Конкор Кор и Лерканидипин-СЗ

• хроническая сердечная недостаточность.

• артериальная гипертензия у взрослых старше 18 лет.

Таблетки Конкор Кор следует принимать 1 раз/сут с небольшим количеством жидкости, независимо от времени приема пищи. Таблетки не следует разжевывать или растирать в порошок.

Стандартная схема лечения ХСН включает применение ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II (в случае непереносимости ингибиторов АПФ), бета-адреноблокаторов, диуретиков и, факультативно, сердечных гликозидов. Начало лечения ХСН препаратом Конкор Кор требует обязательного проведения специальной фазы титрования и регулярного врачебного контроля.

Предварительным условием для лечения препаратом Конкор Кор является стабильная хроническая сердечная недостаточность без признаков обострения.

Лечение ХСН препаратом Конкор Кор начинается в соответствии со следующей схемой титрования. При этом может потребоваться индивидуальная адаптация в зависимости от того, насколько хорошо пациент переносит назначенную дозу, т.е. дозу можно увеличивать только в том случае, если предыдущая доза хорошо переносилась. Рекомендуемая начальная доза составляет 1.25 мг 1 раз/сут. В зависимости от индивидуальной переносимости дозу следует постепенно повышать до 2.5 мг, 3.75 мг, 5 мг, 7.5 мг и 10 мг 1 раз/сут. Каждое последующее увеличение дозы должно осуществляться не менее чем через 2 недели.

Если увеличение дозы препарата плохо переносится пациентом, возможно снижение дозы.

Максимальная рекомендованная доза при ХСН составляет 10 мг препарата Конкор Кор 1 раз/сут.

Во время титрования рекомендуется регулярный контроль АД, ЧСС и степени выраженности симптомов ХСН. Усугубление симптомов течения ХСН возможно уже с первого дня применения препарата.

Если пациент плохо переносит максимально рекомендованную дозу препарата, возможно постепенное снижение дозы.

Во время фазы титрования или после нее могут возникнуть временное ухудшение течения ХСН, артериальная гипотензия или брадикардия. В этом случае рекомендуется, прежде всего, провести коррекцию доз препаратов сопутствующей терапии. Также может потребоваться временное снижение дозы препарата Конкор Кор или его отмена.

После стабилизации состояния пациента следует провести повторное титрование дозы, либо продолжить лечение.

Продолжительность лечения

Лечение препаратом Конкор Кор обычно является долговременной терапией.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек или печени

При нарушении функции печени или почек легкой или умеренной степени обычно не требуется корректировать дозу.

При выраженных нарушениях функции почек (КК менее 20 мл/мин) и у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени максимальная суточная доза составляет 10 мг. Увеличение дозы у таких больных должно осуществляться с особой осторожностью.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы не требуется.

Дети

Т.к. нет достаточного количества данных по применению препарата Конкор Кор у детей, не рекомендуется назначать препарат детям в возрасте до 18 лет.

К настоящему времени недостаточно данных относительно применения препарата Конкор Кор у пациентов с ХСН в сочетании с сахарным диабетом 1 типа, выраженными нарушениями функции почек и/или печени, рестриктивной кардиомиопатией, врожденными пороками сердца или пороком клапана сердца с выраженными гемодинамическими нарушениями. Также до сих пор не было получено достаточных данных относительно пациентов с ХСН с инфарктом миокарда в течение последних 3 месяцев.

Внутрь.

Препарат Лерканидипин-СЗ назначают по 10 мг 1 раз/сут утром, не менее чем за 15 минут до еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Доза может быть увеличена до 20 мг (в случае, если при приеме 10 мг не достигается ожидаемый эффект). Терапевтическая доза подбирается постепенно, увеличение дозы до 20 мг осуществляется через 2 недели после начала приема препарата.

Маловероятно, что эффективность препарата будет возрастать с увеличением дозы более 20 мг/сут, в то же время повышается риск возникновения побочных эффектов.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется, однако при приеме препарата необходим постоянный контроль состояния пациентов.

При почечной или печеночной недостаточности легкой или средней тяжести, как правило, коррекции дозы не требуется, начальная доза - 10 мг, увеличение дозы до 20 мг/сут следует проводить с осторожностью. В случае, если антигипертензивный эффект будет слишком сильно выражен, следует снизить дозу.

Если пациент забыл принять таблетку, следует пропустить этот прием, а затем продолжить принимать препарат согласно рекомендациям врача. Не принимать двойную дозу для компенсации пропущенной.

Пациент не должен прекращать прием препарата самостоятельно без консультации с врачом.

• повышенная чувствительность к бисопрололу или любому из вспомогательных веществ;
• острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая проведения инотропной терапии;
• кардиогенный шок;
• AV-блокада II и III степени, без электрокардиостимулятора;
• СССУ;
• синоатриальная блокада;
• выраженная брадикардия (ЧСС <60 уд./мин) до начала терапии;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД <100 мм рт.ст.);
• тяжелые формы бронхиальной астмы;
• выраженные нарушения периферического артериального кровообращения или синдром Рейно;
• феохромоцитома (без одновременного использования альфа-адреноблокаторов);
• метаболический ацидоз;
• возраст до 18 лет (недостаточно данных по эффективности и безопасности для этой возрастной группы).

С осторожностью: проведение десенсибилизирующей терапии, стенокардия Принцметала, гипертиреоз, сахарный диабет 1 типа и сахарный диабет со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови, AV-блокада I степени, выраженная почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин), выраженные нарушения функции печени, псориаз, рестриктивная кардиомиопатия, врожденные пороки сердца или порок клапана сердца с выраженными гемодинамическими нарушениями, ХСН с инфарктом миокарда в течение последних 3 месяцев, нарушения периферического артериального кровообращения легкой и умеренной степени, тяжелые формы ХОБЛ, нетяжелые формы бронхиальной астмы, бронхоспазм (в анамнезе), аллергические реакции (в анамнезе), обширные хирургические вмешательства и общая анестезия, строгая диета, беременность, период грудного вскармливания.

• повышенная чувствительность к лерканидипину, другим производным дигидропиридинового ряда или любому компоненту препарата;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• нестабильная стенокардия;
• обструкция выносящего тракта левого желудочка;
• период в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда;
• тяжелые заболевания печени;
• тяжелые заболевания почек или необходимость проведения диализа;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• применение у женщин детородного возраста, не пользующихся надежной контрацепцией;
• планируемая беременность;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• одновременный прием с ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, ритонавир, тролеандомицин);
• одновременный прием с циклоспорином;
• одновременный прием с соком грейпфрута.

С осторожностью

• почечная недостаточность (КК более 30 мл/мин);
• нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести;
• пожилой возраст;
• синдром слабости синусового узла (без кардиостимулятора);
• дисфункция левого желудочка сердца и ИБС;
• хроническая сердечная недостаточность;
• одновременное применение с субстратами изофермента CYP3A4 (терфенадин, астемизол, антиаритмические препараты III класса, например, амиодарон, хинидин);
• одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4, например, противосудорожными средствами (фенитоин, карбамазепин) и рифампицином;
• одновременное применение с бета-адреноблокаторами, дигоксином.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующему: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Нарушения психики: нечасто - депрессия, бессонница; редко - галлюцинации, ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; редко - потеря сознания.

Со стороны органа зрения: редко - уменьшение слезотечения (следует учитывать при ношении контактных линз); очень редко - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - нарушения слуха.

Со стороны сердца: очень часто - брадикардия; часто - усугубление симптомов течения ХСН; нечасто - нарушение AV-проводимости.

Со стороны сосудов: часто - ощущение похолодания или онемения в конечностях, выраженное снижение АД; нечасто - ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе; редко - аллергический ринит.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, диарея, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - реакции повышенной чувствительности, такие как кожный зуд, сыпь, гиперемия кожных покровов и ангионевротический отек; очень редко - алопеция. Бета-адреноблокаторы могут способствовать обострению течения псориаза или вызывать псориазоподобную сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - мышечная слабость, судороги мышц.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко - эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения, повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: редко - повышение концентрации триглицеридов и активности печеночных трансаминаз в крови (ACT, АЛТ).

Нежелательные реакции, распределенных по системам органов и частоте возникновения (классификация ВОЗ): часто (от более 1/100 до менее 1/10), нечасто (от более 1/1000 до менее 1/100), редко (от более 1/10000 до менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - учащенное сердцебиение, возможны одышка, слабость, головокружение, дискомфорт или боли в области сердца, предобморочное состояние, тревога (признаки тахикардии), отеки рук и ног; частота неизвестна - холодный пот, одышка, чувство нехватки воздуха, аритмия, сжимающие боли в грудной клетке, неприятные ощущения в одной или обеих руках, плечах, шее, спине (признаки инфаркта миокарда), увеличение частоты, продолжительности и тяжести приступов у пациентов со стенокардией.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, усталость, слабость, быстрая утомляемость, нарушение концентрации внимания, затуманенное зрение, раздражительность, возможна потеря сознания (признаки артериальной гипотензии); редко - сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота; редко - рвота, диарея, боли в животе, диспепсия; очень редко - повышение активности печеночных ферментов (обратимое); частота неизвестна - дискомфорт в области живота, вздутие, изжога (диспепсия).

Со стороны обмена веществ: нечасто - обезвоживание и жажда.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - покраснение кожи, зуд, кожная сыпь, отечность кожи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко - миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - увеличение количества мочи до 3 л/сут, увеличение частоты мочеиспускания.

Со стороны иммунной системы: редко симптомы реакции повышенной чувствительности - затрудненное дыхание, повышение температуры тела, гриппоподобные симптомы, судороги; частота неизвестна - быстрая тяжелая аллергическая реакция (отек лица, губ, языка или горла, которые могут вызвать затруднение дыхания или глотания - признаки ангионевротического отека).

Общие реакции: нечасто - периферические отеки; редко - астения, повышенная утомляемость; очень редко - гиперплазия десен.

Селективный бета₁-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим действием. Бисопролол в терапевтических дозах обладает незначительным сродством к β₂-адренорецепторам внутренних органов (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки), а также к β₂-адренорецепторам, участвующим в регуляции метаболизма. Следовательно, бисопролол (в отличие от неселективных бета-адреноблокаторов) в целом не влияет на сопротивление дыхательных путей, оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие β₂-адренорецепторы, и на углеводный обмен, не вызывает задержки ионов натрия в организме. Выраженность атерогенного действия бисопролола не отличается от действия пропранолола.

В терапевтических дозах бисопролол блокирует β₁-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и не явно выраженное инотропное действие. Бисопролол уменьшает ЧСС в покое и при нагрузке, замедляет AV-проводимость, уменьшает возбудимость миокарда. Снижает сердечный выброс, в незначительной степени снижает ударный объем. Уменьшает потребность миокарда в кислороде, снижает активность ренина плазмы крови.

В начале лечения в первые 24 ч после приема бисопролола ОПСС несколько увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности альфа-адренорецепторов). Через 1-3 суток ОПСС возвращается к исходному. При длительной терапии изначально повышенное ОПСС снижается.

Максимальный гемодинамический эффект достигается через 3-4 ч после приема внутрь. При применении 1 раз/сут терапевтический эффект бисопролола сохраняется в течение 24 ч благодаря 10-12-часовому Т_1/2 из плазмы крови. Бисопролол обладает такими же электрофизиологическими эффектами, как и другие бета-адреноблокаторы. В электрофизиологических исследованиях бисопролол урежал ЧСС, увеличивал время проведения и рефрактерные периоды синоатриального и атриовентрикулярного узлов. Отмечается удлинение интервалов RR и PQ, а также QT_c на ЭКГ (в пределах нормальных значений).

Бисопролол оказывает антигипертензивное, антиаритмическое и антиангинальное действие.

Лерканидипин является рацемической смесью право- (R) и левовращающих (S) стереоизомеров, производное 1,4-дигидропиридина, способен избирательно блокировать ток ионов кальция внутрь клеток сосудистой стенки, сердечные клетки и клетки гладкой мускулатуры.

Механизм гипотензивного действия обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкомышечные клетки сосудов.

Обладает пролонгированным антигипертензивным действием.

Благодаря высокой селективности к гладкомышечным клеткам сосудов отрицательное инотропное действие отсутствует.

Лерканидипин является метаболически нейтральным препаратом и не оказывает существенного воздействия на содержание липопротеинов и аполипопротеинов в сыворотке крови, а также не изменяет липидный профиль у пациентов с артериальной гипертензией.

Терапевтический эффект достигается через 5-7 ч после приема внутрь и сохраняется в течение суток (24 ч).

Всасывание

Бисопролол почти полностью (более 90%) всасывается из ЖКТ. Его биодоступность вследствие незначительной степени метаболизма при "первом прохождении" через печень (на уровне примерно 10%) составляет около 90% после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность. Бисопролол демонстрирует линейную кинетику, причем его концентрации в плазме крови пропорциональны принятой дозе в диапазоне от 5 до 20 мг. C_max в плазме крови достигается через 2-3 ч.

Распределение

Бисопролол распределяется довольно широко. V_d составляет 3.5 л/кг. Связь с белками плазмы крови достигает примерно 30%.

Метаболизм

Метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации. Все метаболиты полярны (водорастворимы) и выводятся почками. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не проявляют фармакологической активности. Данные, полученные в результате экспериментов с микросомами печени человека in vitro, показывают, что бисопролол метаболизируется в первую очередь с помощью изофермента CYP3A4 (около 95%), а изофермент CYP2D6 играет лишь небольшую роль.

Выведение

Клиренс бисопролола определяется равновесием между выведением почками в неизменном виде (около 50%) и метаболизмом в печени (около 50%) до метаболитов, которые затем также выводятся почками. Общий клиренс составляет 15 л/ч. T_1/2 - 10-12 ч.

Отсутствует информация о фармакокинетике бисопролола у пациентов с ХСН и одновременным нарушением функции печени или почек.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек. В исследовании у пациентов с почечной недостаточностью (средний КК 28 мл/мин) было показано, что снижение КК сопровождается увеличением C_max, AUC и Т_1/2 бисопролола. Поскольку клиренс бисопролола в равной степени осуществляется почками и печенью, существенной кумуляции бисопролола у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности не отмечается. В случае тяжелой почечной недостаточности (КК <20 мл/мин) кумуляция может происходить и доза препарата не должна превышать 10 мг/сут.

Нарушение функции печени. У пациентов с циррозом печени отмечается высокая вариабельность и значительное замедление элиминации по сравнению со здоровыми людьми (Т_1/2 бисопролола составляет от 8.3 до 21.7 ч). Клинически значимые различия фармакокинетики между пациентами с нормальной и нарушенной функцией печени не выявлены. В случае выраженной печеночной недостаточности кумуляция может происходить и доза препарата не должна превышать 10 мг/сут.

Хроническая сердечная недостаточность. У пациентов с ХСН III функционального класса по классификации NYHA были отмечены более высокое содержание бисопролола в плазме крови и увеличенный Т_1/2 по сравнению со здоровыми добровольцами. Максимальная концентрация бисопролола в плазме крови в равновесном состоянии составляет 64±21 нг/мл при суточной дозе 10 мг; Т_1/2 составляет 17±5 ч. Фармакокинетика бисопролола у пациентов с ХСН и сопутствующим нарушением функции печени или почек не изучалась.

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста отмечается незначительное увеличение некоторых фармакокинетических показателей (Т_1/2, AUC, C_max) бисопролола по сравнению с молодыми пациентами, предположительно в связи с возрастным снижением почечного клиренса. Однако эти различия не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы бисопролола.

Всасывание

Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь. С_max в плазме крови достигается через 1.5-3 ч и составляет 3.3±2.09 нг/мл и 7.66±5.90 нг/мл после приема 10 мг и 20 мг лерканидипина соответственно.

(+)R- и (-)S-энантиомеры лерканидипина демонстрируют сходный фармакокинетический профиль: имеют одинаковое время достижения С_max, одинаковый T_1/2. С_max в плазме крови и AUC (-)S-энантиомера лерканидипина, в среднем, в 1.2 раза выше, чем (+)R-энантиомера. Взаимопревращения энантиомеров в опытах in vivo не наблюдали.

При "первом прохождении" через печень абсолютная биодоступность лерканидипина при приеме внутрь после приема пищи составляет около 10%. При приеме внутрь натощак биодоступность составляет 1/3 от показателя биодоступности после приема пищи. При приеме лерканидипина внутрь не позднее 2 ч после приема пищи с высоким содержанием жиров его биодоступность увеличивается в 4 раза, поэтому лерканидипин не следует принимать после приема пищи.

Фармакокинетика лерканидипина в диапазоне терапевтических доз носит нелинейный характер.

При приеме лерканидипина в дозах 10 мг, 20 мг и 40 мг С_max в плазме крови определялась в соотношении 1:3:8 соответственно, и AUC - в соотношении 1:4:18, что предполагает прогрессирующую сатурацию при "первом прохождении" через печень. Таким образом, биодоступность увеличивается с увеличением принятой дозы.

Распределение

Распределение лерканидипина из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро. Связывание с белками плазмы крови превышает 98%. У пациентов с нарушениями функции почек и печени тяжелой степени из-за снижения концентрации белков в плазме крови свободная фракция лерканидипина может увеличиваться.

Метаболизм

Лерканидипин метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Выведение лерканидипина происходит преимущественно путем биотрансформации. Около 50% принятой дозы выводится почками, около 50% - через кишечник. Среднее значение T_1/2 составляет 8-10 ч. Кумуляции лерканидипина при повторном приеме внутрь не наблюдается.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью (КК более 30 мл/мин) и пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени сходна с фармакокинетикой у здоровых добровольцев.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрация лерканидипина в плазме крови повышается примерно на 70%.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, т.к. лерканидипин метаболизируется главным образом в печени.

Беременность

Фармакологические эффекты бисопролола могут оказать неблагоприятное воздействие на течение беременности и организм плода/новорожденного. В целом, бета-адреноблокаторы снижают кровоток в плаценте, что может приводить к задержке роста плода, внутриутробной гибели плода или преждевременным родам. У плода и новорожденного могут развиваться нежелательные явления (например, гипогликемия и брадикардия). При необходимости лечения бета-адреноблокаторами предпочтение следует отдавать селективным бета₁-адреноблокаторам.

При беременности бисопролол следует применять только в случае абсолютной необходимости, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск развития побочных эффектов у плода и/или новорожденного. Следует отслеживать кровоток в плаценте и матке, а также наблюдать за ростом и развитием будущего ребенка. В случае появления нежелательных явлений в отношении беременности и/или плода рекомендуется применять альтернативные методы терапии.

Следует тщательно обследовать новорожденного после родов. В первые три дня жизни у новорожденного могут возникать симптомы брадикардии и гипогликемии.

Период грудного вскармливания

По данным доклинических исследований бисопролол и/или его метаболиты выделяются с молоком лактирующих крыс. Данных о выделении бисопролола с грудным молоком нет. Поэтому прием бисопролола не рекомендуется женщинам в период грудного вскармливания. Если прием бисопролола в период лактации необходим, грудное вскармливание следует прекратить.

Беременность

В исследованиях на животных лерканидипин не оказывал тератогенного действия, однако тератогенные эффекты отмечались при применении других производных дигидропиридина. Поэтому применение препарата Лерканидипин-СЗ при беременности и у женщин детородного возраста, не пользующихся надежной контрацепцией, противопоказано.

Период грудного вскармливания

Вследствие высокой липофильности лерканидипина можно предполагать его проникновение в грудное молоко, поэтому применение препарата Лерканидипин-СЗ в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Данные о влияния лерканидипина на фертильность у человека отсутствуют. Не принимайте препарат Лерканидипин-СЗ, если Вы планируете забеременеть и не пользуетесь какими-либо методами контрацепции.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

Прекращение терапии и синдром "отмены"

Не следует резко прерывать лечение бисопрололом или менять рекомендованную дозу без предварительной консультации с врачом, т.к. это может привести к временному ухудшению деятельности сердца. Лечение не следует прерывать внезапно, особенно у пациентов с ИБС (отмечалось утяжеление приступов стенокардии, развитие инфаркта миокарда и возникновение желудочковых аритмий у пациентов с ИБС при внезапном прекращении приема бета-адреноблокаторов). Если прекращение лечения необходимо, то дозу бисопролола следует снижать постепенно. В случае значительного утяжеления стенокардии или развития острого коронарного синдрома следует временно возобновить прием бисопролола.

Заболевания, при которых необходимо с осторожностью применять препарат

Бисопролол следует применять с осторожностью в следующих случаях:

• тяжелые формы ХОБЛ и нетяжелые формы бронхиальной астмы;
• сахарный диабет со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови: бисопролол может маскировать симптомы гипогликемии (выраженного снижения концентрации глюкозы в крови), такие как тахикардия, сердцебиение или повышенная потливость;
• строгая диета;
• проведение десенсибилизирующей терапии;
• AV-блокада I степени;
• вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала); наблюдались случаи коронароспазма. Несмотря на высокую бета₁-селективность, приступы стенокардии нельзя полностью исключить при приеме бисопролола у пациентов со стенокардией Принцметала. Следует с особой осторожностью принимать препарат;
• нарушения периферического артериального кровообращения легкой и умеренной степени (в начале терапии может возникнуть усиление симптомов);
• псориаз (в т.ч. в анамнезе).

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Бета-адреноблокаторы не должны применяться при декомпенсированной хронической сердечной недостаточности до тех пор, пока состояние пациента не стабилизировалось.

На начальных этапах применения бисопролола пациенты нуждаются в постоянном наблюдении.

Бета-адреноблокаторы могут вызывать брадикардию. При урежении ЧСС в покое менее 50-55 уд./мин следует уменьшить дозу или прекратить прием бисопролола.

Как и другие бета-адреноблокаторы, бисопролол может вызывать удлинение интервала PQ на ЭКГ. Следует с осторожностью применять бисопролол у пациентов с AV-блокадой I степени.

Неселективные бета-адреноблокаторы могут увеличивать частоту и продолжительность ангинозных приступов у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардией Принцметала) вследствие опосредованной α-рецепторами вазоконстрикции коронарной артерии. Кардиоселективные бета₁-адреноблокаторы (включая бисопролол) при вазоспастической стенокардии следует применять с осторожностью.

К настоящему времени недостаточно данных относительно применения бисопролола у пациентов с ХСН в сочетании с сахарным диабетом 1 типа, выраженными нарушениями функции почек и/или печени, рестриктивной кардиомиопатией, врожденными пороками сердца или пороком клапана сердца с выраженными гемодинамическими нарушениями. Также до сих пор не было получено достаточных данных относительно пациентов с ХСН с инфарктом миокарда в течение последних 3 месяцев.

Дыхательная система

Несмотря на то, что селективные бета-адреноблокаторы в меньшей степени влияют на функцию дыхательной системы, чем неселективные бета-адреноблокаторы, пациентам с хронической обструктивной болезнью легких ХОБЛ и нетяжелыми формами бронхиальной астмы бисопролол следует назначать с особой осторожностью и только в том случае, если возможные преимущества его применения превышают потенциальный риск. При бронхиальной астме или ХОБЛ показано одновременное применение бронходилатирующих средств.

У пациентов с бронхиальной астмой возможно повышение резистентности дыхательных путей, что требует более высокой дозы бета₂-адреномиметиков.

У пациентов с ХОБЛ бисопролол, назначаемый в комплексной терапии с целью лечения сердечной недостаточности, следует начинать с наименьшей возможной дозы, а пациентов тщательно наблюдать на появление новых симптомов (например, одышки, непереносимости физических нагрузок, кашля).

Обширные хирургические вмешательства и общая анестезия

При необходимости проведения хирургических вмешательств следует предупредить врача-анестезиолога о том, что пациент принимает бета-адреноблокаторы (риск лекарственного взаимодействия с развитием тяжелых брадиаритмий, уменьшения рефлекторной тахикардии и артериальной гипотензии). Рекомендуется без явной необходимости не прекращать прием бисопролола в периоперационном периоде (т.к. блокада β-адренорецепторов снижает риск возникновения аритмий и ишемии миокарда во время вводного наркоза и интубации трахеи). В случае необходимости прерывания лечения бисопрололом перед проведением хирургического вмешательства, препарат следует отменить не менее чем за 48 ч до операции.

Феохромоцитома

У пациентов с феохромоцитомой бисопролол может быть назначен только на фоне применения альфа-адреноблокаторов.

Тиреотоксикоз

При гиперфункции щитовидной железы бета-адреноблокаторы (включая бисопролол) могут маскировать тахикардию и уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза. Резкая отмена препарата может вызвать обострение симптомов заболевания и развитие тиреотоксического криза.

Реакции повышенной чувствительности

Бета-адреноблокаторы, включая бисопролол, могут повысить чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций/реакций гиперчувствительности из-за ослабления адренергической компенсаторной регуляции под действием бета- адреноблокаторов. Применение обычных терапевтических доз эпинефрина (адреналина) на фоне приема бета-адреноблокаторов не всегда приводит к достижению желаемого клинического эффекта.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении бисопролола пациентам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе или проходящим курс десенсибилизации.

Псориаз

При решении вопроса о применении бисопролола у пациентов с псориазом следует тщательно соотнести предполагаемую пользу от применения препарата и возможный риск обострения течения псориаза.

Контактные линзы

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне применения бета-адреноблокаторов возможно снижение продукции слезной жидкости.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Конкор Кор не влияет на способность управлять автотранспортом согласно результатам исследования у пациентов с ИБС. Однако вследствие индивидуальных реакций способность управлять автотранспортом или работать с технически сложными механизмами может быть нарушена. На это следует обратить особое внимание в начале лечения, после изменения дозы, а также при одновременном употреблении алкоголя.

Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам с нарушением функции почек, ИБС (существует риск учащения приступов стенокардии), в отношении хронической сердечной недостаточности: необходимо компенсировать перед началом применения препарата.

С особой осторожностью следует применять препарат у пациентов с СССУ (без кардиостимулятора).

Несмотря на то, что контролируемые исследования гемодинамики не выявили нарушений со стороны функции левого желудочка, лечение блокаторами кальциевых каналов пациентов с признаками дисфункции левого желудочка должно осуществляться с особой осторожностью.

Существует также мнение о том, что пациенты с ИБС, получающие короткодействующие дигидропиридины, представляют собой группу высокого риска по заболеваниям сердечно-сосудистой системы.

Особую осторожность следует соблюдать на начальных стадиях лечения пациентов с легкой и средней степенью выраженности недостаточности функции печени.

Вспомогательные вещества

Лерканидипин-СЗ содержит лактозу. При непереносимости некоторых сахаров пациенты должны сообщить об этом лечащему врачу.

Лерканидипин-СЗ в дозировке 20 мг содержит алюминиевый лак на основе красителя солнечный закат желтый Е 110, который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует соблюдать осторожность при выполнении работ, требующих повышенного внимания, при управлении транспортными средствами, особенно в начале лечения и при повышении дозы препарата (риск развития сонливости, головной боли и головокружения).

Нерекомендуемые комбинации

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV-проводимость и сократительную способность сердца.

Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) типа верапамила и в меньшей степени, дилтиазема, при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда и нарушению AV-проводимости. В частности, в/в введение верапамила пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV-блокаде.

Гипотензивные средства центрального действия (такие как клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин) могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса, а также к вазодилатации вследствие снижения центрального симпатического тонуса. Резкая отмена, особенно до отмены бета-адреноблокаторов может увеличить риск развития "рикошетной" артериальной гипертензии.

Финголимод может усилить отрицательный хронотропный эффект бета-адреноблокаторов и привести к выраженной брадикардии. Одновременное применение финголимода и метопролола не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения финголимода и препарата Конкор Кор требуется тщательное наблюдение за состоянием пациента. Рекомендуется начинать комбинированную терапию в условиях стационара и осуществлять соответствующий мониторинг (показан длительный контроль ЧСС, по меньшей мере, до утра следующего дня после первого одновременного приема финголимода и препарата Конкор Кор).

Комбинации, требующие особой осторожности

БМКК производные дигидропиридина (например, нифедипин, фелодипин, амлодипин) при одновременном применении с бисопрололом могут увеличивать риск развития артериальной гипотензии. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью нельзя исключить риск последующего ухудшения сократительной функции сердца.

Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон) могут усиливать нарушение AV-проводимости.

Действие бета-адреноблокаторов для местного применения (например, глазных капель для лечения глаукомы) может усиливать системные эффекты бисопролола (снижение АД, урежение ЧСС).

Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV-проводимости и увеличивать риск развития брадикардии.

Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться. Признаки гипогликемии, в частности, тахикардия, могут маскироваться или подавляться. Подобное взаимодействие более вероятно при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Средства для проведения общей анестезии могут увеличивать риск кардиодепрессивного действия, приводя к артериальной гипотензии (см. раздел "Особые указания").

Сердечные гликозиды при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к увеличению времени проведения импульса, и таким образом, к развитию брадикардии.

НПВП могут снижать гипотензивный эффект бисопролола.

Одновременное применение препарата Конкор с бета-адреномиметиками (например, изопреналин, добутамин) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов.

Сочетание бисопролола с адреномиметиками, влияющими на α- и β-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин) может усиливать вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающие с участием α-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобное взаимодействие более вероятно при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Антигипертензивные средства, также как и другие средства с возможным антигипертензивным эффектом (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины) могут усиливать гипотензивный эффект бисопролола.

Мефлохин при одновременном применении с бисопрололом способен увеличивать риск развития брадикардии.

Ингибиторы МАО (за исключением ингибиторов МАО В) могут усиливать гипотензивный эффект бета-адреноблокаторов. Одновременное применение также может привести к развитию гипертонического криза.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Алкалоиды спорыньи

Негидрированные алкалоиды спорыньи повышают риск развития нарушений периферического кровообращения. Эрготамин повышает риск развития нарушения периферического кровообращения.

Фармакокинетическое взаимодействие

В фармакокинетических исследованиях не выявлено взаимодействие бисопролола с тиазидными диуретиками, такими как гидрохлоротиазид, и циметидином.

Бисопролол не оказывал эффекта на фармакокинетику теофиллина.

Рифампин увеличивает метаболический клиренс и укорачивает Т_1/2 бисопролола, однако коррекции дозы препарата не требуется.

Бисопролол не влияет на протромбиновое время у пациентов, получающих стабильную дозу варфарина.

Если пациент принимает, недавно принимал или может начать принимать какие-либо другие лекарственные препараты, то следует иметь в виду, что при приеме препарата Лерканидипин-СЗ вместе с другими препаратами эффект препарата Лерканидипин-СЗ или другого препарата может быть изменен. Это также может увеличить вероятность возникновения нежелательных реакций. Особенно важно сообщить врачу о приеме следующих лекарственных препаратов: кетоконазол и итраконазол; ритонавир; эритромицин, кларитромицин; тролеандомицин; циклоспорин; рифампицин; фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин; терфенадин, астемизол; хинидин, амиодарон, соталол; мидазолам; бета-адреноблокаторы, например, метопролол; дигоксин; флуоксетин и другие препараты для лечения психических заболеваний (трициклические антидепрессанты, нейролептики); циметидин (более 800 мг); симвастатин; варфарин; диуретики; другие препараты, которые применяют для лечения артериальной гипертензии; ГКС.

Препарат нельзя применять одновременно с ингибиторами CYP3A4 (изофермент цитохрома Р450 печени), такими как кетоконазол, итраконазол, эритромицин (увеличивают концентрацию лерканидипина в крови и приводят к потенцированию антигипертензивного эффекта).

Противопоказан одновременный прием лерканидипина с циклоспорином, т.к. это приводит к повышению содержания обоих веществ в плазме крови.

Лерканидипин нельзя принимать вместе с грейпфрутом или с грейпфрутовым соком, поскольку это приводит к угнетению метаболизма лерканидипина и потенцированию антигипертензивного эффекта.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме с такими препаратами, как терфенадин, астемизол, хинидин и антиаритмических препаратов III класса (например, амиодарон).

Одновременный прием с противосудорожными препаратами (например, фенитоин, карбамазепин) и рифампицином может привести к снижению концентрации лерканидипина в плазме крови и, в связи с этим, к снижению антигипертензивного эффекта лерканидипина.

У пациентов, постоянно принимающих дигоксин, при одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг не было отмечено фармакокинетического взаимодействия. Однако у здоровых добровольцев, которые принимали дигоксин, отмечалось увеличение значения дигоксина в плазме крови, в среднем, на 33% после приема внутрь натощак 20 мг лерканидипина, при этом AUC и почечный клиренс дигоксина изменялись незначительно. Необходимо контролировать наличие признаков интоксикации дигоксином у пациентов, принимающих одновременно дигоксин и лерканидипин.

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг с мидазоламом биодоступность лерканидипина у пациентов пожилого возраста может увеличиваться приблизительно на 40%.

Метопролол уменьшает биодоступность лерканидипина на 50%, биодоступность метопролола при этом остается без изменений. Этот эффект может возникать вследствие уменьшения печеночного кровотока, который вызывается бета-адреноблокаторами, поэтому может проявляться также при применении с другими препаратами этой группы.

Циметидин в дозе 800 мг/сут не приводит к значительным изменениям концентрации лерканидипина в плазме крови, однако, требуется особая осторожность, т.к. при более высоких дозах циметидина биодоступность лерканидипина, а следовательно и его антигипертензивный эффект, может возрастать.

При одновременном применении лерканидипина (20 мг) и симвастатина (40 мг) значение AUC симвастатина увеличивалось на 56%, а его активного метаболита бета-гидроксикислоты - на 28%. При приеме препаратов в разное время суток (лерканидипин - утром, симвастатин - вечером) можно избежать нежелательного взаимодействия.

При одновременном применении с флуоксетином (ингибитором изоферментов CYP2D6 и CYP3A4) у пациентов пожилого возраста клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипина не выявлено.

Прием лерканидипина одновременно с варфарином не оказывает влияния на фармакокинетику последнего.

Лерканидипин может одновременно применяться с бета-адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами АПФ.

Этанол может усилить антигипертензивное действие лерканидипина.

Жирная пища значительно увеличивает концентрацию лерканидипина в крови.

Симптомы

Наиболее частые симптомы передозировки: AV-блокада, выраженная брадикардия, выраженное снижение АД, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность и гипогликемия.

Чувствительность к однократному приему высокой дозы бисопролола сильно варьирует среди отдельных пациентов и, вероятно пациенты с ХСН обладают высокой чувствительностью.

Лечение

При возникновении передозировки, прежде всего, необходимо прекратить прием препарата и начать поддерживающую симптоматическую терапию.

При выраженной брадикардии - в/в введение атропина. Если эффект недостаточный, с осторожностью можно ввести средство, обладающее положительным хронотропным действием. Иногда может потребоваться временная постановка искусственного водителя ритма.

При выраженном снижении АД - в/в введение плазмозамещающих растворов и вазопрессорных препаратов.

При AV-блокаде - пациенты должны находиться под постоянным наблюдением, и получать лечение бета-адреномиметиками, такими как эпинефрин. В случае необходимости - постановка искусственного водителя ритма.

При обострении течения ХСН - в/в введение диуретиков, препаратов с положительным инотропным эффектом, а также вазодилататоров.

При бронхоспазме - назначение бронходилататоров, в т.ч. бета₂-адреномиметиков и/или аминофиллина.

При гипогликемии - в/в введение декстрозы (глюкозы).

Симптомы: предположительно, в случае передозировки лерканидипина будут наблюдаться симптомы, сходные с таковыми при передозировке других производных дигидропиридина (периферическая вазодилатация с выраженным снижением АД и рефлекторной тахикардией), тошнота. Имеются данные о трех случаях передозировки при приеме лерканидипина в дозах 150 мг, 280 мг и 800 мг. Во всех случаях передозировки пациенты остались живы. В случае приема 800 мг лерканидипина наблюдались: тошнота, выраженное снижение АД.

Лечение: симптоматическое. В случае выраженного снижения АД, потери сознания показана сердечно-сосудистая терапия, при брадикардии - в/в введение атропина. Информация об эффективности гемодиализа отсутствует. Учитывая высокую степень связи с белками плазмы крови, диализ может быть неэффективным. В случае приема 800 мг лерканидипина - прием внутрь активированного угля и слабительных средств, в/в - допамин.

Симптомы в случае одновременного приема 150 мг лерканидипина с этанолом (неустановленное количество): сонливость.

Лечение: промывание желудка, прием внутрь активированного угля.

Симптомы в случае одновременного приема 280 мг лерканидипина с 5.6 мг моксонидина: кардиогенный шок, выраженная ишемия миокарда, почечная недостаточность легкой степени.

Лечение: сердечные гликозиды, диуретики (фуросемид), высокие дозы катехоламинов, плазмозаменители.