений AUC и C_max ламотриджина (в разовой дозе 100 мг) примерно на 32% и 6% соответственно.

Противопоказанные комбинации

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства

Внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может привести к развитию функциональной почечной недостаточности, тем самым увеличивая кумуляцию метформина и риск возникновения лактат-ацидоза. У пациентов с СКФ>60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела необходимо прекратить применение метформина до или во время проведения рентгенологического исследования и не возобновлять в течение 48 ч после его окончания, при условии подтверждения нормальной функции почек. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (СКФ 45-60 мл/мин/1.73 м²) применение метформина следует прекратить за 48 ч до введения йодосодержащего контрастного вещества и возобновить не ранее чем через 48 ч после завершения исследования и только после повторной оценки функции почек при отсутствии признаков ее ухудшения.

Нерекомендуемые комбинации

Алкоголь

При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактат-ацидоза, особенно в случае голодания или недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты или при печеночной недостаточности. Во время приема препарата следует избегать приема алкоголя и лекарственных препаратов, содержащих этанол.

Комбинации, требующие осторожности

Даназол

Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Хлорпромазин

Хлорпромазин при приеме в высоких дозах (100 мг/сут) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения их приема требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы крови.

ГКС

ГКС системного и местного действия снижают толерантность к глюкозе, повышают концентрацию глюкозы в крови, иногда вызывая кетоз. При лечении ГКС и после прекращения их приема требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Диуретики (особенно "петлевые")

Одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактат-ацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначать метформин пациентам, если КК ниже 60 мл/мин.

Бета₂-адреномиметики в виде инъекций

Бета₂-адреномиметики повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов. В этом случае целесообразно проводить регулярный контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.

При одновременном применении вышеперечисленных препаратов доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения или после его прекращения.

Гипотензивные лекарственные средства, за исключением ингибиторов АПФ, могут изменять концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина.

Производные сулфонилмочевины, инсулин и акарбоза

При одновременном применении с метформином возможно развитие гипогликемии.

Салицилаты

При одновременном применении с метформином возможно развитие гипогликемии.

Нифедипин

Повышает абсорбцию и увеличивает С_max метформина.

Катионные лекарственные препараты

Амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин, выводящиеся почечными канальцами, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению С_max до 60%.

Гипогликемический эффект метформина могут снижать фенотиазины, глюкагон, эстрогены, в том числе и в составе пероральных контрацептивов, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы медленных кальциевых каналов.

Левотироксин может снижать гипогликемический эффект метформина. Рекомендуется мониторинг концентрации глюкозы в крови, особенно во время начала или прекращения терапии гормоном щитовидной железы, и при необходимости доза метформина должна быть скорректирована.

При одновременном применении метформина с НПВП, ингибиторами МАО, окситетрациклином, производными фиброевой кислоты, циклофосфамидом, пробенецидом, хлорамфениколом, сульфаниламидными противомикробными препаратами возможно усиление гипогликемического действия метформина.

Пропранолол, ибупрофен

У здоровых добровольцев в исследованиях по однократному приему метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена не наблюдалось изменений их фармакокинетических показателей.

Метформин может способствовать снижению терапевтического эффекта антикоагулянта фенпрокумона. При совместном применении рекомендуется тщательный мониторинг MHO.

Сообщалось об однократном применении Конвульсана в дозе, превышающей максимальные терапевтические в 10-20 раз. При этом наблюдались следующие симптомы: нистагм, атаксия, нарушение сознания и кома.

Лечение: промывание желудка в случае недавнего приема препарата (менее 2 ч), госпитализация и проведение симптоматической терапии.

Симптомы: при применении в дозе 85 г (в 42.5 раза превышающей максимальную суточную дозу) развития гипогликемии не наблюдалось. При передозировке метформином возможно развитие лактат-ацидоза. Лактат-ацидоз является неотложным состоянием и требует стационарного лечения. Причиной развития лактат-ацидоза может также явиться кумуляция препарата вследствие нарушения функции почек.

Ранними симптомами лактат-ацидоза являются тошнота, рвота, диарея, понижение температуры тела, боли в животе, боли в мышцах, в дальнейшем может отмечаться учащение дыхания, головокружение, нарушение сознания и развитие комы.

На фоне передозировки метформина возможно возникновение панкреатита.

Лечение: в случае появления признаков лактат-ацидоза, лечение метформином необходимо немедленно прекратить, пациента срочно госпитализировать, определить концентрацию молочной кислоты в плазме крови и подтвердить диагноз. Наиболее эффективной процедурой для выведения из организма молочной кислоты и метформина является гемодиализ. Проводят также симптоматическое лечение.