Конвульсофин и Разагилин Медисорб

• эпилепсия различного генеза: генерализованные и парциальные припадки;
• эпилептические припадки на фоне органических заболеваний мозга;
• изменения характера и поведения (обусловленные эпилепсией);
• маниакально-депрессивный психоз с биполярным течением, не поддающийся лечению препаратами лития или другими лекарственными средствами;
• специфические синдромы (Веста, Леннокса-Гасто).

Лечение Конвульсофином начинают низкими дозами препарата, затем их постепенно повышают до оптимальных поддерживающих доз.

Начальная доза Конвульсофина при монотерапии составляет 5-10 мг/кг массы тела. Через каждые 4-7 дней эту дозу увеличивают на 5 мг. Средняя суточная доза для взрослых и лиц пожилого и старческого возраста составляет 20 мг/кг массы тела, для подростков старше 14 лет - 25 мг/кг массы тела, для детей в возрасте от 3 до 14 лет - 30 мг/кг массы тела.

Если Конвульсофин назначают вместе с другими противоэпилептическими препаратами или для замещения предшествующего препарата, то дозу ранее принимаемого препарата, особенно фенобарбитала, немедленно понижают.

Полный переход на лечение Конвульсофином производят медленно, постепенно понижая дозу предыдущего препарата.

Обычно руководствуются следующей ориентировочной схемой применения Конвульсофина:

При нарушении функции почек суточную дозу Конвульсофина следует снизить.

Суточную дозу распределяют на 2-4 приема.

Препарат следует принимать во время или после еды, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости.

Принимают внутрь в дозе 1 мг 1 раз/сут, длительно.

• печеночная недостаточность;
• острый и хронический гепатит;
• нарушения функции поджелудочной железы;
• порфирия;
• геморрагический диатез;
• тромбоцитопения;
• детский возраст до 3 лет;
• заболевания печени в анамнезе;
• повышенная чувствительность к препарату.

Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (класс B и C по шкале Чайлд-Пью); феохромоцитома; сопутствующая терапия петидином или другими ингибиторами МАО (перерыв между отменой разагилина и началом терапии этими препаратами должен быть не менее 14 дней); совместная терапия с симпатомиметиками (в т.ч. с препаратами, в которых они содержатся), другими деконгестантами, декстрометорфаном, а также с лекарственными препаратами их содержащими; детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность; период лактации (риск угнетения продукции молока на фоне торможения образования пролактина); повышенная чувствительность к разагилину.

С осторожностью применяют при легкой печеночной недостаточности, совместно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами, активными ингибиторами изофермента CYP1A2.

Со стороны ЦНС: тремор; редко - изменения поведения, настроения или психического состояния (депрессия, чувство усталости, галлюцинации, агрессивность, гиперактивное состояние, психозы, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность), атаксия, головокружение, сонливость, головная боль, энцефалопатия, дизартрия, энурез, ступор, нарушение сознания, кома.

Со стороны органов чувств: диплопия, нистагм, мелькание "мушек" перед глазами, нарушение слуха.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, анорексия или повышение аппетита, диарея, гепатит, незначительное повышение активности печеночных трансаминаз, ЛДГ, гипербилирубинемия; редко - запоры, панкреатит (вплоть до тяжелых поражений с летальным исходом в первые 6 мес лечения, чаще на 2-12-й неделе).

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения.

Со стороны свертывающей системы крови: тромбоцитопения, снижение содержания фибриногена, удлинение времени кровотечения, петехиальные кровоизлияния, кровоподтеки, гематомы, повышенная кровоточивость.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона.

Дерматологические реакции: фотосенсибилизация, алопеция.

Со стороны мочевыделительной системы: гиперкреатининемия, гипераммониемия.

Со стороны эндокринной системы: дисменорея, вторичная аменорея, увеличение молочных желез, галакторея.

Прочие: увеличение или уменьшение массы тела, периферические отеки, гиперглицинемия.

При монотерапии разагилином

Со стороны нервной системы: головные боли, депрессия, головокружение, анорексия, судороги, галлюцинации; редко - нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, диспептические явления.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артрит, боль в области шеи.

Дерматологические реакции: везикулобуллезная сыпь, контактный дерматит; редко - карцинома кожи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия; редко - инфаркт миокарда.

Прочие: гриппоподобный синдром, лихорадка, лейкопения, ринит, общая слабость, конъюнктивит, острые нарушения со стороны мочевыделительной системы, аллергические реакции.

При комбинации с леводопой

Со стороны нервной системы: дискинезия, мышечная дистония, анорексия, необычные сновидения, атаксия, галлюцинации; редко - нарушение мозгового кровообращения, растерянность.

Со стороны пищеварительной системы: запор, рвота, боль в животе, сухость во рту.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, боль в области шеи, тендосиновит.

Дерматологические реакции: сыпь; редко - меланома кожи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: постуральная гипотензия; редко - стенокардия.

Прочие: случайные падения, снижение массы тела, аллергические реакции.

Противоэпилептический препарат. Оказывает противосудорожное, центральное миорелаксирующее и седативное действие.

Механизм действия связан с повышением содержания тормозного нейромедиатора гамма-аминобутировой кислоты (GABA) в ЦНС вследствие ингибирования фермента GABA-трансферазы, а также уменьшения обратного захвата GABA в тканях головного мозга. При этом уменьшается возбудимость и судорожная готовность моторных зон головного мозга.

По другой гипотезе препарат действует на участки постсинаптических рецепторов, имитируя или усиливая тормозящий эффект GABA. Возможное прямое влияние на активность мембран связано с изменениями в проводимости калия.

Улучшает психическое состояние и настроение больных, обладает антиаритмической активностью.

Высоко эффективен при абсансах и височных псевдоабсансах, мало - при психомоторных припадках.

Противопаркинсоническое средство, селективный необратимый ингибитор МАО типа В. Разагилин в 30-80 раз активнее в отношении МАО типа В, по сравнению с МАО типа А.

В результате ингибирующего действия на МАО типа В в ЦНС повышается уровень допамина, снижается образование токсичных свободных радикалов, избыток которых наблюдается при болезни Паркинсона. Разагилин обладает также нейропротекторным действием.

В отличие от неселективных ингибиторов МАО, разагилин в терапевтических дозах не блокирует метаболизм поступающих с пищей биогенных аминов (например, тирамина), в связи с чем не вызывает тирамин-обусловленного гипертензивного синдрома ("сырный" эффект).

Всасывание

Степень абсорбции высокая, биодоступность - 100%. C_max достигается через 3-4 ч. Одновременный прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции.

Распределение

C_ss достигается на 2-4 сут приема (зависит от интервалов между приемами). Терапевтические концентрации в плазме крови колеблются в пределах 50-150 мг/л. Связывание с белками плазмы крови составляет 90-95% при концентрации в плазме до 50 мг/л и снижается до 80-85% при концентрации 50-100 мг/л. V_d - 0.2 л/кг. Проникает через плацентарный барьер и ГЭБ. Выделяется с грудным молоком (концентрация в грудном молоке составляет 1-10% концентрации в плазме матери). Содержание в спинномозговой жидкости коррелирует с величиной несвязанной с белками фракции.

Метаболизм

Метаболизируется путем глюкуронизации и окисления в печени с образованием гидроксилированных производных вальпроевой кислоты.

Выведение

T_1/2 составляет 12-16 ч. Вальпроевая кислота (1-3%) и ее метаболиты (в виде коньюгатов, продуктов окисления, в т.ч. кетометаболитов) выводятся почками; небольшие количества выводятся с калом и с выдыхаемым воздухом.

Фармакокинетика в особых клинических условиях

При уремии, гипопротеинемии и циррозе печени связывание с белками плазмы снижено.

При сочетании с другими лекарственными средствами T_1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции метаболических ферментов.

У больных с нарушениями функции печени, у пожилых больных и детей в возрасте до 18 мес T_1/2 может быть значительно длительнее.

Разагилин быстро всасывается после приема внутрь, C_max в плазме крови достигается через 0.5 ч. Абсолютная биодоступность после однократного введения составляет около 36%. Пища не влияет на время достижения C_max разагилина в крови, однако при потреблении жирной пищи C_max и AUC снижаются на 60% и 20% соответственно.

Фармакокинетика разагилина имеет линейный характер в диапазоне доз 0.5-2 мг.

Связывание с белками плазмы крови колеблется от 60% до 70%.

Разагилин почти полностью метаболизируется в печени. Биотрансформация осуществляется путем N-деалкилирования и/или гидроксилирования с образованием основного биологически малоактивного метаболита — 1-аминоиндана, а также двух других метаболитов — 3-гидрокси-N-пропаргил-1-аминоиндана и 3-гидрокси-1-аминоиндана. Метаболизм осуществляется при участии изофермента CYP1A2.

Разагилин выводится преимущественно почками (более 60%) и в меньшей степени через кишечник (более 20%). Менее 1% дозы выделяется в неизменном виде. T_1/2 составляет 0.6-2 ч.

Параметры фармакокинетики разагилина практически не меняются у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени.

При печеночной недостаточности легкой степени может наблюдаться повышение значений параметров AUC и C_max на 80% и 38%, а у пациентов с умеренными нарушениями функции печени эти параметры достигают более 500% и 80% соответственно.

При беременности применение Конвульсофина возможно только по строгим показаниям, после тщательной оценки ожидаемой пользы терапии для матери и возможного риска для плода.

При применении Конвульсофина в ранний период беременности повышается риск незаращения нервной трубки у эмбриона (миеломенингоцеле). Наряду с этим могут отмечаться другие аномалии развития плода. Риск образования аномалий развития плода увеличивается при комбинированном применении Конвульсофина с другими противоэпилептическими средствами.

В случае невозможности отказа от проведения терапии Конвульсофином в I триместре препарат назначают в самых низких дозах, а между 20 и 40 днем беременности суточную дозу распределяют на несколько небольших разовых доз в течение дня. Необходимо регулярно контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови. С целью ранней диагностики аномалий развития плода рекомендуется проводить УЗ-исследования и альфа₁ -фетопротеиновый тест.

Вальпроевая кислота выделяется с материнским молоком в незначительных количествах, не представляющих опасности для ребенка, поэтому, как правило, прекращения грудного вскармливания в период терапии Конвульсофином не требуется.

С особой осторожностью и под тщательным медицинским наблюдением следует назначать препарат при аплазии костного мозга, патологических изменениях крови, органических заболеваниях головного мозга, гипопротеинемии, почечной недостаточности.

Переход от лечения другим противосудорожным препаратом к терапии Конвульсофином производят медленно, достигая клинически эффективной дозы в течение 2 недель и постепенно понижая дозу предыдущего препарата вплоть до его отмены. У пациентов, не получавших предшествующего лечения противоэпилептическими препаратами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 неделю.

Побочное действие чаще возникает при проведении комбинированной терапии, чем при монотерапии Конвульсофином.

Перед хирургическими манипуляциями больным, принимающим Конвульсофин, следует определять количество тромбоцитов, время кровотечения, показатели коагулограммы.

При развитии на фоне приема Конвульсофина симптомокомплекса "острый живот" до начала оперативного вмешательства рекомендуется определить уровень амилазы в крови для исключения острого панкреатита.

При развитии спонтанных гематом и кровотечений и возникновении таких симптомов, как слабость, летаргическое состояние, отечность, рвота и желтуха, следует немедленно прекратить применение препарата.

Следует учитывать, что на фоне приема Конвульсофина возможны ложноположительные реакции на наличие кетоновых тел в моче, искажение показателей функции щитовидной железы.

В период лечения Конвульсофином не допускается прием этанолсодержащих напитков.

Контроль лабораторных показателей

На фоне терапии Конвульсофином необходимо периодически контролировать активность печеночных трансаминаз, уровень билирубина, картину периферической крови, уровень фибриногена в плазме крови, тромбопластиновое время, уровень альфа-амилазы в моче (каждые 3 месяца).

Использование в педиатрии

У детей (особенно до 2 лет) повышен риск развития выраженных нарушений функции печени на фоне приема Конвульсофина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат может ослаблять скорость психомоторных реакций и способность к концентрации внимания, поэтому пациентам, принимающим Конвульсофин, следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности.

Применение разагилина в рекомендуемой терапевтической дозе не вызывает тираминового синдрома ("сырный" эффект), что позволяет пациентам без ограничений использовать в пище продукты, содержащие значимые количества тирамина (сыры, шоколад).

Имеются данные о том, что болезнь Паркинсона, а не применение какого-либо лекарственного средства, в т.ч. разагилина, является фактором риска для развития рака кожи, в частности меланомы. Необходимо предупреждать пациента о необходимости обращаться к врачу при появлении каких-либо патологических изменений кожных покровов.

Необходимо иметь в виду, что такие симптомы, как галлюцинации и растерянность, которые появляются на фоне лечения разагилином, могут быть расценены и как проявление болезни Паркинсона, и как побочные реакции разагилина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможность появления значимых побочных эффектов со стороны ЦНС, в период лечения разагилином необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении нейролептиков, антидепрессантов, ингибиторов МАО, производных бензодиазепина, этанола усиливается угнетающее влияние на ЦНС.

При одновременном применении средств, обладающих гепатотоксическим действием, возможно усиление гепатотоксического действия.

При одновременном применении усиливаются эффекты антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты) и антикоагулянтов.

При одновременном применении повышается концентрация зидовудина в плазме крови, что приводит к усилению его токсичности.

При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие повышения скорости ее метаболизма, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием карбамазепина. Вальпроевая кислота потенцирует токсическое действие карбамазепина.

При одновременном применении замедляется метаболизм ламотриджина и увеличивается его T_1/2.

При одновременном применении с мефлохином повышается метаболизм вальпроевой кислоты в плазме крови и повышается риск развития судорог.

При одновременном применении с меропенемом возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови; с примидоном - повышение концентрации примидона в плазме крови; с салицилатами - возможно усиление эффектов вальпроевой кислоты вследствие ее вытеснения салицилатами из связи с белками плазмы крови.

При одновременном применении с фелбаматом повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови, что сопровождается проявлениями токсического действия (тошнота, сонливость, головная боль, уменьшение количества тромбоцитов, когнитивные нарушения).

При одновременном применении с фенитоином в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин как индуктор печеночных ферментов, возможно, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью, метаболита вальпроевой кислоты.

При одновременном применении вальпроевая кислота вытесняет фенобарбитал из связи с белками плазмы, в результате увеличивается его концентрация в плазме крови. Фенобарбитал повышает скорость метаболизма вальпроевой кислоты, что приводит к уменьшению ее концентрации в плазме крови.

Имеются сообщения об усилении эффектов флувоксамина и флуоксетина при их одновременном применении с вальпроевой кислотой. При одновременном применении с флуоксетином у некоторых пациентов наблюдалось увеличение или уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

При одновременном применении циметидина, эритромицина возможно повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме за счет снижения ее метаболизма в печени.

В связи с тем, что механизм действия разагилина связан с ингибированием МАО, его нельзя применять одновременно с другими ингибиторами этого фермента из-за риска развития гипертонического криза.

При одновременном применении разагилина с ингибиторами обратного захвата серотонина (в т.ч. флуоксетин, флувоксамин), трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами, ингибиторами МАО возможно развитие серотонинового синдрома, проявляющегося в спутанности сознания, гипоманиакальном состоянии, двигательном беспокойстве, ознобе, треморе, диарее. Пациентам, получающим разагилин, не рекомендуется назначать такие препараты. При необходимости комбинированной терапии требуется осторожность.

Не рекомендуется также совместное применение разагилина с симпатомиметическими лекарственными средствами, включающими эфедрин, псевдоэфедрин, содержащимися в препаратах для лечения ринитов или простуды. Кроме того, не рекомендуется применение разагилина с декстрометорфаном и содержащими его комбинированными средствами.

В связи с тем, что изофермент CYP1A2 участвует в метаболизме разагилина, активные ингибиторы этого фермента (например, ципрофлоксацин) могут повышать концентрацию разагилина в плазме крови, поэтому при таких комбинациях требуется осторожность.

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, диарея, нарушение функции дыхания, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, кома (на ЭЭГ увеличение медленных волн и фоновой активности).

Лечение: промывание желудка (не позже 10-12 ч), прием активированного угля, форсированный диурез, поддержание жизненно важных функций, гемодиализ.