Конвульсан и Пентабуфен

Эпилепсия

• в качестве дополнительной или монотерапии эпилепсии (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) у взрослых и детей старше 12 лет;
• в качестве дополнительной терапии эпилепсии (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) у детей от 2 до 12 лет (после достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии, сопутствующие противоэпилептические препараты могут быть отменены и прием ламотриджина продолжен в качестве монотерапии);
• монотерапия типичных абсансов.

Биполярные расстройства

• для профилактики нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов) у взрослых с биполярными расстройствами.

Болевой синдром (слабой и средней интенсивности) различного генеза: артралгия; миалгия; радикулит; невралгия; головная боль; зубная боль; мигрень; менструальные боли.

Препарат принимают внутрь. Таблетки Конвульсана можно жевать, растворять в небольшом объеме воды (достаточном для того, чтобы покрыть всю таблетку) или проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды.

Если рассчитанная доза ламотриджина (например, при назначении детям или пациентам с нарушением функции печени) не может быть разделена на целое количество таблеток, то пациенту должна быть назначена такая доза, которая соответствует ближайшему значению целой таблетки в более низкой дозировке.

Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и рекомендованный режим повышения доз.

Эпилепсия

Монотерапия у взрослых и детей старше 12 лет

Начальная доза Конвульсана составляет 25 мг 1 раз/сут в течение первых 2 недель с последующим повышением дозы до 50 мг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличивать на 50-100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Стандартная поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема. Некоторым пациентам для достижения терапевтического эффекта требуется назначение Конвульсана в дозе 500 мг/сут.

Дополнительная терапия у взрослых и детей старше 12 лет

При совместном применении Конвульсана с препаратами вальпроевой кислоты в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами (ПЭП) или без них начальная доза ламотриджина составляет 25 мг через день в течение первых 2 недель; в дальнейшем – по 25 мг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 25-50 мг/сут каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Стандартная поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

При совместном применении Конвульсана с противоэпилептическими препаратами или другими препаратами, стимулирующими глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением препаратов вальпроевой кислоты) начальная доза Конвульсана составляет 50 мг 1 раз/сут в течение первых 2 недель, в дальнейшем – 100 мг/сут в 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем дозу повышают максимально на 100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Стандартная поддерживающая доза составляет 200-400 мг/сут в 2 приема. Некоторым пациентам может потребоваться доза до 700 мг/сут.

При совместном применении Конвульсана с окскарбазепином в сочетании с какими-либо другими индукторами или ингибиторами глюкуронизации ламотриджина или без них начальная доза ламотриджина составляет 25 мг 1 раз/сут в течение первых 2 недель, в дальнейшем - 50 мг/сут в 1 прием в течение следующих 2 недель. Затем дозу увеличивают максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Стандартная поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

Монотерапия у детей в возрасте от 2 до 12 лет

Начальная доза Конвульсана при монотерапии типичных абсансов составляет 300 мкг/кг массы тела/сут в 1 или 2 приема в течение первых 2 недель с последующим повышением дозы до 600 мкг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует повышать максимально на 600 мкг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет от 1 до 10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема, хотя некоторым пациентам требуются более высокие дозы.

Этап выхода на терапевтически эффективную поддерживающую дозу Конвульсана осуществляется другими препаратами ламотриджина, имеющими соответствующую дозировку. При достижении дозы ламотриджина до 25 мг и более можно перейти на прием препарата Конвульсан.

Подбор терапевтически эффективной поддерживающей дозы Конвульсана осуществляется с помощью других препаратов ламотриджина в соответствующей дозировке. При достижении дозы ламотриджина до 25 мг и более можно перейти на прием препарата Конвульсан.

Дополнительная терапия у детей в возрасте от 2 до 12 лет

При совместном применении Конвульсана и препаратов вальпроевой кислоты в сочетании с другими ПЭП или без них начальная доза ламотриджина составляет 150 мкг/кг 1 раз/сут в течение первых 2 недель, в дальнейшем – 300 мкг/кг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем доза может быть увеличена на 300 мкг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Стандартная поддерживающая доза составляет 1-5 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная суточная доза - 200 мг.

При совместном применении Конвульсана с противоэпилептическими препаратами или другими препаратами, стимулирующими глюкуронизацию ламотриджина (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением препаратов вальпроевой кислоты) начальная доза ламотриджина составляет 600 мкг/кг/сут в 2 приема в течение первых 2 недель, в дальнейшем – 1.2 мг/кг/сут в 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует повышать максимально на 1.2 мг/кг/сут каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Стандартная поддерживающая доза составляет 5-15 мг/кг/сут в 2 приема. Максимальная суточная доза - 400 мг.

При совместном применении Конвульсана с окскарбазепином без каких-либо других индукторов или ингибиторов глюкуронизации ламотриджина начальная доза ламотриджина составляет 300 мкг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение первых 2 недель, в дальнейшем - 600 мкг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем доза повышается максимально на 600 мкг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Стандартная поддерживающая доза составляет 1-10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут.

Чтобы быть уверенным в том, что поддерживается терапевтическая доза, необходимо контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу препарата при ее изменении. Вероятнее всего, что детям в возрасте от 2 до 6 лет потребуются наибольшие поддерживающие дозы.

Подбор терапевтически эффективной поддерживающей дозы Конвульсана осуществляется с помощью других препаратов ламотриджина в соответствующей дозировке. При достижении дозы ламотриджина до 25 мг и более можно перейти на прием препарата Конвульсан.

При отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов для перехода на монотерапию Конвульсаном или при назначении на фоне приема Конвульсана других лекарственных средств или ПЭП необходимо принимать во внимание то, что это может оказать влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Биполярные нарушения у взрослых (пациенты старше 18 лет)

Необходимо следовать переходному режиму дозирования, который включает в себя повышение в течение 6 недель дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизирующей дозы (таблица 1), после этого при наличии показаний можно отменять другие психотропные и/или противоэпилептические препараты (таблица 2).

Таблица 1. Рекомендуемая схема увеличения доз для достижения поддерживающей суточной стабилизирующей дозы при биполярных нарушениях у взрослых.

Поддерживающая стабилизирующая доза изменяется в зависимости от клинического эффекта.

При дополнительной терапии у пациентов, получающих ПЭП, ингибирующих глюкуронизацию ламотриджина (например, препаратов вальпроевой кислоты), начальная доза Конвульсана составляет 25 мг через день в течение первых 2 недель, затем - 25 мг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель, на 5 неделе дозу следует увеличить до 50 мг/сут в 1-2 приема. Обычно целевая доза составляет 100 мг/сут в 1-2 приема. Максимальная суточная доза - 200 мг.

При дополнительной терапии у пациентов, одновременно получающих ПЭП, стимулирующие глюкуронизацию ламотриджина (в т.ч. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), и не получающих ингибиторы глюкуронизации ламотриджина (например, препараты вальпроевой кислоты), начальная доза Конвульсана составляет 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, затем - 100 мг/сут в 2 приема в течение следующих 2 недель, на 5 неделе дозу следует увеличить до 200 мг/сут в 2 приема. На 6 неделе доза может быть увеличена до 300 мг/сут, однако обычно целевая доза составляет 400 мг/сут в 2 приема и назначается, начиная с 7 недели.

При монотерапии Конвульсаном или при дополнительной терапии у пациентов, получающих препараты лития, бупропион, оланзапин, окскарбазепин или другими препаратами, которые не оказывают значительного индуцирующего или ингибирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина, начальная доза Конвульсана составляет 25 мг 1 раз/сут в течение первых 2 недель, затем - 50 мг/сут в 1 или 2 приема в течение следующих 2 недель. Дозу следует увеличить до 100 мг/сут в 1-2 приема на 5 неделе. Обычно целевая доза составляет 200 мг/сут в 1-2 приема.

После достижения суточной поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены (таблица 2).

Таблица 2. Поддерживающая стабилизирующая суточная доза для лечения биполярных расстройств после отмены сопутствующих психотропных или противоэпилептических средств.

При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут.

После отмены дополнительной терапии ингибиторами глюкуронизации ламотриджина (например, препаратами вальпроевой кислоты) стабилизирующая исходная доза Конвульсана удваивается и поддерживается на этом уровне.

После отмены дополнительной терапии индукторами глюкуронизации ламотриджина (в т.ч. фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном) доза Конвульсана постепенно снижается в течение 3 недель в зависимости от исходной поддерживающей дозы.

После отмены сопутствующих психотропных препаратов или ПЭП, не имеющих значимого фармакокинетического взаимодействия с ламотриджином (например, препараты лития, бупропион, оланзапин, окскарбазепин), должна быть сохранена целевая доза Конвульсана, достигнутая в процессе режима повышения.

Биполярные расстройства

Отсутствует клинический опыт по коррекции суточных доз ламотриджина у больных с биполярными нарушениями после добавления других препаратов. Однако на основании исследований по взаимодействию препаратов можно дать следующие рекомендации (таблица 3).

Таблица 3. Коррекция суточных доз ламотриджина у больных с биполярным нарушением после присоединения к терапии других препаратов.

При прекращении терапии Конвульсаном у пациентов с биполярным расстройством отменять Конвульсан можно сразу, без постепенного снижения дозы.

Повторное назначение

В случае возобновления приема ламотриджина врач должен оценить необходимость повышения поддерживающей дозы у пациентов, которые прекратили прием препарата по каким-либо причинам, поскольку высокие начальные дозы и превышение рекомендуемых доз ассоциируются с риском развития тяжелой сыпи. Чем больше прошло времени после последнего приема препарата, тем с большей осторожностью следует повышать дозу до поддерживающей. Если время после прекращения приема превышает 5 периодов полувыведения, то доза ламотриджина должна повышаться до поддерживающей согласно соответствующей схеме.

Терапию ламотриджином не следует возобновлять у пациентов, прекращение лечения ламотриджином которых было связанно с появлением сыпи, кроме случаев, когда потенциальная польза от такой терапии очевидно превышает возможный риск.

Особые группы пациентов

При назначении Конвульсана женщинам, уже принимающим гормональные контрацептивы, нет необходимости в коррекции рекомендованных режимов повышения доз ламотриджина.

При назначении гормональных контрацептивов пациенткам, уже получающим поддерживающие дозы Конвульсана и не получающим индукторов глюкуронизации ламотриджина, может потребоваться повышение поддерживающей дозы ламотриджина, но не более чем в 2 раза, в зависимости от индивидуального клинического эффекта.

При прекращении приема гормональных контрацептивов пациентками, уже получающими поддерживающие дозы Конвульсана и не получающими индукторов глюкуронизации ламотриджина, может потребоваться снижение дозы ламотриджина в 2 раза в зависимости от индивидуального клинического эффекта.

Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется.

При нарушениях функции печени средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) начальную, возрастающую и поддерживающую дозы следует уменьшить приблизительно на 50% и 75% соответственно. Возрастающая и поддерживающая дозы должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Пациентам со значительным снижением функции почек (сывороточный креатинин ≥ 250 мкмоль/л) может быть рекомендовано снижение поддерживающей дозы.

• детский возраст до 2 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают при хронической почечной недостаточности, при беременности, в период лактации (грудного вскармливания).

Гиперчувствительность; печеночная и/или почечная недостаточность; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; хронический запор; бронхиальная астма; крапивница; ринит на фоне применения ацетилсалициловой кислоты и других НПВС; заболевания зрительного нерва; нарушение цветового зрения; амблиопия; скотома; угнетение кроветворения (агранулоцитоз, цитостатическая или инфекционная нейтропения); угнетение дыхания; внутричерепная гипертензия; черепно-мозговая травма; снижение слуха; патология вестибулярного аппарата; артериальная гипертензия; беременность; период лактации; детский возраст (до 12 лет).

С осторожностью

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии, гастрит, энтерит, колит, сопутствующие заболевания печени и/или почек, хроническая сердечная недостаточность, заболевания крови неясной этиологии, бронхиальная астма, крапивница, ринит, полипы слизистой оболочки носа, гипербилирубинемия, гипотиреоз, пожилой возраст.

Информация о нежелательных реакциях разделена на 2 раздела: побочные реакции у больных с эпилепсией и побочные реакции у больных с биполярным расстройством. Однако при рассмотрении профиля безопасности ламотриджина в целом необходимо принимать во внимание сведения обоих разделов.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, < 1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

У пациентов с эпилепсией

Дерматологические реакции: при монотерапии: очень часто - кожные высыпания; при других видах клинического применения: очень часто - кожные высыпания; редко - синдром Стивенса-Джонсона; очень редко - токсический эпидермальный некролиз.

Сыпь, в основном пятнисто-папулезного характера, обычно появляется в течение первых 8 недель с момента начала терапии и проходит после отмены препарата.

Имеются сообщения о редких случаях развития тяжелых, потенциально опасных для жизни поражений кожи, включающих синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев при отмене препарата происходило обратное развитие симптомов, у некоторых больных остались необратимые рубцы, а в редких случаях были зарегистрированы смертельные исходы, связанные с приемом препарата. Общий риск развития сыпи в значительной степени был связан с высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемых темпов наращивания доз ламотриджина, с сопутствующим назначением препаратов вальпроевой кислоты. Развитие сыпи также рассматривалось как проявление синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз. Гематологические нарушения могут быть, а могут и не быть связаны с синдромом гиперчувствительности.

Со стороны иммунной системы: очень редко - синдром гиперчувствительности (включая такие симптомы как лихорадка, лимфаденопатия, отечность лица, нарушения со стороны крови и функции печени, ДВС-синдром, мультиорганные нарушения). Сыпь также рассматривается как часть синдрома гиперчувствительности. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (т.е. лихорадка, лимфаденопатия) могут иметь место даже при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии подобных симптомов пациент должен немедленно обратиться к врачу и, если не будет установлена другая причина симптомов, ламотриджин должен быть отменен.

Со стороны ЦНС: при монотерапии: очень часто - головная боль; часто - раздражительность, сонливость, бессонница, головокружение, тремор; иногда - агрессивность, атаксия; редко - нистагм; очень редко - тики, галлюцинации, спутанность сознания; при комбинированной терапии: очень часто - головная боль, головокружение; часто - нистагм, тремор, атаксия, сонливость, бессонница; очень редко - асептический менингит, ажитация, потеря равновесия, двигательные расстройства, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз, повышение частоты судорожных припадков.

Со стороны органов чувств: при монотерапии: иногда - диплопия, нечеткость зрения; при комбинированной терапии: очень часто - диплопия, снижение остроты зрения; редко - конъюнктивит.

Со стороны пищеварительной системы: при монотерапии: часто - тошнота, рвота, диарея; в составе комбинированной терапии: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея.

Со стороны гепато-билиарной системы: очень редко – повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность. Нарушения функции печени обычно развиваются в сочетании с симптомами гиперреактивности, но в единичных случаях отмечались и в отсутствии явных признаков гиперчувствительности.

Прочие: часто - утомляемость; очень редко - волчаночноподобный синдром.

У пациентов с биполярным нарушением

Дерматологические реакции: очень часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль; часто - ажитация, сонливость, головокружение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия, боль в спине.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость слизистой оболочки полости рта.

Прочие: часто - боль.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, изжога, анорексия, дискомфорт в эпигастрии, диарея, метеоризм, нарушение функции печени.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, снижение слуха, шум в ушах, бессонница, возбуждение, сонливость, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, тахикардия.

Со стороны мочевыделительной системы: отечный синдром, нарушение функции почек.

Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек.

Прочие: бронхоспазм, угнетение дыхания, потливость.

Противосудорожный препарат. Ламотриджин является блокатором потенциал-зависимых натриевых каналов, подавляет патологическое высвобождение глутаминовой кислоты (аминокислота, играющая ключевую роль в развитии эпилептических припадков), а также ингибирует деполяризацию, вызванную глутаматом.

Комбинированное лекарственное средство, оказывает анальгезирующее, жаропонижающее и противовоспалительное действие.

Ибупрофен - НПВС; оказывает анальгезирующее, жаропонижающее и противовоспалительное действие за счет неизбирательной блокады ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и оказывает ингибирующее влияние на синтез простагландинов. Анальгезирующее действие наиболее выражено при болях воспалительного характера.

Метамизол натрий - НПВС, производное пиразолона, по механизму действия практически не отличается от других НПВС (неселективно блокирует ЦОГ и снижает образование простогландина из арахидоновой кислоты). Отличительной чертой является незначительная выраженность противовоспалительного эффекта, слабое влияние на водно-солевой обмен (задержка натрия и воды) и слизистую оболочку ЖКТ. Оказывает анальгезирующее, жаропонижающее и некоторое спазмолитическое (в отношении гладкой мускулатуры мочевыводящих и желчных путей) действие.

Кофеин - метилксантин, оказывающий психостимулирующий и аналептический эффект, повышает умственную и физическую работоспособность, стимулирует психическую деятельность, двигательную активность, укорачивает время ответных реакций, временно уменьшает утомление и сонливость.

Кодеин оказывает центральное противокашлевое действие (за счет подавления возбудимости кашлевого центра), а также обезболивающее действие, обусловленное возбуждением опиатных рецепторов в различных отделах ЦНС и периферических тканях, приводящим к стимуляции антиноцицептивной системы и изменению эмоционального восприятия боли. В небольших дозах не вызывает угнетения дыхательного центра, не нарушает функцию мерцательного эпителия и не уменьшает бронхиальную секрецию.

Фенобарбитал - относится к группе барбитуратов. Повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК, приводит к раскрытию хлорных каналов, что увеличивает их поступление в клетку и ведет к гиперполяризации. Подавляет сенсорные зоны коры головного мозга, уменьшает моторную активность, угнетает церебральные функции, в т.ч. дыхательный центр. Снижает тонус гладкой мускулатуры ЖКТ. В малых дозах оказывает седативное действие.

Всасывание

После приема внутрь ламотриджин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, практически не подвергаясь пресистемному метаболизму при эффекте "первого прохождения". С_max в плазме достигается приблизительно через 2.5 ч после приема препарата. Время достижения С_max слегка увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной. Фармакокинетика ламотриджина имеет линейный характер при приеме в однократной дозе до 450 мг. Наблюдаются значительные межиндивидуальные колебания С_max в равновесном состоянии, однако с редкими колебаниями у каждого отдельного человека.

Распределение

Связывание ламотриджина с белками плазмы составляет приблизительно 55%. Маловероятно, чтобы высвобождение препарата из связи с белком может приводить к развитию токсического эффекта.

V_d составляет 0.92-1.22 л/кг.

Метаболизм

В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза). Метаболизируется до глюкуронидов. Ламотриджин в небольшой степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы.

Выведение

У взрослых клиренс ламотриджина в состоянии равновесных концентраций составляет в среднем 39±14 мл/мин. Выводится с мочой в виде метаболитов, менее 10% препарата выводится с мочой в неизмененном виде, около 2% - с калом. Клиренс и T_1/2 не зависят от дозы. T_1/2 у здоровых взрослых составляет в среднем от 24 ч до 35 ч. На T_1/2 ламотриджина большое влияние оказывают совместно принимаемые лекарственные препараты.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых (наиболее высок у детей до 5 лет). У детей T_1/2 ламотриджина обычно меньше, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно равняется 7 ч при одновременном назначении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45-50 ч при совместном назначении с вальпроатом.

Клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина у пациентов пожилого возраста в сравнении с молодыми пациентами не обнаружены.

У больных с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса препарата на 32%, что однако не выходило за границы нормальных значений для общей популяции.

Ибупрофен после приема внутрь хорошо всасывается. C_max в плазме крови при приеме препарата натощак достигается через 45 минут, при приеме во время еды – через 1-3 ч. Прием пищи мало влияет на биодоступность ибупрофена. Связывание с белками крови – 90%. Медленно проникает в полость суставов, задерживается в синовиальной ткани, создавая в ней большие концентрации, чем в плазме. После абсорбции около 60% фармакологически неактивной R -формы медленно трансформируется в активную S -форму. Подвергается метаболизму в печени. Выводится почками, главным образом, в виде метаболитов и их конъюгатов (в неизменном виде не более 1%), в меньшей степени экскретируется с желчью и выводится через кишечник.T_1/2 – 2 ч. После приема внутрь выведение ибупрофена заканчивается через 24 ч. Ибупрофен проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком в количестве менее 1 мкг/мл.

Метамизол натрия после приема внутрь гидролизуется до фармакологически активного 4 N -метиламиноантипирина (МАА). Биодоступность МАА после приема внутрь составляет 90%, что несколько выше, чем при парентеральном введении. Одновременный прием пищи не оказывает значимого влияния на фармакокинетику метамизола натрия. Клиническая эффективность определяется преимущественно МАА, а также в меньшей степени метаболитами 4 N -аминоантипирина (АА). Метамизол натрия проникает через плацентарный барьер. Метаболиты метамизола выделяются с грудным молоком. Связывание с белками плазмы МАА составляет 58 %, АА – 48%, ФАА – 18 % и АА – 14%. После однократного приема внутрь 85% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов, из них 3±1% – МАА, 6±3% – АА, 26±8% – ААА и 23±4% – ФАА. Почечный клиренс после однократного приема 1 г метамизола натрия внутрь для МАА равен 5±2 мл/мин, АА – 38±13 мл/мин, ААА – 61±8 мл/мин и ФАА – 49±5 мл/мин. Соответствующие T_1/2 из плазмы для МАА – 2.7±0.5 ч, АА – 3.7±1.3 ч, ААА – 9.5±1.5 ч и ФАА – 11.2±1.5 ч. Согласно проведенному клиническому исследованию фармакокинетические показатели 4-МАА при приеме внутрь 1 г метамизола натрия имеют следующие значения (приведены средние значения и стандартные отклонения): C_max составляет 17.3±7.54 мг/л; T_max – 1.42±0.54 ч; AUC – 80.9±34.1 мг х ч/л. Абсолютная биодоступность 4-МАА по AUC при приеме таблеток составляет 93%.

Кофеин. При приеме внутрь абсорбция хорошая, происходит на всем протяжении кишечника. Всасывание происходит в основном за счет липофильности, а не водорастворимости. Время достижения C_max– 50-75 мин. после приема внутрь, C_max 1.6-1.8 мг/л. Быстро распределяется во всех органах и тканях организма; легко проникает через ГЭБ и плацентарный барьер. V_d у взрослых – 0.4-0.6 л/кг, у новорожденных – 0.78-0.92 л/кг. Связывание с белками крови (альбумином) – 25-36%. Более 90% подвергается метаболизму в печени, у детей первых лет жизни до – 10-15%. У взрослых около 80% дозы кофеина метаболизируется в параксантин, около 10% – в теобромин и около 4 % – в теофиллин. Эти соединения впоследствии демитилируются в монометилксантины, а затем в метилированные мочевые кислоты. T_1/2 у взрослых – 3.9-5.3 ч. Выведение кофеина и его метаболитов осуществляется почками (в неизменном виде у взрослых выводится 1-2 %).

Кодеин после приема внутрь быстро всасывается. Связывание с белками плазмы – 30%. Время достижения C_max – через 2-4 ч. Метаболизируется в печени до активных метаболитов; в метаболизме принимает участие изофермент CYP2D6. 10% путем деметилирования переходит в морфин. Выводится почками (5-15% в виде кодеина и 10% в виде морфина и его метаболитов) и с желчью. T_1/2 – 2.5-4 ч.

Фенобарбитал при приеме внутрь полностью, но относительно медленно всасывается.C_max в плазме наблюдается через 1-2 ч после приема. Около 50% связывается с белками плазмы. Равномерно распределяется в разных органах и тканях; меньшие его концентрации обнаруживаются в тканях головного мозга. Хорошо проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер. Метаболизируется в печени, индуцирует микросомальные ферменты печени: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 (скорость ферментативных реакций возрастает в 10-12 раз), повышает дезинтоксикационную функцию печени. Кумулирует в организме. T_1/2 составляет 2-4 сут. Выводится почками в виде глюкуронида, 25 % – в неизменном виде.

Конвульсан следует назначать при беременности только в том случае, если ожидаемая терапевтическая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Физиологические изменения, развивающиеся при беременности, могут оказывать влияние на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина при беременности. Назначение ламотриджина беременным должно быть обеспечено соответствующей состоянию тактикой ведения больных.

Ламотриджин выделяется с грудным молоком и определяется в грудном молоке, по предварительным данным, в концентрациях, составляющих 40-60% от его концентрации в плазме матери. Концентрации ламотриджина в плазме крови детей, находящихся на грудном вскармливании, могут достигать значений, при которых развивается фармакологический эффект. При необходимости назначения Конвульсана в период лактации следует соотносить потенциальную пользу грудного вскармливания и потенциальный риск развития побочных эффектов у ребенка.

Противопоказан в детском возрасте до 2 лет.

Кожная сыпь

У взрослых, страдающих эпилепсией и получавших в клинических испытаниях рекомендуемые дозы препарата, частота тяжелых форм кожных реакций составляла 1:500. Среди них синдром Стивенса-Джонсона наблюдали в половине случаев (1:1000).

У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По имеющимся данным частота кожных высыпаний, потребовавших госпитализации, у детей, больных эпилепсией, составляла от 1 на 300 до 1 на 100 детей.

У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому следует принимать во внимание возможность реакции детей на препарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в первые 8 недель терапии.

Кроме того, суммарный риск развития сыпи в значительной мере связан с высокой начальной дозой Конвульсана и превышением рекомендуемой скорости повышения его, а также с сочетанным применением с препаратами вальпроевой кислоты.

Осторожность необходима при назначении ламотриджина пациентам, имеющим в анамнезе аллергические реакции или сыпь в ответ на прием других противоаллергических препаратов, поскольку частота развития сыпи (не классифицировавшейся как серьезная) у пациентов с таким анамнезом наблюдалась в 3 раза чаще при назначении ламотриджина, чем у пациентов с неотягощенным анамнезом.

При обнаружении сыпи все пациенты (взрослые и дети) должны быть сразу осмотрены врачом. Прием ламотриджина должен быть немедленно прекращен за исключением тех случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с приемом препарата. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено в связи с развитием кожной реакции, если только ожидаемый терапевтический эффект от применения препарата не превышает риск побочных эффектов.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, и поэтому препарат при длительной терапии может влиять на метаболизм фолатов. Однако было показано, что ламотриджин не вызывал серьезных изменений содержания гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке (при приеме длительностью до 1 года) или эритроцитах (при приеме длительностью до 5 лет).

Гормональные контрацептивы

Если на фоне применения Конвульсана пациентки начинают или прекращают принимать гормональные контрацептивы, может потребоваться коррекция дозы ламотриджина.

Было показано, что комбинированный препарат этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) приблизительно в 2 раза повышает клиренс ламотриджина, что приводит к снижению его уровня в плазме. При его назначении для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо повышение поддерживающих доз ламотриджина, но не более, чем в 2 раза. У женщин, уже не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина и принимающих гормональные контрацептивы по схеме, включающей неделю приема неактивного препарата (или недельный перерыв в приеме контрацептива), в этот период будет наблюдаться постепенное транзиторное повышение концентрации ламотриджина. Повышение концентрации будет выражено больше, если очередное увеличение дозы ламотриджина проводится непосредственно перед или в период приема неактивного препарата. Другие пероральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия не были изучены, хотя они могут подобным образом влиять на фармакокинетические параметры ламотриджина.

Кроме того, совместное назначение ламотриджина и комбинированного гормонального контрацептива (этинилэстрадиол/левоноргестрел) приводит к умеренному повышению клиренса левоноргестрела и изменениям концентрации ФСГ и ЛГ. Влияние этих изменений на овуляторную активность яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность, что у некоторых пациенток, принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения могут вызвать снижение эффективности контрацептивов. Пациентки должны быть проинформированы о необходимости немедленно сообщать врачу об изменениях в характере менструального цикла, т.е. о внезапных кровотечениях.

Нарушения функций печени и почек

Нарушения функции печени, обычно, являются частью синдрома повышенной чувствительности, однако не всегда сопровождаются другими симптомами повышенной чувствительности.

С осторожностью следует назначать, ламотриджин пациентам с почечной недостаточностью. При конечной стадии почечной недостаточности с применением одной дозы ламотриджина его плазменная концентрация значительно не изменяется, но возможно накопление метаболита ламотриджина глюкуронида

Отмена препарата у пациентов с эпилепсией

Резкая отмена приема Конвульсана, как и других ПЭП, может спровоцировать развитие судорог. Если резкое прекращение терапии не является требованием безопасности (например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует снижать постепенно в течение 2 недель.

Имеются сообщения о том, что тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический статус, могут привести к развитию рабдомиолиза, мультиорганных нарушений и ДВС-синдрома иногда с фатальным исходом. Подобные случаи наблюдались и при лечении Конвульсаном.

Суицидальный риск при биполярных расстройствах

У пациентов с биполярными расстройствами возможно усиление симптомов депрессии и/или появление суицидальных мыслей и поведения независимо от того, принимают они или нет препараты для лечения биполярных расстройств. При наблюдении за такими больными необходимо тщательно контролировать симптомы клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и суицидального поведения, особенно в начале курса лечения и в момент изменения дозы.

Пациенты группы повышенного риска (с суицидальными мыслями или поведением в анамнезе, молодые пациенты, пациенты с нарастанием суицидальных идей по сравнению с началом терапии, пациенты с риском осуществления суицидальных мыслей и суицидальными попытками) должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения.

Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за любыми ухудшениями состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных идей/поведения или мыслей о причинении вреда себе и обратиться за медицинской помощью немедленно, если эти симптомы имеются.

Врач должен принять решение об изменении режима дозирования, включая возможную отмену препарата у пациентов, у которых отмечается клиническое ухудшение (включая появление новых симптомов) и/или появление суицидальных мыслей/действий, особенно, если эти симптомы протекают тяжело, в форме внезапных приступов или не проявлялись до лечения.

Если пациент получает любой другой препарат, содержащий ламотриджин, то он не должен принимать Конвульсан без консультации врача.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не рекомендуется в период применения препарата заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При длительном (более 5 дней) применении необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени. Назначение лекарственного средства при остром абдоминальном болевом синдроме может затруднить установление диагноза. В период продуктивного кашля способен подавлять кашлевой рефлекс, что может приводить к скоплению мокроты в просвете бронхов и, как следствие, к ухудшению состояния пациента.

Следует избегать длительного применения, так как содержащиеся в нем кодеин и фенобарбитал могут вызвать развитие и формирование лекарственной зависимости.

Содержащийся в комбинации метамизол натрия может окрашивать мочу в красный цвет, но это не имеет клинического значения.
Может изменить результаты анализов допинг-контроля спортсменов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Средний T_1/2 снижается приблизительно до 14 ч при одновременном назначении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 70 ч у взрослых и до 45-55 ч у детей при совместном назначении с вальпроевой кислотой.

УДФ-глюкуронилтрансфераза является основным ферментом, участвующим в метаболизме ламотриджина. Нет данных о способности ламотриджина вызывать клинически значимую индукцию или ингибирование окислительных ферментов печени. В этой связи взаимодействие между ламотриджином и препаратами, метаболизирующимися изоферментами системы цитохрома Р450, маловероятно. Ламотриджин может стимулировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно и не имеет клинически значимых последствий.

Таблица 4. Влияние других препаратов на глюкуронизацию ламотриджина.

Влияние других пероральных контрацептивов и препаратов для заместительной гормональной терапии не изучалось, хотя они могут оказывать подобное влияние на фармакокинетические показатели ламотриджина.

Взаимодействие с ПЭП

Вальпроевая кислота, которая подавляет глюкуронизацию ламотриджина, снижает скорость его метаболизма и удлиняет его средний T_1/2 почти в 2 раза.

Определенные противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), которые стимулируют систему метаболизирующих ферментов печени, ускоряют глюкуронизацию ламотриджина и его метаболизм. Сообщалось о развитии нежелательных эффектов со стороны ЦНС, включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, начавших принимать карбамазепин на фоне терапии Конвульсаном. Эти симптомы обычно проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался при назначении ламотриджина и окскарбазепина здоровым добровольцам, результат снижения доз не изучался.

При одновременном приеме ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе 1200 мг, ни окскарбазепин, ни ламотриджин не нарушают метаболизм друг друга.

Сочетанное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза/сут и ламотриджина 100 мг 2 раза/сут не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики ламотриджина.

При совместном применении ламотриджина и габапентина видимый клиренс ламотриджина не менялся.

Не выявлено влияния на фармакокинетику леветирацетама и ламотриджина при совместном применении этих лекарственных средств.

Не наблюдалось влияния прегабалина в дозе 200 мг 3 раза/сут на C_ss ламотриджина, т.е. прегабалин и ламотриджин не взаимодействуют фармакокинетически друг с другом.

Применение топирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в плазме. Однако прием ламотриджина приводил к увеличению концентрации топирамата на 15%.

Прием зонизамида (в дозе от 200-400 мг/сут) в ходе клинической программы совместно с ламотриджином (в дозе 150-500 мг/сут) не приводил к изменению фармакокинетических параметров ламотриджина.

Исследования показали, что ламотриджин не влияет на плазменную концентрацию других, одновременно принимаемых противоэпилептических лекарственных препаратов. В исследованиях in vitro ламотриджин не вытесняет другие ПЭП из их связи с белками плазмы.

Взаимодействие с другими психотропными средствами

Ламотриджин в дозе 100 мг/сут не вызывает нарушения фармакокинетики безводного глюконата лития (по 2 г 2 раза/сут в течение 6 дней) при их совместном применении.

Многократный прием бупропиона внутрь не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина и вызывает незначительное увеличение AUC ламотриджина глюкуронида.

Оланзапин в дозе 15 мг снижает AUC и С_max ламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно, что клинически незначимо. Ламотриджин в дозе 200 мг не изменяет фармакокинетику оланзапина.

Многократный прием ламотриджина в дозе 400 мг/сут не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику рисперидона после приема в разовой дозе 2 мг здоровыми добровольцами. При этом у 12 из 14 пациентов при сочетанном приеме ламотриджина и рисперидона отмечалась сонливость; тогда как только у 1 из 20 пациентов при приеме только рисперидона, и ни у одного - при приеме одного ламотриджина.

Ингибирование ламотриджина амитриптилином, бупропионом, клоназепамом, флуоксетином, галоперидолом или лоразепамом оказывает минимальное влияние на образование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида.

Изучение метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволяет сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6. Результаты исследований in vitro также позволяют предположить, что клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон вряд ли могут оказывать влияние на клиренс ламотриджина.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами

Прием комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела, вызывает приблизительно двукратное повышение клиренса ламотриджина (после его приема внутрь), что приводит к снижению AUC и С_max ламотриджина в среднем на 52% и 39% соответственно. В течение недели, свободной от приема активного препарата, наблюдается повышение плазменной концентрации ламотриджина, при этом концентрация ламотриджина, измеренная в конце этой недели перед введением следующей дозы, в среднем в 2 раза выше, чем в период активной терапии.

В период равновесных концентраций ламотриджин в дозе 300 мг не влияет на фармакокинетику этинилэстрадиола - компонента комбинированного перорального контрацептива. Отмечается небольшое повышение клиренса второго компонента перорального контрацептива - левоноргестрела, что приводит к снижению AUC и С_max левоноргестрела на 19% и 12% соответственно. Измерение сывороточных уровней ФСГ, ЛГ и эстрадиола во время этого исследования выявило небольшое уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерение плазменного уровня прогестерона ни у одной из 16 женщин не выявило гормональных подтверждений овуляции. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменения плазменных уровней ФСГ и ЛГ на овуляционную активность яичников не установлено. Влияние других доз ламотриджина (кроме 300 мг/сут) не изучалось и исследования с включением других гормональных препаратов не проводились.

Взаимодействие с другими препаратами

Рифампицин повышает клиренс ламотриджина и снижает его T_1/2 благодаря стимуляции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию (УДФ-глюкуронилтрансфераза). У пациентов, получающих рифампицин в качестве сопутствующей терапии, режим назначения ламотриджина должен соответствовать схеме, рекомендуемой при совместном назначении ламотриджина и средств, стимулирующих глюкуронизацию.

При применении лопинавира/ритонавира наблюдалось снижение примерно в 2 раза концентрации ламотриджина в плазме, возможно, вследствие индукции глюкуронизации. Пациентам, получающим сопутствующую терапию лопинавиром/ритонавиром, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации.

В исследовании у здоровых добровольцев прием атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) приводил к снижению значений AUC и C_max ламотриджина (в разовой дозе 100 мг) примерно на 32% и 6% соответственно.

Ибупрофен

Ацетилсалициловая кислота и другие НПВП: увеличение риска развития язвенных поражений ЖКТ. Ибупрофен может ингибировать противовоспалительное и антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты в малых дозах при их одновременном приеме.

ГКС и минералокортикостероиды: увеличение риска развития язвенных поражений ЖКТ.

Гипотензивные препараты и диуретики: НПВП могут уменьшать эффекты диуретиков и гипотензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с обезвоживанием, или у пациентов пожилого возраста с нарушениями функции почек) одновременное применение ингибиторов АПФ, β-адреноблокаторов и ингибиторов рецепторов ангиотензина II с препаратами, ингибирующими ЦОГ, может приводить к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности, которая обычно является обратимой. Поэтому такая комбинация должна применяться с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Калийсберегающие диуретики: одновременное применение может приводить к гиперкалиемии (рекомендуется контролировать содержание калия в крови).

Непрямые антикоагулянты, антиагреганты, фибринолитики: НПВП могут усиливать эффекты непрямых антикоагулянтов, таких как варфарин. Тромболитики (алтеплазой, стрептокиназой, урокиназой): повышается риск развития кровотечений. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: увеличение риска желудочно-кишечного кровотечения.

Препараты лития, дигоксин, фенитоин: комбинированная терапия может повышать сывороточные концентрации этих препаратов. Метотрексат: применение ибупрофена в дозе 200 мг в течение 24 часов до или после применения метотрексата может приводить к повышению концентрации метотрексата в плазме крови и усилению его токсического воздействия. Баклофен: НПВП могут повышать плазменные концентрации баклофена. Зидовудин: увеличивается риск гемартроза и гематом у ВИЧ-инфицированных пациентов с гемофилией, получающих одновременно зидовудин и ибупрофен. Хинолоны: могут увеличивать риск развития судорог, связанных с применением хинолонов. Циклоспорин, такролимус, препараты золота: возможно увеличение риска нефротоксичности за счет уменьшения синтеза простагландинов в почках. Во время комбинированной терапии следует тщательно мониторировать функцию почек, особенно у пациентов пожилого возраста. Ибупрофен повышает плазменную концентрацию циклоспорина и вероятность развития его гепатотоксических эффектов. Мифепристон: НПВП могут снижать эффективность мифепристона, прием НПВП следует начинать не ранее, чем через 8-12 дней после отмены мифепристона. Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию: могут повышать плазменную концентрацию ибупрофена. Гипогликемические препараты для приема внутрь, производные сульфонилмочевины: в качестве меры предосторожности рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы в крови при их совместном применении. Сульфинпиразон, пробенецид: при совместном применении с ибупрофеном возможно замедление экскреции ибупрофена. Аминогликозиды: ибупрофен может уменьшать клиренс аминогликозидов, что может увеличивать нефротоксичность и гепатотоксичность этих препаратов. Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота, пликамицин: могут увеличивать частоту развития гипопротромбинемии при совместном назначении с ибупрофеном. Индукторы микросомального окисления (фенитоин, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты): при совместном применении увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, повышая риск развития тяжелой интоксикации. Урикозурические препараты: ибупрофен снижает эффективность урикозурических препаратов. Эстрогены, этанол: при одновременном применении ибупрофена возможно усиление побочных эффектов эстрогенов, этанола. Антациды и колестирамин: препараты снижают абсорбцию ибупрофена. Кофеин усиливает анальгезирующий эффект ибупрофена.

Метамизол натрия

Усиливает эффекты этанола. Не рекомендуется одновременно применять рентгеноконтрастные лекарственные средства, коллоидные кровезаменители и пенициллин. При одновременном применении циклоспорина снижается концентрация последнего в крови, поэтому при их одновременном применении следует контролировать концентрацию циклоспорина. Метамизол натрия увеличивает активность пероральных гипогликемических лекарственных средств, непрямых антикоагулянтов, глюкокортикоидов и индометацина. Фенилбутазон, барбитураты и другие индукторы микросомальных ферментов печени при одновременном применении уменьшают эффективность метамизола натрия. Одновременное применение с другими ненаркотическими анальгетиками, трициклическими антидепрессантами, контрацептивными гормональными лекарственными средствами и аллопуринолом может привести к усилению их токсичности. Медативные и анксиолитические лекарственные средства (транквилизаторы) усиливают анальгезирующее действие метамизола натрия. Тиамазол и цитостатики повышают риск развития лейкопении. Эффект усиливаюткодеин, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов и пропранолол (замедляет инактивацию). Одновременное применение метамизола натрия и метотрексата может усиливать гематотоксичность последнего, особенно у пациентов пожилого возраста. При одновременном применении метамизола натрия и хлорпромазина возможно развитие тяжелой гипотермии.

Кофеин

Одновременное применение с циметидином, пероральными контрацептивами, дисульфирамом, ципрофлоксацином, норфлоксацином приводит к снижению метаболизма кофеина в печени, замедлению его выведения и увеличению концентрации в крови. При применении с кофеинсодержащими напитками и другими лекарственными средствами, стимулирующими ЦНС, возможна чрезмерная стимуляция центральной нервной системы. Кофеин снижает всасывание препаратов кальция в желудочно-кишечном тракте. Снижает эффективность наркотических и снотворных лекарственных средств, увеличивает выведение препаратов лития с мочой; ускоряет всасывание и усиливает действие сердечных гликозидов, повышает их токсичность. Совместное применение кофеина с β-адреноблокаторами может приводить к взаимному подавлению терапевтических эффектов, с β-адреномиметиками – к дополнительной стимуляции центральной нервной системы и другим аддитивным токсическим эффектам.

Кофеин может снижать клиренс теофиллина и, возможно, других ксантинов, увеличивая возможность аддитивных фармакодинамических и токсических эффектов.

Кодеин

При одновременном применении лекарственных средств, угнетающих ЦНС (снотворные, антипсихотические и др.), возможно усиление седативного эффекта и угнетающего действия на дыхательный центр. Кодеин усиливает действие этанола на психомоторную функцию.

При применении кодеина в больших дозах действие сердечных гликозидов может усиливаться, так как в связи с ослабленной перистальтикой всасывание уменьшается. Адсорбенты, вяжущие и обволакивающие средства, могут уменьшить всасывание кодеина из ЖКТ.

Фенобарбитал

Снижает антибактериальную активность антибиотиков и сульфаниламидов, противогрибковую активность гризеофульвина (снижает всасывание). Снижает эффективность непрямых антикоагулянтов, глюкокортикоидов, доксициклина, эстрогенов и других лекарственных средств, метаболизирующихся микросомальными ферментами печени. Снотворное действие снижается при одновременном приемеатропина, экстракта красавки, декстрозы, тиамина, никотиновой кислоты, анальгетиков и психостимулирующих средств. При сочетании с резерпином уменьшается противосудорожное действие, под влиянием амитриптилина, ниаламида, диазепама, хлордиазепоксида – усиливается. Ацетазоламид, ощелачивая мочу, снижает реабсорбцию фенобарбитала в почках и ослабляет его эффект.

Сообщалось об однократном применении Конвульсана в дозе, превышающей максимальные терапевтические в 10-20 раз. При этом наблюдались следующие симптомы: нистагм, атаксия, нарушение сознания и кома.

Лечение: промывание желудка в случае недавнего приема препарата (менее 2 ч), госпитализация и проведение симптоматической терапии.