Конкор АМ и Цертакаин

• артериальная гипертензия: замещение терапии монокомпонентными препаратами амлодипина и бисопролола в тех же дозах.

Показан для местной анестезии (инфильтрационная и проводниковая анестезия) в стоматологии у взрослых, подростков и детей в возрасте 4 лет (с массой тела около 20 кг) и старше.

Для дозировки 40 мг/мл + 0.005 мг/мл:

• при плановых вмешательствах, таких как неосложненное удаление одного или нескольких зубов, обработка кариозных полостей и обтачивание зубов перед протезированием.

Для дозировки 40 мг/мл + 0.01 мг/мл:

• при травматических вмешательствах и при необходимости выраженного гемостаза или улучшения визуализации операционного поля:
  • стоматологические операции на слизистой оболочке или костях, требующие создания условий более выраженной ишемии;
  • операции на пульпе зуба (ампутация или экстирпация);
  • удаление сломанного зуба (остеотомия) или зуба, пораженного апикальным пародонтитом;
  • продолжительные хирургические вмешательства;
  • чрескостный остеосинтез;
  • эксцизия кист;
  • вмешательства на слизистой оболочке десны;
  • резекция верхушки корня зуба.

Таблетки для приема внутрь. Таблетки следует принимать утром, независимо от приема пищи, не разжевывая. Риска предназначена только для облегчения разламывания для удобства глотания. Не для разделения на равные дозы!

Рекомендуемая суточная доза - 1 таблетка определенной дозировки в день.

Подбор и титрование дозы индивидуально для каждого пациента осуществляет врач в ходе назначения монокомпонентных препаратов, содержащих активные вещества, входящие в состав препарата Конкор АМ.

Продолжительность лечения. Лечение препаратом Конкор АМ обычно является долговременной терапией. Лечение не следует прекращать резко, т.к. это может привести к временному ухудшению клинического состояния. Особенно лечение не следует резко прекращать у пациентов с ИБС. Рекомендуется постепенное снижение дозы.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени выведение амлодипина может быть замедлено. Специальный режим дозирования для данной группы пациентов не определен, однако препарат в этом случае должен назначаться с осторожностью.

Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени максимальная суточная доза бисопролола составляет 10 мг.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней тяжести коррекции режима дозирования, как правило, не требуется. Амлодипин не выводится с помощью диализа. Пациентам, подвергающимся диализу, следует назначать амлодипин с особой осторожностью.

Для пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК менее 20 мл/мин) максимальная суточная доза бисопролола составляет 10 мг.

Пожилые пациенты

Пожилым пациентам могут назначаться обычные дозы препарата. Осторожность требуется только при увеличении дозы.

Дети

Препарат не рекомендован к применению у детей в возрасте до 18 лет в виду отсутствия данных по эффективности и безопасности.

Цертакаин рекомендуется для применения исключительно в стоматологии.

Необходимо наличие реанимационного оборудования, пригодного для немедленного применения.

Следует вводить минимальный возможный объем раствора, обеспечивающий эффективное обезболивание.

Взрослые пациенты

Для удаления зубов верхней челюсти в большинстве случаев достаточно 1.7 мл препарата Цертакаин на каждый зуб. Это позволит избежать болезненных инъекций с небной стороны. При удалении нескольких рядом расположенных зубов количество инъекций обычно удается ограничить.

Для анестезии на небных разрезах и наложении небных швов с целью создания небного депо необходимо около 0.1 мл препарата Цертакаин на укол.

При неосложненном удалении премоляров нижней челюсти для инфильтрационной анестезии достаточно 1.7 мл препарата Цертакаин на каждый зуб. В отдельных случаях требуется дополнительное введение 1-1.7 мл препарата в подслизистую область переходной складки нижней челюсти с вестибулярной стороны. В редких случаях показана инъекция в отверстие нижней челюсти.

Для подготовки полости зуба к пломбированию или обработки под коронку любого зуба, за исключением нижних моляров, показано введение препарата в дозе 0.5-1.7 мл на каждый зуб по типу инфильтрационной анестезии с вестибулярной стороны.

Для лечения нижних моляров показана проводниковая анестезия.

Длительность полной анестезии при введении препарата Цертакаин в пульпу составляет не менее 45 мин, при введении в мягкие ткани - от 120 до 240 мин (см. раздел "Фармакологическое действие").

Применение у особых групп пациентов

Пожилые пациенты. Повышение концентрации препарата Цертакаин в плазме крови пожилых пациентов может быть вызвано снижением процессов обмена веществ и снижением объема распределения. В частности, после повторного введения увеличивается риск кумуляции препарата Цертакаин . Требуется снижение рекомендуемой для взрослых пациентов дозы препарата в случае наличия у пожилого пациента заболевания сердца или печени (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с печеночной недостаточностью. Артикаин также метаболизируется печенью. Для пациентов с дисфункцией печени может потребоваться меньшая доза вследствие удлинения действия и системной кумуляции препарата (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с почечной недостаточностью. Артикаин и его метаболиты выводятся, в основном, почками. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью может потребоваться меньшая доза вследствие удлинения действия и системной кумуляции препарата (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с особенным генотипом. Пациентам с врожденной или приобретенной недостаточностью активности холинэстеразы в плазме крови введение препарата Цертакаин противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Другие особые группы пациентов. Уменьшение дозы препарата Цертакаин необходимо у пациентов с определенными сопутствующими заболеваниями (например, стенокардией напряжения, атеросклерозом, см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания"), а также у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты с известным взаимодействием с артикаином и/или эпинефрином (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Режим дозирования у особых групп пациентов

Во всех перечисленных случаях рекомендуется применять Цертакаин в сниженной дозе (т.е. в минимальном объеме, обеспечивающем достаточное обезболивание).

Дети

Цертакаин противопоказан детям в возрасте младше 4 лет (см. раздел "Противопоказания").

Ниже приведены рекомендуемые терапевтические дозы для детей в возрасте от 4 лет (с массой тела приблизительно 20 кг). Доза препарата Цертакаин подбирается в зависимости от массы тела ребенка, а также объема вмешательства.

Рекомендуемые дозы для детей в возрасте от 4 лет и подростков

В связи с тем, что артикаин быстро диффундирует в ткани, и плотность костной ткани у детей ниже по сравнению со взрослыми, у детей можно выполнять инфильтрационную анестезию вместо проводниковой.

Максимальная рекомендуемая доза

Взрослые

Для здоровых взрослых пациентов максимальная доза артикаина составляет 7 мг/кг массы тела (500 мг для пациента с массой тела 70 кг), что эквивалентно 12.5 мл препарата Цертакаин .

Максимальная доза составляет 0.175 мл раствора на кг массы тела.

Дети

Количество вводимого раствора зависит от возраста и массы тела ребенка, а также объема вмешательства. Нельзя превышать дозу, эквивалентную дозе артикаина 7 мг/кг массы тела (0.175 мл препарата Цертакаин на кг массы тела).

Максимальные рекомендуемые дозы препарата Цертакаин для детей от 4 лет и подростков

Препарат Цертакаин с дозировкой 40 мг/мл + 0.005 мг/мл предпочтительнее применять для рутинных процедур и/или случаев, не требующих контроля гемостаза в области вмешательства; препарат Цертакаин с дозировкой 40 мг/мл + 0.01 мг/мл предпочтителен для процедур большей длительности и сопряженных с риском массивного кровотечения в области манипуляции (см. раздел "Фармакологическое действие").

Способ применения

Цертакаин применяется в стоматологии.

Для уменьшения риска внутрисосудистого введения раствора всегда необходимо выполнять контрольную аспирацию как минимум в двух плоскостях (поворачивая иглу на 180 градусов), хотя отрицательный результат аспирации не позволяет надежно исключить непреднамеренное и непредвиденное внутрисосудистое введение препарата.

Скорость инъекции не должна превышать 0.5 мл за 15 сек.

В большинстве случаев можно избежать развития тяжелых системных реакций в результате непреднамеренного внутрисосудистого введения препарата , соблюдая методику инъекции: после аспирации медленно ввести препарат в объеме 0.1-0.2 мл, далее после интервала длительностью не менее 20-30 сек медленно ввести остаток раствора.

Препарат предназначен только для однократного применения. Открытые ампулы/картриджи, не до конца использованное содержимое шприцев нельзя применять повторно для других пациентов. Неиспользованный остаток препарата в шприце, вскрытой ампуле/картридже подлежит утилизации согласно местным требованиям.

Амлодипин

• тяжелая артериальная гипотензия;
• шок (в т.ч. кардиогенный);
• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• обструкция выходного отдела левого желудочка (например, клинически значимый аортальный стеноз).

Бисопролол

• острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в стадии декомпенсации, требующая проведения инотропной терапии;
• кардиогенный шок;
• AV-блокада II и III степени, без электрокардиостимулятора;
• СССУ;
• синоатриальная блокада;
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин);
• симптоматическая артериальная гипотензия;
• тяжелые формы бронхиальной астмы;
• выраженные нарушения периферического артериального кровообращения или синдром Рейно;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• метаболический ацидоз.

Комбинация амлодипин/бисопролол

• повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина, бисопрололу и/или любому из вспомогательных веществ;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

ХСН (в т.ч. неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA), печеночная недостаточность, почечная недостаточность, гипертиреоз, сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови, строгая диета, одновременно проводимая десенсибилизирующая терапия, AV-блокада I степени, стенокардия Принцметала, нарушение периферического артериального кровообращения легкой и умеренной степени, псориаз (в т.ч. в анамнезе), феохромоцитома (при одновременном применении альфа-адреноблокаторов), тяжелые формы ХОБЛ и нетяжелые формы бронхиальной астмы, проведение общей анестезии, пожилой возраст, артериальная гипотензия, аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, острый инфаркт миокарда (в течение первого месяца), одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4.

• детский возраст до 4 лет (в связи с отсутствием достаточных клинических данных);
• повышенная чувствительность к артикаину, эпинефрину, сульфитам или любому другому из вспомогательных компонентов препарата.

Противопоказания в связи с наличием в составе препарата артикаина

• известная аллергия или повышенная чувствительность к местным анестетикам амидной группы;
• известное снижение активности холинэстеразы в крови, в т.ч. обусловленное применением лекарственных препаратов;
• тяжелые, неконтролируемые или нелеченные нарушения возбудимости и проводимости сердца (например, AV-блокада II и III степени, выраженная брадикардия);
• острая декомпенсированная сердечная недостаточность;
• выраженная артериальная гипотензия.

Противопоказания в связи с наличием в составе препарата эпинефрина

Такие заболевания сердца, как:

• нестабильная стенокардия;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• недавно перенесенное аортокоронарное шунтирование;
• рефрактерная аритмия и пароксизмальная тахикардия или непрерывная аритмия с высокой частотой сердечных сокращений;
• нелеченная или неконтролируемая выраженная артериальная гипертензия;
• нелеченная или неконтролируемая застойная сердечная недостаточность.

Одновременное применение ингибиторов МАО или трициклических антидепрессантов (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Введение в дистальную часть конечности.

Противопоказания в связи с наличием в составе препарата сульфита как вспомогательного вещества

• аллергия или повышенная чувствительность к сульфиту;
• тяжелая бронхиальная астма.

Цертакаин может провоцировать развитие острых аллергических реакций с анафилактическими симптомами (например, бронхоспазм).

Нежелательные реакции, наблюдаемые при использовании амлодипина и бисопролола, представлены ниже, в зависимости от частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Амлодипин

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, изменение настроения (в т.ч. тревога), депрессия; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения); нечасто - обморок, гипестезия, дисгевзия, тремор; очень редко - мышечная гипертония, периферическая невропатия. Были отмечены отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения (в т.ч. диплопия).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, боль в животе, диспепсия, изменение режима дефекации (в т.ч. запор или диарея); нечасто - рвота, сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз в крови*.

Со стороны сердца: часто - ощущение сердцебиения; нечасто - аритмия (брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцание предсердий); очень редко - инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов: часто - "приливы"; нечасто - выраженное снижение АД; очень редко - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка; нечасто - кашель, ринит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - поллакиурия, расстройство мочеиспускания, никтурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - отеки лодыжек, судороги мышц; нечасто - артралгия, миалгия, боль в спине.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, экзантема, крапивница; очень редко - ангионевротический отек, многоформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, фоточувствительность; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - периферические отеки; часто - повышенная утомляемость, астения; нечасто - боль в груди, боль, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - увеличение массы тела, снижение массы тела.

* В большинстве случаев с холестазом.

Бисопролол

Со стороны обмена веществ и питания: редко - повышение концентрации триглицеридов.

Нарушения психики: нечасто - депрессия, нарушения сна; редко - галлюцинации, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль**, головокружение**; нечасто - бессонница; редко - обморок.

Со стороны органа зрения: редко - уменьшение слезотечения (следует учитывать при ношении контактных линз); очень редко - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - нарушения слуха.

Со стороны сердца: нечасто - нарушение AV-проводимости, брадикардия, усугубление симптомов течения ХСН.

Со стороны сосудов: часто - ощущение похолодания или онемения в конечностях; нечасто - гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивной болезнью легких в анамнезе; редко - аллергический ринит.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, диарея, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - реакции повышенной чувствительности, такие как кожный зуд, сыпь, гиперемия кожных покровов; очень редко - алопеция. Бета-адреноблокаторы могут способствовать обострению симптомов течения псориаза или вызывать псориазоподобную сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - мышечная слабость, судороги мышц.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко - эректильная дисфункция.

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость**; нечасто - истощение**.

Лабораторные и инструментальные данные: редко - повышение активности печеночных трансаминаз в крови (ACT и АЛТ).

** Особенно часто данные симптомы появляются в начале курса лечения. Обычно эти явления носят легкий характер и проходят, как правило, в течение 1-2 недель после начала лечения.

Применение препарата Цертакаин в терапевтической дозе можно расценивать как безопасное. Оценка причинно-следственной связи нежелательных реакций затруднена, поскольку они могут быть обусловлены как основным стоматологическим заболеванием, самой процедурой, так и действием местного анестетика. Оценка профиля безопасности препарата основана на данных опубликованных клинических исследований. В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) были: боль и боль в области процедуры (4%), а также болезненность, головная боль и отек (1-1.3%). Нарушения со стороны нервной системы в клинических исследованиях были нечастыми или редкими.

При подозрении на реакцию гиперчувствительности рекомендуется выполнение исследований на наличие аллергии, в т.ч. к индивидуальным компонентам препарата.

Частота развития побочных эффектов представлена в соответствии с классификацией, рекомендованной ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактический шок, гиперчувствительность I типа.

Нарушения психики: нечасто - беспокойство; частота неизвестна - тревожность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - парестезии, головокружение, гипестезия; редко - дисгевзия, периферическая невропатия, сонливость, обморок; частота неизвестна - судороги, угнетение сознания, потеря сознания, агевзия, большие судорожные припадки, гипергевзия, гипестезия лица, гипотонус, паралич VI черепного нерва, паралич IV черепного нерва, предобморочное состояние, тремор, сенсорное расстройство.

Со стороны органа зрения: редко - блефароспазм; частота неизвестна - диплопия, снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - головокружение, боль в ухе; частота неизвестна - звон в ушах.

Со стороны сердца: редко - сердцебиение, тахикардия; частота неизвестна - аритмия, брадикардия, остановка сердца.

Со стороны сосудов: редко - кровотечение, бледность; частота неизвестна - артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: редко - отек слизистой оболочки околоносовых пазух; частота неизвестна - апноэ, дисфония, диспноэ, отек гортани, отек глотки, отек легких.

Со стороны ЖКТ: нечасто - гингивит, тошнота, рвота; редко - диарея, боли в животе, хейлит, запор, сухость во рту, диспепсия, язвенный стоматит, тошнота/рвота, гиперсаливация, чувствительность зуба, стоматит; частота неизвестна - гипестезия полости рта, отек тканей ротовой полости, парестезии полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - гипергидроз, кожный зуд, сыпь; частота неизвестна - ангионевротический отек, крапивница, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боль в спине, мышечная скованность, тризм; частота неизвестна - остеонекроз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - боль, болезненность, отек; нечасто - отек лица, отечность в месте введения, боль в месте введения, гематома в месте введения; редко - астения, озноб, утомляемость, недомогание, жажда; частота неизвестна - некроз тканей в месте введения, воспаление слизистой, отек слизистой, повышение температуры тела.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение или снижение АД, увеличение ЧСС; редко - признаки ишемии миокарда на ЭКГ, патологические изменения жизненно важных функций, положительный результат исследования на наличие аллергии; частота неизвестна - не поддающееся измерению АД, снижение ЧСС.

Травмы, отравления и осложнения процедур: часто - боль во время процедуры; редко - повреждение полости рта, неправильный путь введения препарата, повреждение нерва; частота неизвестна - повреждение десны, осложнение со стороны раны, повреждение V черепного нерва.

Натрия дисульфит в редких случаях может вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности и бронхоспазм.

Дети

В проведенных исследованиях профиль безопасности у детей от 4 лет и подростков был сопоставим с таковым у взрослых пациентов.

Данный лекарственный препарат обладает выраженными антигипертензивным и антиангинальным эффектами благодаря взаимодополняющему действию двух активных ингредиентов: БМКК – амлодипина и селективного бета₁-адреноблокатора – бисопролола.

Механизм действия амлодипина

Амлодипин блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антигипертензивный эффект амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкомышечные клетки сосудов, что ведет к снижению сопротивления периферических сосудов.

Механизм антиангинального действия до конца не изучен, возможно он связан с двумя следующими эффектами.

1. Расширение периферических артериол снижает ОПСС, т.е. постнагрузку. Поскольку амлодипин не вызывает рефлекторной тахикардии, потребление энергии и кислорода миокардом снижается.
2. Расширение крупных коронарных артерий и коронарных артериол улучшает снабжение кислородом как нормальных, так и ишемизированных зон миокарда. Благодаря этим эффектам улучшается снабжение кислородом миокарда, даже при спазме коронарных артерий (стенокардия Принцметала или нестабильная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией прием препарата 1 раз/сут вызывает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя на протяжении всего 24-часового интервала между приемами препарата. В связи с медленным развитием антигипертензивного эффекта амлодипина он не вызывает острую артериальную гипотензию.

У пациентов со стенокардией прием препарата 1 раз/сут увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до развития приступа стенокардии, а также время до значительного снижения интервала ST (1 мм), и снижает частоту приступов стенокардии и потребность сублингвального приема нитроглицерина.

Амлодипин не связан с какими-либо неблагоприятными метаболическими нарушениями или изменениями уровня липидов в плазме крови. Возможно использование у пациентов с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Механизм действия бисопролола

Бисопролол - селективный бета₁-адреноблокатор, без собственной симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим действием.

Он обладает лишь незначительным сродством к β₂-адренорецепторам гладкой мускулатуры бронхов и сосудов, а также к β₂-адренорецепторам, участвующим в регуляции метаболизма. Следовательно, бисопролол в целом не влияет на сопротивление дыхательных путей и метаболические процессы, в которые вовлечены β₂-адренорецепторы.

Избирательное действие препарата на β₁-адренорецепторы сохраняется и за пределами терапевтического диапазона.

Бисопролол не обладает выраженным отрицательным инотропным действием. Максимальный эффект препарата достигается через 3-4 ч после приема внутрь. Даже при назначении бисопролола 1 раз/сут его терапевтический эффект сохраняется в течение 24 ч благодаря 10-12 ч T_1/2 из плазмы крови. Как правило, максимальный антигипертензивный эффект достигается через 2 недели после начала лечения.

Бисопролол снижает активность симпатоадреналовой системы (САС), блокируя β₁-адренорецепторы сердца.

При однократном приеме внутрь у пациентов с ИБС без признаков хронической сердечной недостаточности бисопролол урежает ЧСС, уменьшает ударный объем сердца и, как следствие, уменьшает фракцию выброса и потребность миокарда в кислороде. При длительной терапии изначально повышенное ОПСС снижается. Снижение активности ренина в плазме крови рассматривается как один из компонентов гипотензивного действия бета-адреноблокаторов.

Механизм действия

Цертакаин содержит артикаин, местный анестетик амидной группы, применяемый в стоматологии, обратимо ингибирующий возбудимость вегетативных, чувствительных и двигательных нервных волокон. Механизмом действия артикаина, предположительно, является блокада потенциал-зависимых Na⁺ каналов, расположенных на мембране нервного волокна.

Эпинефрин обладает местным сосудосуживающим действием, уменьшает кровоснабжение, что замедляет абсорбцию артикаина. В результате дольше сохраняется более высокая концентрация анестезирующего вещества в области манипуляции, а также уменьшается вероятность развития системных побочных реакций. При хирургических вмешательствах снижается тенденция к кровоточивости.

Фармакодинамическое действие

При инфильтрационной анестезии местное обезболивающее действие препарата начинается после короткого латентного периода длительностью 1-3 мин, при проводниковой анестезии латентный период несколько удлиняется (приблизительно до 9 мин после инъекции). Длительность полной анестезии при введении препарата в пульпу составляет не менее 45 мин, при введении в мягкие ткани - от 120 до 240 мин.

Эффективность и безопасность клинического применения

Частота успешной анестезии при применении препарата различается в зависимости от вида анестезии и перечисленных ниже факторов. Успешная анестезия обычно достигается в 90% случаев или чаще при однократном введении препарата, если препарат применяется в соответствии с инструкцией.

Наибольшая частота неудач отмечается при блокаде нижнего альвеолярного нерва. Повторные или дополнительные инъекции могут потребоваться в случаях неуспешной анестезии или при длительных стоматологических процедурах и оперативных вмешательствах. В особых случаях, например, при остром необратимом пульпите моляров нижней челюсти, может потребоваться применение специальных или альтернативных методик анестезии.

Несмотря на то, что обычно препарат Цертакаин хорошо переносится, развитие нежелательных реакций полностью исключить невозможно (см. раздел "Побочное действие"), особенно при передозировке (см. раздел "Передозировка").

Дети

У детей предпочтительно применять препарат с меньшей концентрацией эпинефрина одновременно с комплексом мер для профилактики болевых ощущений и тревожности, включая седацию. Применение препарата Цертакаин в дозировке 40 мг/мл + 0.01 мг/мл у детей в возрасте ≥4 лет следует рассматривать при необходимости создания длительной анестезии и снижения кровообращения, например, в процессе стоматологических хирургических вмешательств.

У детей следует применять местноанестезирующие препараты с оптимальной длительностью эффекта, т.к. у данной категории пациентов относительно часто происходят повреждения мягких тканей при остаточном анестезирующем эффекте после завершения стоматологических процедур (согласно оценкам, в 13% случаев).

Амлодипин

Всасывание

Амлодипин хорошо всасывается после приема внутрь. C_max в плазме крови отмечается через 6-12 ч. Прием препарата вместе с пищей не влияет на его всасывание. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Время достижения C_max амлодипина в плазме схоже у пожилых и молодых пациентов.

Распределение

Видимый V_d составляет 21 л/кг. C_ss в плазме крови (5-15 нг/мл) достигается через 7-8 дней после начала приема препарата.

Исследования in vitro показали, что циркулирующий амлодипин примерно на 97.5% связан с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Амлодипин подвергается интенсивному метаболизму в печени. Примерно 90% принятой дозы преобразуется в неактивные производные пиридина. Примерно 10% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Примерно 60% количества неактивных метаболитов выводится почками и 20-25% через кишечник. Снижение концентрации в плазме крови имеет двухфазный характер. Конечный T_1/2 составляет примерно 35-50 ч, что позволяет вводить препарат 1 раз/сут. Общий клиренс составляет 7 мл/мин/кг (25 л/ч у пациента с массой тела 60 кг). У пациентов пожилого возраста он составляет 19 л/ч.

Клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению с последующим увеличением AUC и T_1/2 у пожилых пациентов. Увеличение AUC и T_1/2 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью ожидаемо для данной изученной возрастной группы пациентов.

У пациентов с почечной недостаточностью не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики амлодипина. Амлодипин не диализируется.

Пациентам с печеночной недостаточностью из-за снижения клиренса, приводящего к более длительному периоду полувыведения и увеличению AUC приблизительно на 40-60%, следует назначать более низкие начальные дозы.

Бисопролол

Всасывание

Бисопролол почти полностью (более 90%) всасывается из ЖКТ. Его биодоступность вследствие незначительного метаболизма при "первом прохождении" через печень (на уровне примерно 10%) составляет около 90% после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность. Бисопролол демонстрирует линейную кинетику, причем его концентрации в плазме крови пропорциональны принятой дозе в диапазоне от 5 до 20 мг. C_max в плазме крови достигается через 2-3 ч.

Распределение

Бисопролол распределяется довольно широко. V_d составляет 3.5 л/кг. Связь с белками плазмы крови достигает примерно 30%.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации. Все метаболиты полярны (водорастворимы) и выводятся почками. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не проявляют фармакологической активности. Данные, полученные в результате экспериментов с микросомами печени человека in vitro, показывают, что бисопролол метаболизируется в первую очередь с помощью изофермента CYP3A4 (около 95%), а изофермент CYP2D6 играет лишь незначительную роль.

Клиренс бисопролола определяется равновесием между выведением почками в неизмененном виде (около 50%) и метаболизмом в печени (около 50%) до метаболитов, которые также выводятся почками. Общий клиренс составляет 15 л/ч. T_1/2 -10-12 ч. Поскольку выведение происходит через почки и печень в одинаковом объеме, подбор дозы не требуется для пациентов с легкой и умеренной печеночной или почечной недостаточностью.

Всасывание

Артикаин быстро и почти полностью всасывается. C_max артикаина в плазме крови достигается приблизительно через 10-15 мин после его введения в ткани ротовой полости.

Распределение

Степень связывания артикаина с белками плазмы составляет до 95%. V_d артикаина равен 1.67 л/кг.

Артикаин проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер.

Метаболизм и выведение

Артикаин быстро гидролизируется холинэстеразами тканей и плазмы крови до первичного неактивного метаболита - артикаиновой кислоты, которая далее метаболизируется до глюкуронида артикаиновой кислоты. В исследованиях in vitro было показано, что приблизительно 5-10% доступного артикаина метаболизируется с участием микросомальной системы изоферментов цитохрома Р450 печени человека до артикаиновой кислоты.

Т_1/2 - приблизительно 20 мин. Артикаин и его метаболиты выводятся преимущественно почками.

Эпинефрин быстро катаболизируется в печени и других тканях. Его метаболиты экскретируются почками.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Влияние возраста. Исследований фармакокинетики препарата Цертакаин у детей не проводили. Согласно литературным данным, у детей в возрасте 3-12 лет, получавших инфильтрационную анестезию (4% артикаином с эпинефрином 1/200000) в область преддверия нижней или верхней челюсти при выполнении стоматологических процедур, концентрации препарата в сыворотке крови были сопоставимы с аналогичными показателями у взрослых. При этом T_max в крови было достоверно короче у детей, чем у взрослых, в то время как плазменный клиренс у них был выше. Необходимость снижения дозы для детей из расчета на кг массы тела (мг/кг) отсутствует, т.к. не обнаружено возрастных различий фармакокинетики препарата. Параметры фармакокинетики артикаина существенно не изменяются с возрастом; отличия более молодых пациентов небольшие и незначимые.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Исследований препарата Цертакаин у пациентов с нарушением функции почек или печени не проводилось. Артикаин первично метаболизируется в основном эстеразами крови до неактивного метаболита - артикаиновой кислоты. Нарушение функции печени существенно не влияет на метаболизм артикаина. У пациентов с нарушением функции почек Т_1/2 неактивного метаболита артикаиновой кислоты может быть увеличен.

Данные доклинической оценки безопасности

Симптомы токсичности артикаина не зависели от способа введения (в/в, в/м, п/к и перорально), от вида животного и включали дрожь, пространственную дезориентацию, тонические и клонические судороги. Длительность и выраженность этих симптомов зависели от дозы; при введении большой дозы (однократная доза приблизительно 50-100 мг/кг) судороги приводили к гибели животного, при введении небольшой дозы все симптомы прекращались в течение 5-10 мин. Летальные дозы артикаина приводили к развитию отека легких у мышей (при в/в и п/к введении) и у крыс (при в/в, в/м, п/к и пероральном введении).

В исследовании влияния на фертильность и раннее эмбриональное развитие у крыс не было выявлено нежелательных эффектов у животных обоего пола при применении препарата в дозах, вызвавших проявление токсичности у родителей. У крыс, кроликов и кошек артикаин не оказывал токсического действия на развитие эмбриона в матке, не приводил к нарушениям развития скелета или органов.

У потомства лактирующих крыс, которые получали артикаин в больших дозах (80 мг/кг/в сут), вызывавших проявление токсичности у самки, отмечали отсроченное открытие глаз и повышение вероятности неуспешного результата теста пассивного избегания.

Эпинефрин показал себя потенциально тератогенным для крыс, хотя и в дозах, в 25 раз превышающих терапевтические дозы у человека.

Присутствие эпинефрина 1:100000 при в/в введении артикаина повышало его токсичность у крыс, мышей, но не у кроликов.

Беременность

Амлодипин

Безопасность амлодипина в период беременности человека не установлена.

Бисопролол

Бисопролол обладает фармакологическим эффектом, который может оказать неблагоприятное воздействие на течение беременности и/или плод/новорожденного (например, гипогликемия и брадикардия). Бета-адреноблокаторы снижают кровоток в плаценте и могут неблагоприятно влиять на развитие плода (задержка роста, самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды, внутриутробная гибель плода).

Конкор AM не рекомендуют во время беременности, если предполагаемая польза для матери не превосходит потенциальный риск для плода. Если лечение с Конкор AM необходимо, следует отслеживать кровоток в плаценте и матке, а также наблюдать за ростом и развитием будущего ребенка, и, в случае появления нежелательных явлений в отношении беременности и/или плода, принимать альтернативные методы терапии.

Следует тщательно обследовать новорожденного после родов. В первые три дня жизни могут возникать симптомы брадикардии и гипогликемии.

Кормление грудью

Данных о выделении бисопролола и амлодипина в грудное молоко нет. Поэтому прием препарата Конкор AM не рекомендуется женщинам в период кормления грудью. Если прием бисопролола в период лактации необходим, грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Конкор AM на фертильность у человека отсутствуют. Бисопролол не влияет на фертильность или репродуктивные свойства, что доказано доклиническими исследованиями.

Беременность

Данные о применении препарата Цертакаин у беременных отсутствуют или ограничены. В исследованиях артикаина на животных не было выявлено прямых или косвенных неблагоприятных эффектов, имеющих отношение к репродуктивной токсичности (см. раздел "Фармакологическое действие"). В доклинических исследованиях эпинефрина была выявлена репродуктивная токсичность (см. раздел "Фармакологическое действие"). Потенциальный риск для человека неизвестен.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у беременных. Цертакаин применяется при беременности только в том случае, когда потенциальная польза от его применения превосходит потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Артикаин в небольших количествах экскретируется в грудное молоко, однако его воздействие на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, маловероятно при введении препарата матери в терапевтических дозах. Неизвестно, экскретируется ли эпинефрин с грудным молоком.

Решение о продолжении или отмене грудного вскармливания либо продолжении или отмене применения препарата следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы препарата для матери.

После выполнения анестезии препаратом Цертакаин кормящие матери должны сцедить первую порцию грудного молока перед возобновлением грудного вскармливания.

Фертильность

В доклинических исследованиях артикаина не было выявлено прямых или косвенных неблагоприятных эффектов, имеющих отношение к репродуктивной токсичности (см. раздел "Фармакологическое действие").

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 4 лет.

Требуется снижение рекомендуемой для взрослых пациентов дозы препарата в случае наличия у пожилого пациента заболевания сердца или печени.

Не прерывайте лечение препаратом Конкор AM резко и не меняйте рекомендованную дозу без предварительной консультации с врачом, т.к. это может привести к временному ухудшению деятельности сердца. Лечение не следует прерывать внезапно, особенно у пациентов с ИБС. Если прекращение лечения необходимо, то дозу следует снижать постепенно.

Амлодипин

В период приема препарата необходимо контролировать массу тела и потребление натрия, назначение соответствующей диеты.

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности амлодипина при гипертоническом кризе.

У пациентов с сердечной недостаточностью III-IV стадии по классификации NYHA неишемического генеза амлодипин повышает риск возникновения отека легких, что не связано с усугублением симптомов течения ХСН.

У пациентов с сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут увеличить риск сердечно-сосудистых осложнений и летальных случаев у этих пациентов.

У пациентов с нарушением функции печени T_1/2 амлодипина и показатели AUC могут быть увеличены, рекомендации по дозированию препарата не установлены. Поэтому применение амлодипина следует начинать с нижней границы диапазона терапевтических доз, и соблюдать осторожность, как в начале лечения, так и при повышении дозы. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени может возникнуть необходимость в постепенном подборе дозы и тщательном мониторинге состояния пациента.

Пациентам с почечной недостаточностью амлодипин назначают в обычных дозах, т.к. изменения его концентрации в плазме не коррелируют со степенью почечной недостаточности, и амлодипин не диализируется.

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться T_1/2 и снижаться клиренс амлодипина. Коррекция дозы не требуется, но необходимо тщательное наблюдение за пациентами.

Пациентам пожилого возраста следует с осторожностью увеличивать дозу.

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Бисопролол

Внезапная отмена бисопролола может привести к временному ухудшению деятельности сердца.

Бисопролол следует назначать с особой осторожностью пациентам с артериальной гипертензией или стенокардией в сочетании с сердечной недостаточностью.

Как и в случае с другими бета-адреноблокаторами, бисопролол может вызывать повышение чувствительности к аллергенам и усиление анафилактических реакций, поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременно проводимой десенсибилизирующей терапии.

Применение эпинефрина (адреналина) не всегда может дать ожидаемый терапевтический эффект.

При применении бисопролола симптомы гиперфункции щитовидной железы (гипертиреоза) могут быть в скрытой форме.

У пациентов с феохромоцитомой бисопролол следует назначать только после блокады α-адренорецепторов (на фоне применения альфа-адреноблокаторов).

Пациентам с псориазом или псориазом в анамнезе бисопролол должен назначаться только после тщательной оценки ожидаемой пользы и риска.

У пациентов, подвергающихся общей анестезии, блокада β₁-адренорецепторов снижает частоту возникновения аритмии и ишемии миокарда во время проведения анестезии и интубации, а также в послеоперационный период. Рекомендуют сохранять блокаду β₁-адренорецепторов периоперационно.

У пациентов со стенокардией Принцметала были отмечены случаи коронарного спазма. Несмотря на высокую селективность к β₁-адренорецепторам, приступы стенокардии не могут быть полностью исключены при применении бисопролола. Следует проявлять крайнюю осторожность при применении бисопролола у таких пациентов.

Перед проведением общей анестезии анестезиолог должен быть информирован о приеме пациентом бета-адреноблокаторов из-за риска взаимодействия с другими препаратами, что может привести к брадиаритмии, подавлению рефлекторной тахикардии и снижению рефлекса для компенсации потери крови. Если необходимо отменить бета-адреноблокатор перед хирургическим вмешательством, это должно быть выполнено постепенно и завершено примерно за 48 ч до анестезии.

При бронхиальной астме или ХОБЛ показано одновременное применение бронходилатирующих средств. У пациентов с бронхиальной астмой возможно увеличение сопротивления дыхательных путей, что требует более высокой дозы бета₂-адреномиметиков. У пациентов с ХОБЛ применение бисопролола следует начинать с наименьшей возможной дозы, а пациентов тщательно наблюдать на появление новых симптомов (например, одышки, непереносимости физических нагрузок, кашля).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Амлодипин может оказывать слабое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами. Если у пациентов, принимающих амлодипин, появляется головокружение, головная боль, усталость или тошнота, способность к реакции может ухудшиться.

В ходе исследования с участием пациентов с коронарной болезнью сердца бисопролол не ухудшал способность к вождению автомобиля. Тем не менее, в зависимости от ответа отдельных пациентов на лечение, эффект на способность управлять автомобилем или работать с оборудованием исключать нельзя.

Указанные явления могут происходить в основном в начале терапии, при изменении терапии и одновременном потреблении алкоголя.

В период лечения препаратом необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с технически сложными механизмами.

Цертакаин применяется с особой осторожностью при следующих сопутствующих заболеваниях:

• тяжелой почечной и печеночной недостаточности;
• стенокардии напряжения (см. разделы "Режим дозирования" и "Противопоказания");
• атеросклерозе;
• выраженном нарушении свертывания крови или одновременном применении антикоагулянтов (например, гепарина или варфарина) или антиагрегантов (например, ацетилсалициловой кислоты), что приводит к повышению риска кровотечений;
• геморрагическом диатезе, при котором повышен риск кровотечений, особенно при применении проводниковой анестезии;
• неконтролируемом или нелеченном гипертиреозе;
• нарушении функции сердечно-сосудистой системы вследствие снижения способности к компенсации замедленной AV-проводимости;
• закрытоугольной глаукоме;
• сахарном диабете;
• заболеваниях легких, особенно при аллергической бронхиальной астме;
• феохромоцитоме;
• эпилепсии (не применять большие дозы препарата!)
• у спортсменов при выполнении скрининговых анализов крови, т.к. применение препарата Цертакаин может привести к положительному результату. Артикаин не включен в перечень WADA, а указанный в перечне эпинефрин может применяться как сосудосуживающий компонент в составе местных анестетиков.

Меры предосторожности при применении

Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости соблюдать осторожность, чтобы случайно не травмировать губы, язык, слизистую оболочку щек и мягкого неба, пока сохраняется эффект анестетика. Прием пищи возможен только после восстановления чувствительности.

При обработке полости зуба или обработке под коронку следует учитывать риск не заметить участки вскрытой пульпы, т.к. эпинефрин в составе препарата уменьшает кровоток.

Нельзя проводить инъекцию в область воспаления. Проникновение артикаина в воспаленную ткань снижено, что может сопровождаться отсутствием обезболивающего эффекта.

Следует избегать непреднамеренного внутрисосудистого введения препарата (см. раздел "Режим дозирования"). Случайное внутрисосудистое введение препарата или непреднамеренная передозировка могут приводить к развитию судорог с последующим угнетением ЦНС и остановкой сердца и дыхания (см. раздел "Передозировка").

Регионарная и местная анестезия должна проводиться опытными специалистами в соответствующим образом оборудованном помещении при доступности готового к немедленному использованию оборудования и препаратов, необходимых для проведения мониторинга сердечной деятельности и реанимационных мероприятий. Персонал, выполняющий анестезию, должен быть квалифицированным и обучен технике выполнения анестезии, должен быть знаком с диагностикой и лечением системных токсических реакций, нежелательных явлений, реакций и других осложнений.

Всегда при проведении местной анестезии должна быть возможность установить венозный катетер, также должны быть доступны следующие лекарственные препараты: противосудорожные (бензодиазепины, в частности, диазепам), миорелаксанты, глюкокортикоиды, атропин и сосудосуживающие средства или адреналин, а также раствор электролитов для лечения тяжелых аллергических или анафилактических реакций.

Необходимо постоянное наблюдение за показателями деятельности сердечно-сосудистой и дыхательной (поддержание адекватной оксигенации) систем, а также состоянием сознания пациента после каждой инъекции местного анестетика.

Развитие беспокойства, тревожности, звона в ушах, головокружения, нарушения зрения, тремора, депрессии или сонливости могут быть ранними признаками токсического поражения ЦНС (см. раздел "Передозировка").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У восприимчивых пациентов введение препарата Цертакаин может приводить к преходящему нарушению быстроты реакции, например, при управлении автомобилем. Врач должен индивидуально решать вопрос о допуске пациента к управлению транспортом или работе с механизмами. Пациент не должен покидать стоматологический кабинет ранее чем через 30 мин после инъекции препарата.

Амлодипин

Амлодипин можно безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами. В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение БМКК) не было обнаружено при совместном применении с НПВП, в т.ч. и с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их гипотензивного действия при совместном применении с альфа₁-адреноблокаторами, нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Симвастатин: одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные средства (ритонавир): увеличивает плазменные концентрации БМКК, в т.ч. и амлодипина.

Нейролептики и изофлуран: усиление гипотензивного действия производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют), возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.

Не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Грейпфрутовый сок: одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к. при генетическом полиморфизме изофермента CYP3А4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление гипотензивного эффекта.

Алюминий- или магнийсодержащие антациды: их однократный прием не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Циклоспорин: при одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов от 69 до 87 лет с артериальной гипертензией, отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3А4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3А4.

Кларитромицин: ингибитор изофермента CYP3A4. У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения АД. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Индукторы изофермента СYP3A4: данных о влиянии индукторов изофермента CYP3А4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать АД при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3А4.

Такролимус: при одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.

Ингибиторы механистической мишени для рапамицина у млекопитающих (mTOR)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус представляют собой субстраты изофермента CYP3А. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента СYP3А. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.

Бисопролол

Нерекомендуемые комбинации

Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) типа верапамила и, в меньшей степени, дилтиазема, при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда, выраженному снижению АД и нарушению AV-проводимости. В частности, в/в введение верапамила пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV-блокаде.

Гипотензивные средства центрального действия (такие как клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин) при одновременном применении с бисопрололом могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса, а также к вазодилатации вследствие снижения центрального симпатического тонуса. Резкая отмена, особенно до отмены бета-адреноблокаторов, может увеличить риск развития "рикошетной" артериальной гипертензии.

Комбинации, требующие осторожности

БМКК производные дигидропиридина (например, нифедипин) при одновременном применении с бисопрололом могут увеличивать риск развития артериальной гипотензии. У пациентов с ХСН нельзя исключить риск последующего ухудшения сократительной функции сердца.

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV-проводимость и сократительную способность миокарда.

Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон) могут усиливать нарушение AV-проводимости.

Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV-проводимости и увеличивать риск развития брадикардии.

Действие бета-адреноблокаторов для местного применения (например, глазных капель для лечения глаукомы) может усиливать системные эффекты бисопролола (снижение АД, урежение ЧСС).

Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться. Блокада бета-адреноблокаторов может скрыть признаки гипогликемии - в частности тахикардии. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Средства для проведения общей анестезии могут ослаблять рефлекторную тахикардию и увеличивать риск развития артериальной гипотензии.

Сердечные гликозиды при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к увеличению времени AV-проводимости и к развитию брадикардии.

НПВП могут снижать антигипертензивный эффект бисопролола.

Одновременное применение бисопролола с бета-адреномиметиками (например, изопреналин, добутамин) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов.

Сочетание бисопролола с адреномиметиками, влияющими на α- и β-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин), может усиливать вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающих с участием α-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобное взаимодействие более вероятно при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Гипотензивные средства, также как и другие средства с возможным антигипертензивным эффектом (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины), могут усиливать антигипертензивный эффект бисопролола.

Комбинации, которые необходимо учитывать

Мефлохин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии.

Ингибиторы МАО (за исключением ингибиторов МАО-В) могут усиливать антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов. Одновременное применение также может привести к развитию гипертонического криза.

Рифампицин незначительно укорачивает T_1/2 бисопролола. Как правило, коррекции дозы не требуется.

Производные эрготамина при одновременном применении с бисопрололом увеличивают риск развития нарушения периферического кровообращения.

Одновременное применение противопоказано

У пациентов, получающих ингибиторы МАО или трициклические антидепрессанты. Симпатомиметическое действие эпинефрина может усиливаться при его одновременном применении с ингибиторами МАО или трициклическими антидепрессантами (см. раздел "Противопоказания").

Одновременное применение не рекомендуется

У пациентов, получающих неселективные бета-адреноблокаторы. Одновременное применение некардиоселективных бета-адреноблокаторов может приводить к повышению АД из-за наличия эпинефрина в составе препарата.

У пациентов, получающих фенотиазины. Фенотиазины могут уменьшать или изменять на обратное прессорное действие эпинефрина. Одновременного применения данных препаратов следует избегать. При необходимости одновременного применения необходимо обеспечить надлежащее наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Ингаляционные анестетики. Некоторые ингаляционные анестетики, в частности галотан, могут повышать чувствительность сердца к катехоламинам и вызывать аритмии после введения препарата. По возможности следует избегать применения препарата Цертакаин одновременно или сразу после ингаляционного наркоза.

Меры предосторожности, включая коррекцию дозы

Местные анестетики. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении артикаина в комбинации с эпинефрином одновременно с другими местными анестетиками. Токсические эффекты местных анестетиков могут усиливаться (аддитивное действие).

Влияние препарата Цертакаин на другие лекарственные препараты

Одновременное применение не рекомендуется

У пациентов, получающих пероральные противодиабетические препараты. Эпинефрин может подавлять высвобождение инсулина поджелудочной железой и, таким образом, уменьшать эффект пероральных гипогликемических средств.

Дети

Значимых различий лекарственного взаимодействия у взрослых и детей не ожидается.

Амлодипин

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, поддержание функции сердечно-сосудистой системы, контроль показателей функции сердца и легких, придание возвышенного положения нижним конечностям, контроль за ОЦК и диурезом. Интенсивная симптоматическая терапия. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих препаратов (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ не эффективен.

Бисопролол

Наиболее частые симптомы передозировки: AV-блокада, выраженная брадикардия, выраженное снижение АД, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность и гипогликемия. Чувствительность к однократному приему высокой дозы бисопролола сильно варьирует среди отдельных пациентов и, вероятно, пациенты с хронической сердечной недостаточностью обладают высокой чувствительностью.

Лечение: при возникновении передозировки, прежде всего, необходимо прекратить прием препарата и начать поддерживающую симптоматическую терапию.

При выраженной брадикардии - в/в введение атропина. Если эффект недостаточный, с осторожностью можно ввести средство, обладающее положительным хронотропным действием. Иногда может потребоваться временная установка кардиостимулятора.

При выраженном снижении АД - в/в введение плазмозамещающих растворов и вазопрессорных препаратов. Также может быть показано в/в введение глюкагона.

При AV-блокаде (II или III степени) - пациенты должны находиться под постоянным наблюдением и получать лечение бета-адреномиметиками, такими как эпинефрин. В случае необходимости - установка кардиостимулятора.

При обострении течения ХСН - в/в введение диуретиков, препаратов с положительным инотропным эффектом, а также вазодилататоров.

При бронхоспазме - назначение бронходилататоров, в т.ч. бета₂-адреномиметиков и/или аминофиллина.

При гипогликемии - в/в введение декстрозы (глюкозы).

Бисопролол практически не поддается диализу.

Острые неотложные состояния при применении местных анестетиков обычно развиваются в случаях высокой концентрации препаратов в плазме крови либо непреднамеренного и быстрого внутрисосудистого введения. При случайном внутрисосудистом введении или измененных по сравнению с нормой условиях всасывания (например, наличие воспаленной ткани или очень развитой сосудистой сети) симптомы передозировки проявляются немедленно. При истинной передозировке, возникающей после введения дозы анестетика, превышающей терапевтическую, симптомы передозировки проявляются позже. Симптомы передозировки проявляются реакциями со стороны ЦНС и/или сосудов.

Симптомы, вероятно, связанные с передозировкой артикаина

Симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы (разделы: нарушения со стороны сердца, нарушения со стороны сосудов, лабораторные и инструментальные данные): снижение АД, брадикардия, остановка сердца, нарушение проводимости.

Симптомы со стороны ЦНС (разделы: психические нарушения, нарушения со стороны нервной системы, нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения, нарушения со стороны пищеварительной системы, нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани, лабораторные и инструментальные данные): тревожность, кома, спутанность сознания, головокружение, днсгевзия, большие судорожные припадки, мышечные подергивания, тошнота, паралич дыхательных мышц, увеличение частоты дыхания, сонливость, звон в ушах, тремор, рвота.

Наиболее опасны исходы следующих состояний: снижение АД, остановка сердца, нарушение проводимости, большие судорожные припадки, паралич дыхательных мышц и сонливость/кома.

Симптомы, вероятно, вызванные передозировкой эпинефрина

Изменения давления (разделы: нарушения со стороны сосудов, лабораторные и инструментальные данные): повышение систолического АД, повышение диастолического АД, повышение венозного давления, повышение давления в легочной артерии, артериальная гипотензия.

Симптомы со стороны сердца (раздел: нарушения со стороны сердца): брадикардия, тахиаритмия, аритмия (например, предсердная тахикардия, AV-блокада, желудочковая тахикардия, желудочковые экстрасистолы).

Перечисленные выше симптомы могут непосредственно угрожать жизни. Также к угрожающим жизни симптомам относятся: отек легких, остановка сердца, почечная недостаточность и метаболический ацидоз.

Лечение

При развитии НЛР прекратить введение местного анестетика.

Общие мероприятия

Диагностика НЛР (нарушение дыхания, кровообращения, сознания), реанимационные мероприятия и/или поддержание жизненно важных функций (дыхания и кровообращения), ингаляции кислорода, обеспечение в/в доступа.

Специальные мероприятия

Артериальная гипертензия: возвышенное положение верхней половины туловища, при необходимости прием нифедипина под язык.

Судороги: профилактика травм, при необходимости введение бензодиазепинов (например, диазепам в/в).

Артериальная гипотензия: горизонтальное положение тела, при необходимости - внутрисосудистая инфузия 0.9% раствора натрия хлорида, вазопрессорных препаратов (например, этилэфрин в/в).

Анафилактический шок: немедленно вызвать врача-реаниматолога, положить пациента в положение, удобное для проведения противошоковой терапии, интенсивная инфузия 0.9% раствора натрия хлорида, при необходимости в/в введение адреналина, кортизона.

Остановка сердца и дыхания: немедленная сердечно-легочная реанимация, вызвать врача-реаниматолога.

Брадикардия: атропин в/в.