Консилар-Д24 и Плагрил А

• артериальная гипертензия мягкой и умеренной степени тяжести.

Комбинированный препарат Плагрил А показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту.

Предотвращение атеротромботических осложнений

У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

• без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
• с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии)

• у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, предпочтительно утром. Капсулы необходимо проглатывать целиком и запивать достаточным количеством воды.

Дозу подбирают в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости препарата пациентом.

Лечение препаратом Консилар-Д24 обычно длительное, продолжительность в каждом конкретном случае определяет врач.

Если не назначается иначе, то при нормальной функции почек и печени рекомендуются представленные далее режимы дозирования.

Начальная доза - 1 капс. (0.625 мг + 2.5 мг) однократно утром. Если при приеме препарата Консилар-Д24 в этой дозе в течение 2 недель и более не удается нормализовать АД, доза может быть увеличена до 1 капс. (1.25 мг + 5 мг)/сут.

При недостаточном гипотензивном эффекте суточной дозы 1.25 мг + 5 мг необходимо подобрать новую схему терапии.

Максимальная суточная доза – 2 капс. (1.25 мг + 5 мг) 1 раз/сут.

У пациентов с нарушениями функции почек при КК 60 мл/мин и более коррекции дозы не требуется. Для пациентов с КК 30-60 мл/мин начальная доза – 0.625 мг + 2.5 мг/сут, максимальная суточная доза – 1.25 мг + 5 мг. Лечение следует начинать с подбора доз индапамида и рамиприла в монотерапии. При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) применение препарата противопоказано.

Для пациентов с нарушением функции печени максимальная суточная доза – 1 капс. (0.625 мг + 2.5 мг). В начале лечения требуется тщательное медицинское наблюдение. При тяжелой печеночной недостаточности применение препарата противопоказано.

У пациентов пожилого возраста перед началом приема препарата следует оценить функцию почек и содержание калия в плазме крови. Препарат Консилар-Д24 можно применять только при нормальной функции почек или при незначительных нарушениях функции почек. Дозу подбирают в зависимости от степени снижения АД, особенно при снижении ОЦК и потере электролитов, а также при хронической сердечной недостаточности (IV функциональный класс по классификации NYHA). Подобные меры позволяют избежать резкого снижения АД. Начальная доза - 1 капс. (0.625 мг + 2.5 мг)/сут.

Плагрил А следует принимать 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи.

Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Острый коронарный синдром (ОКС)

Лечение начинают как можно раньше после появления симптомов. Прием препарата Плагрил А начинают после приема однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с АСК в виде отдельных препаратов, а именно клопидогрел в дозе 300 мг и АСК в дозах 75-325 мг/сут, а при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST - в сочетании с тромболитиками или без них. Поскольку применение АСК в более высоких дозах связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом следует начинать без приема его нагрузочной дозы.

У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 месяцев.

У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST лечение следует продолжать не менее 4 недель.

Фибрилляция предсердий

Препарат Плагрил А следует принимать 1 раз/сут после начала лечения клопидогрелом 75 мг и АСК 100 мг в виде отдельных препаратов.

Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19

Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз клопидогрела (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз/сут ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность у детей до настоящего времени не установлена.

У пациентов пожилого возраста коррекция режима дозирования не требуется.

Терапевтический опыт применения препарата ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Поэтому при применении препарата Плагрил А у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Имеется ограниченный терапевтический опыт применения препарата у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности. Поэтому при применении препарата Плагрил А у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

• повышенная чувствительность к индапамиду, рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, производным сульфонамида и вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• ангионевротический отек в анамнезе (наследственный или идиопатический, а также связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ);
• гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний, в случае единственной почки);
• артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики;
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека;
• одновременное применение с комбинированной терапией сакубитрил/валсартан (высокий риск развития ангионевротического отека);
• гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана, или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);
• первичный гиперальдостеронизм;
• тяжелая почечная недостаточность (СКФ менее 20 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) (опыт клинического применения недостаточен);
• гемодиализ (опыт клинического применения недостаточен);
• нефропатия, лечение которой проводится ГКС, НПВП, иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими препаратами (опыт клинического применения недостаточен);
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (опыт клинического применения недостаточен);
• гемодиализ или гемофильтрация с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (риск развития тяжелых анафилактоидных реакций);
• аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата (риск развития тяжелых анафилактоидных реакций);
• проведение десенсибилизирующей терапии при реакциях повышенной чувствительности к ядам перепончатокрылых насекомых, таких как пчелы, осы;
• одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• острая стадия инфаркта миокарда у пациентов с такими заболеваниями как:
  • тяжелая хроническая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации NYHA);
  • нестабильная стенокардия;
  • опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца;
  • легочное сердце;
• печеночная энцефалопатия или тяжелое нарушение функции печени;
• гипокалиемия;
• непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

• одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, или антагонистами рецепторов ангиотензина II (при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек по сравнению с монотерапией);
• состояния, при которых чрезмерное снижение АД является особенно опасным (при атеросклеротических поражениях коронарных и мозговых артерий);
• состояния, сопровождающиеся повышением активности РААС, при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек;
• выраженная артериальная гипертензия, особенно злокачественная артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжелая, или по поводу которой принимаются другие лекарственные препараты с гипотензивным действием;
• гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (при наличии обеих почек) – у таких пациентов даже незначительное увеличение концентрации креатинина в плазме крови может быть проявлением одностороннего ухудшения функции почек;
• предшествующий прием диуретиков;
• нарушения водно-электролитного баланса в результате недостаточного потребления жидкости и поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения;
• нарушения функции печени (опыт клинического применения недостаточен: возможно, как усиление, так и ослабление эффектов лекарственного препарата);
• при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС (см. выше "Состояния, сопровождающиеся повышением активности РААС");
• сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии);
• нарушения функции почек (СКФ более 20 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) (риск развития гиперкалиемии и лейкопении);
• состояние после трансплантации почки;
• системные заболевания соединительной ткани (СКВ, системная склеродермия);
• угнетение костномозгового кроветворения;
• сопутствующая терапия миелотоксичными препаратами, иммунодепрессантами, способными вызывать изменения в картине периферической крови (возможно угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза);
• гиперкалиемия;
• применение во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии;
• гиперурикемия и подагра;
• гиперпаратиреоз;
• увеличение интервала QT на ЭКГ;
• применение у пациентов, получающих одновременную терапию с препаратами, которые могут увеличивать интервал QT; применение с лекарственными препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт"; препаратами лития; лекарственными препаратами, способными вызывать гипокалиемию; сердечными гликозидами;
• применение у истощенных пациентов;
• пожилой возраст (риск усиления антигипертензивного действия);
• у пациентов негроидной расы.

• повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин) из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты;
• острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
• бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицилатов и других НПВП; сочетание бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты;
• мастоцитоз, при котором применение АСК может вызвать тяжелые реакции повышенной чувствительности, включая развитие шока, с гиперемией кожных покровов, снижением АД, тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты);
• редкие наследственные состояния: непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы из-за содержания в составе препарата лактозы;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью

• при умеренной печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения);
• при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК 60-30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения);
• при травмах, хирургических вмешательствах, включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства;
• при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений, особенно желудочно-кишечных (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, при симптомах нарушений со стороны верхних отделов ЖКТ) или внутриглазных;
• при недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте;
• при одновременном применении НПВП, в т.ч. и селективных ингибиторов ЦОГ-2;
• при одновременном применении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и тромболитических препаратов;
• при бронхиальной астме и аллергии в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК);
• при подагре, гиперурикемии (АСК, в т.ч. и в низких дозах, повышает концентрацию мочевой кислоты в крови);
• у пациентов с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2C19 (у таких пациентов при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньшее количество его активного метаболита и у них наблюдается менее выраженное антиагрегантное действие препарата, кроме этого, в случае развития острого коронарного синдрома или чрескожного коронарного вмешательства у них может наблюдаться большая частота сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной активностью изофермента CYP2C19);
• у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза);
• при одновременном применении метотрексата в дозе менее 20 мг в неделю;
• при указаниях в анамнезе на аллергические реакции на тиенопиридины (например, на тиклопидин, празугрел) - возможность перекрестной аллергии.

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения); частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, синкопальные состояния; нечасто – ишемия миокарда, включая развитие приступа стенокардии или инфаркта миокарда, тахикардия, аритмия, ощущение сердцебиения, периферические отеки, "приливы" крови к коже лица; редко – возникновение или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений, васкулит; частота неизвестна - полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт" (потенциально с летальным исходом), синдром Рейно.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение (ощущение "легкости" в голове); нечасто – вертиго, парестезия, агевзия (утрата вкусовой чувствительности), дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности); редко – тремор, нарушение равновесия, повышенная утомляемость; частота неизвестна – ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушение психомоторных реакций (снижение реакции), ощущение жжения, паросмия (нарушение восприятия запахов), обморок.

Нарушения психики: нечасто – подавленное настроение, тревога, нервозность, двигательное беспокойство, нарушения сна, включая сонливость; редко – спутанность сознания; частота неизвестна – нарушение внимания.

Со стороны органа зрения: нечасто – зрительные расстройства, включая расплывчатость изображения; редко – конъюнктивит; частота неизвестна - миопия, нечеткое зрение, хориоидальный выпот.

Со стороны органа слуха: редко – нарушения слуха, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: часто – сухой кашель (усиливающийся по ночам и в положении лежа), бронхит, синусит, одышка; нечасто – бронхоспазм, включая утяжеление течения бронхиальной астмы, заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто – воспалительные реакции в желудке и кишечнике, расстройства пищеварения, ощущение дискомфорта в области живота, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; нечасто – анорексия, снижение аппетита, фатальный панкреатит (случаи панкреатита с летальным исходом при приеме ингибиторов АПФ наблюдались крайне редко), повышение активности ферментов поджелудочной железы в плазме крови, ангионевротический отек тонкого кишечника, боли в верхнем отделе живота, в т.ч. связанные с гастритом, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; редко – глоссит; очень редко – панкреатит; частота неизвестна – афтозный стоматит (воспалительные реакции слизистой оболочки полости рта).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – повышение активности печеночных ферментов и концентрации конъюгированного билирубина в плазме крови; редко – холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения; очень редко – нарушение функции печени; частота неизвестна - острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (крайне редко с летальным исходом), возможность развития печеночной энцефалопатии в случае печеночной недостаточности.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – нарушение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, увеличение количества выделенной мочи, усиление ранее существовавшей протеинурии, повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови; очень редко – почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто – эректильная дисфункция с преходящей импотенцией, снижение либидо; частота неизвестна – гинекомастия.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия; редко - лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, эритроцитопения, снижение концентрации гемоглобина, тромбоцитопения; очень редко - апластическая анемия, гемолитическая анемия; частота неизвестна - угнетение костномозгового кроветворения, панцитопения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, в частности макуло-папулезная, реакции повышенной чувствительности; нечасто – ангионевротический отек, в т.ч. с летальным исходом (отек гортани может вызвать обструкцию дыхательных путей, приводящую к летальному исходу), кожный зуд, гипергидроз (повышенное потоотделение), пурпура; редко – эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис; очень редко - реакции фотосенсибилизации, ангионевротический отек, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - многоформная эритема, пемфигус, утяжеление течения псориаза, псориазоподобный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная (лишаевидная) экзантема или энантема, алопеция, возможное обострение уже имеющейся острой системной красной волчанки, реакции фоточувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы: часто – мышечные судороги, миалгия; нечасто - артралгия.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна – синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия; очень редко - гиперкальциемия; частота неизвестна - снижение концентрации калия и развитие гипокалиемии, особенно значимое для пациентов, относящихся к группе риска, снижение содержания натрия в крови.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические или анафилактоидные реакции (при ингибировании АПФ увеличивается тяжесть анафилактических или анафилактоидных реакций на яды перепончатокрылых насекомых, таких как пчелы, осы), повышение титра антинуклеарных антител.

Прочие: часто – боли в груди, чувство усталости; нечасто – повышение температуры тела; редко – астения (слабость).

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение концентрации глюкозы в крови, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более чем у 44 000 пациентов, в т.ч. более чем у 12 000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30 000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту; в клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более.

Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты (НЭ), наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-А и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел+ацетилсалициловая кислота, клопидогрела в качестве монотерапии и ацетилсалициловой кислоты в качестве монотерапии.

Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (>10%); часто (>1% и <10%); нечасто (>0.1% и <1%); редко (>0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна - определить частоту возникновения НЭ по имеющимся данным не представляется возможным.

¹НЭ, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты;

² НЭ, которые наблюдались при применении клопидогрела;

³ НЭ, которые наблюдались при применении ацетилсалициловой кислоты.

Со стороны свертывающей системы крови: кровотечения, в т.ч. пурпура/кровоподтеки; носовые кровотечения; гематурия; кровоизлияния в ткани кожи, в кости и мышцы; гематомы; кровоизлияния в полость суставов (гемартрозы), в конъюнктиву, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза; кровотечения из дыхательных путей, кровохарканье; кровотечения из операционной раны; внутричерепные кровоизлияния (геморрагический инсульт); кровотечения из ЖКТ, забрюшинные кровоизлияния.

Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом, они возникали в течение первого месяца лечения.

Часто - большие кровотечения¹ [угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4 и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT развитие больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний наблюдалось нечасто)]¹; малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A развитие малых кровотечений наблюдалось очень часто)¹, кровотечения в месте пункции сосудов^1,2; кровоподтеки²; гематомы². Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел+ацетилсалициловая кислота зависела от дозы ацетилсалициловой кислоты (<100 мг - 2.6%; 100-200 мг - 3.5%, > 200 мг - 4.9%), так же, как и их частота при применении одной АСК (< 100 мг - 2.0%, 100-200 мг - 2.3%, >200 мг - 4.0%), У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4.4% при приеме клопидогрела+ацетилсалициловой кислоты против 5.3% при приеме одной ацетилсалициловой кислоты). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних 5 дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9.6% (клопидогрел+ацетилсалициловая кислота) и 6.3% (только ацетилсалициловая кислота). Нечасто - кровотечения с летальным исходом¹; угрожающие жизни кровотечения [кровотечения со снижением гемоглобина крови более чем на 5 г/дл (по данным клинического исследования CLARITY наблюдались часто)¹; кровотечения, требующие хирургического вмешательства¹; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным клинического исследования CLARITY наблюдались часто)¹; кровотечения, требующие введения инотропных препаратов]¹; тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом, конъюнктивальные)². Редко - внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения¹, забрюшинные кровоизлияния¹. Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - серьезные случаи кровотечений², главным образом, кровоизлияний в ткани кожи², в кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)², в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)², кровотечения из дыхательных путей², кровохарканье², носовые кровотечения², гематурия², кровотечения из операционной раны²; внутричерепные кровоизлияния³, включая случаи со смертельным исходом³, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния)².

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови¹, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤ 80×10⁹/л, но > 30×10⁹/л¹; лейкопения¹; уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови¹, эозинофилия¹, удлинение времени кровотечения¹; редко - нейтропения¹, включая тяжелую нейтропению (<0.45×10⁹/л)¹ (хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления); очень редко - апластическая анемия¹, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤ 30×10⁹/л¹; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - тромбоцитопения³, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы³, агранулоцитоз^2,3, апластическая анемия^2,3/панцитопения^2,3, бицитопения³, нарушения костномозгового кроветворения³, нейтропения³, лейкопения³, гранулоцитопения³, анемия¹, приобретенная гемофилия А², тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)².

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль¹, головокружение¹ и парестезии¹; редко - вертиго¹; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - изменения вкусовых ощущений².

Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечные кровотечения¹, диспепсия¹, абдоминальные боли¹, диарея¹; нечасто - тошнота¹, гастрит¹, метеоризм¹, запор¹, рвота¹, язва желудка¹ и язва двенадцатиперстной кишки¹; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - колит^2,3 (включая язвенный или лимфоцитарный колит)², панкреатит², стоматит², эзофагит³, ульцерация/перфорация пищевода³, эрозивный гастрит³, эрозивный дуоденит³, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки³, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия³, язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)³ и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)³, перфорация кишечника³ (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при применении любой дозы ацетилсалициловой кислоты, а также у пациентов, как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих), острый панкреатит, обусловленный реакцией гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту³.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гепатит (неинфекционной природы)², острая печеночная недостаточность², повышение активности печеночных ферментов³, поражение печени, главным образом гепатоцеллюлярное³, хронический гепатит³.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь¹, зуд¹; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - макуло-папулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь², зуд², буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)², острый генерализованный экзантематозный пустулез², экзема², плоский лишай², фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата)³.

Аллергические реакции: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - крапивница², ангионевротический отек², синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)².

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - анафилактоидные реакции², сывороточная болезнь², перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, празугрел)², анафилактический шок³, усиление симптомов пищевой аллергии³.

Со стороны психики: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения)- спутанность сознания², галлюцинации².

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - васкулит^2,3, включая пурпуру Шенлейн-Геноха³, снижение АД², синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром), обусловленный реакцией гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту³.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - бронхоспазм², интерстициальный пневмонит², эозинофильная пневмония², некардиогенный отек легких при хроническом приеме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности³.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - артралгия², артрит², миалгия².

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гломерулопатия, включая гломерулонефрит², почечная недостаточность³, острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики)³.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гинекомастия².

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гипогликемия³, подагра³.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - потеря слуха³, шум в ушах³.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени², увеличение концентрации креатинина в крови².

Общие реакции: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - лихорадка².

Комбинированный гипотензивный препарат, содержащий диуретик из группы производных сульфонамида - индапамид и ингибитор АПФ – рамиприл. Фармакологическое действие комбинации обусловлено сочетанием отдельных свойств каждого из компонентов, которые, в свою очередь, усиливают действие друг друга. Препарат оказывает антигипертензивное, диуретическое и вазодилатирующее действия.

Препарат оказывает выраженное дозозависимое антигипертензивное действие как на систолическое, так и на диастолическое АД. Антигипертензивный эффект не зависит от возраста и положения тела пациента. Не влияет на метаболизм липидов и углеводов, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом. Антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 ч. Стабильное снижение АД достигается в течение 1 месяца на фоне применения препарата без увеличения ЧСС. Прекращение лечения не приводит к развитию синдрома "отмены".

Индапамид

Индапамид относится к производным сульфонамида с индольным кольцом и по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам, которые ингибируют реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. При этом увеличивается выделение почками ионов натрия, хлора и, в меньшей степени, ионов калия и магния, что сопровождается увеличением диуреза и антигипертензивным эффектом.

Индапамид снижает тонус гладкой мускулатуры артерий и оказывает сосудорасширяющее действие, уменьшает ОПСС. Эти эффекты опосредованы снижением реактивности сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II; увеличением синтеза простагландина Е2, обладающего сосудорасширяющей активностью; угнетением тока кальция в гладкомышечных клетках сосудов.

Индапамид способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка сердца.

Индапамид в монотерапии в дозах, не вызывающих выраженного диуретического эффекта, оказывает 24-часовой антигипертензивный эффект. Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением артериолярного и общего периферического сосудистого сопротивления.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики при определенной дозе достигают плато терапевтического эффекта, в то время как частота побочных эффектов продолжает увеличиваться при дальнейшем повышении дозы препарата. Поэтому не следует увеличивать дозу препарата, если при применении рекомендованной дозы не достигнут терапевтический эффект.

В коротких, средней длительности и долгосрочных исследованиях с участием пациентов с артериальной гипертензией было показано, что индапамид:

• не влияет на показатели липидного обмена, в т.ч. на концентрацию триглицеридов, холестерина, ЛПНП и ЛПВП;
• не влияет на показатели обмена углеводов, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом.

Рамиприл

Образующийся под влиянием ферментов печени активный метаболит рамиприла – рамиприлат – является длительно действующим ингибитором АПФ (синонимы: кининаза II, дипептидилкарбоксидипептидаза I), представляющим собой пептидилдипептидазу. АПФ в плазме крови и тканях катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, который обладает сосудосуживающим действием, и распад брадикинина, который обладает сосудорасширяющим действием. Поэтому при приеме рамиприла внутрь уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению АД. Повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях обусловливает кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла за счет активации простагландиновой системы и, соответственно, увеличения синтеза простагландинов, стимулирующих образование оксида азота в эндотелиоцитах.

Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в плазме крови.

При снижении концентрации ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови.

Предполагается, что развитие некоторых нежелательных реакций (в частности, сухого кашля) также связано с повышением активности брадикинина.

У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла приводит к снижению АД в положении лежа и стоя без компенсаторного увеличения ЧСС. Рамиприл значительно снижает ОПСС, практически не вызывая изменений в почечном кровотоке и скорости клубочковой фильтрации. Антигипертензивное действие начинает проявляться через 1-2 ч после приема внутрь разовой дозы рамиприла, достигая наибольшего значения через 3-6 ч, и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4 неделе регулярного приема рамиприла, и затем сохраняться в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема рамиприла не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома "отмены").

У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью рамиприл снижает ОПСС (уменьшает постнагрузку на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка, что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.

При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и, благодаря этому, уменьшает потребность в проведении гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает частоту возникновения альбуминурии.

У пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний вследствие сосудистых поражений (диагностированная ИБС, облитерирующие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе) либо сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, увеличение концентрации общего холестерина, снижение концентрации холестерина ЛПВП, курение) присоединение рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития инфаркта миокарда, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин. Кроме этого, рамиприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в процедурах реваскуляризации, и замедляет возникновение или прогрессирование хронической сердечной недостаточности.

У пациентов с сердечной недостаточностью с клиническими проявлениями, развившейся в первые дни острого инфаркта миокарда (2-9 сутки), применение рамиприла, начатое с 3-го по 10-й день острого инфаркта миокарда, снижало смертность (на 27%), риск внезапной смерти (на 30%), риск прогрессирования сердечной недостаточности до тяжелой (III-IV функциональный класс по классификации NYHA)/резистентной к терапии (на 23%), вероятность последующей госпитализации из-за развития сердечной недостаточности (на 26%).

В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом (как с артериальной гипертензией, так и с нормальными показателями АД), рамиприл значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения микроальбуминурии.

Комбинированный антиагрегантный препарат.

Клопидогрел (точнее, его активный метаболит) необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ-рецепторами и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным аденозиндифосфатом. Из-за необратимости связи клопидогрела с АДФ-рецепторами тромбоцитов тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни, а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования ЦОГ-1, вследствие этого уменьшается образование тромбоксана А₂, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.

АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

Оба активных вещества способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

Комбинированное применение индапамида и рамиприла не оказывает влияние на их фармакокинетические показатели по сравнению с приемом этих препаратов в монотерапии.

Индапамид

Всасывание

Биодоступность индапамида - 93%. Высвободившийся индапамид быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Одновременный прием пищи незначительно увеличивает время всасывания индапамида, не влияя при этом на полноту абсорбции. C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема внутрь однократной дозы 2.5 мг. При повторных приемах колебания концентрации индапамида в плазме крови в промежуток между приемами препарата сглаживаются. Существует индивидуальная вариабельность показателей всасывания индапамида.

Распределение

Около 75% индапамида связывается с белками плазмы крови и, благодаря наличию высокого сродства к эластину, концентрируется в гладкой мускулатуре сосудистых стенок. Также он соединяется с карбоксигидразой эритроцитов, не угнетая активности этого фермента.

При регулярном приеме препарата C_ss индапамида в плазме крови увеличивается (по сравнению с однократным приемом). C_ss достигается через 7 дней приема индапамида. При повторном приеме индапамида не наблюдается его кумуляции.

Метаболизм

Индапамид метаболизируется в печени.

Выведение

T_1/2 составляет от 14 до 24 ч (в среднем 18 ч). Выводится в виде неактивных метаболитов, в основном – почками (60-80% принятой дозы) и через кишечник (22%). Не более 5% индапамида выводится из организма почками в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры индапамида существенно не изменяются.

Рамиприл

Всасывание

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ (50-60%). Одновременный прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания. Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2.5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность активного метаболита - рамиприлата - после приема внутрь 2.5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45% (по сравнению с его биодоступностью после в/в введения в тех же дозах). После приема рамиприла внутрь C_max в плазме рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 ч и 2-4 ч соответственно.

Распределение

C_ss рамиприлата в плазме достигается приблизительно через 4 дня лечения. В исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом, в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит - рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого, в результате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой, рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты.

Выведение

Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с Т_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 3 ч, затем промежуточная фаза с Т_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 15 ч, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и Т_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла внутрь в дозе 2.5 мг и более. При курсовом назначении препарата "эффективный" Т_1/2 в зависимости от дозы составляет 13-17 ч.

После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39% радиоактивности выводится через кишечник и около 60% - почками. После в/в введения рамиприла 50-60% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. После в/в введения рамиприлата около 70% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприлата и его метаболитов, иначе говоря, при в/в введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится через кишечник с желчью, минуя почки (50% и 30% соответственно). После приема внутрь 5 мг рамиприла у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выделяются почками и через кишечник в течение первых 24 ч после приема.

Приблизительно 80-90% метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10-20% от общего количества, а содержание в моче неметаболизированного рамиприла составляет приблизительно 2%.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У здоровых добровольцев пожилого возраста (65-76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.

При нарушении функции почек с КК менее 60 мл/мин выведение рамиприла и его метаболитов замедляется пропорционально снижению КК. Это приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью после 2 недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1.5-1.8-кратное увеличение плазменных концентраций рамиприлата и AUC.

У здоровых добровольцев и у пациентов с артериальной гипертензией после 2 недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата.

Всасывание

Клопидогрел

При однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается в кишечнике. Средние максимальные концентрации неизмененного клопидогрела в плазме крови (около 2.2-2.5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 минут после его однократного приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет примерно 50%.

Ацетилсалициловая кислота

После всасывания АСК подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, максимальные концентрации которой в плазме крови достигаются через час после приема АСК внутрь. Благодаря быстрому гидролизу через 1.5-3 ч после приема внутрь АСК в плазме крови практически не определяется.

Распределение

Клопидогрел

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98% и 94% соответственно) и данная связь in vitro является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.

Ацетилсалициловая кислота

АСК слабо связывается с белками в плазме крови и имеет небольшой объем распределения (10 л). Ее метаболит, салициловая кислота, хорошо связывается с белками плазмы крови, но ее связь с белками плазмы крови зависит от ее концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (< 100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связывается с альбумином плазмы крови. Салициловая кислота хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая центральную нервную систему, грудное молоко и ткани плода.

Метаболизм

Клопидогрел

Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется по двум метаболическим путям: первый путь метаболизма осуществляется с помощью эстераз, что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита - производного карбоксильной кислоты (составляет 85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов); второй путь осуществляется с помощью нескольких изоферментов системы цитохрома Р450. При этом вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов.

После приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг С_max активного метаболита в 2 раза превышает таковую после приема в течение 4-х дней поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг, при этом его С_max достигается приблизительно через 30-60 минут после приема клопидогрела.

Ацетилсалициловая кислота

АСК при приеме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с периодом полувыведения, составляющим 0.3-0/4 часа для доз АСК 75-100 мг. Салициловая кислота главным образом подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.

Выведение

Кпопидогрел

В течение 120 ч после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% радиоактивности - через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 15 мг T_1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного и курсового приема клопидогрела T_1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Ацетилсалициловая кислота

T_1/2 салициловой кислоты из плазмы крови около 2 ч. Метаболизм салицилата является насыщаемым, и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида. После приема токсических доз АСК (10-20 г), плазменный T_1/2 может увеличиваться до 20 ч. При высоких дозах АСК элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (то есть скорость элиминации зависит от концентрации в плазме крови) с периодом полувыведения, составляющим 6 часов или более. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. При повышении рН более 6,5 почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с <5% до >80%. После приема терапевтических доз в моче обнаруживается приблизительно 10% принятой дозы в виде салициловой кислоты. 75% принятой дозы - в виде салицилуровой кислоты, 10% принятой дозы - в виде фенольных глюкуронидов и 5% принятой дозы - в виде ацильных глюкуронидов.

Фармакогенетика

Несколько полиморфных изоферментов системы цитохрома Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита - 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов in vivo отличаются в зависимости от генотипа изофермента СYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и изофермента CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% представителей европеоидной расы и у 99% представителей монголоидной расы. Другие аллели, обусловливающие сниженный метаболизм, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции. Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента CYP2C19. Возможны также генетические варианты других ферментов системы Р450 с влиянием на образование активных метаболитов клопидогрела.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Дети и подростки. Данные отсутствуют.

Нарушение функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

Нарушение функции печени. После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В - менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов подобно таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения сопоставимо в обеих группах.

Этническая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные по их распространенности среди представителей монголоидной расы для оценки клинического значения влияния генотипов изофермента CYP2C19 на клинические исходы.

Особенности фармакокинетики и метаболизма обоих активных веществ препарата Плагрил А исключают клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие.

Беременность

Применение препарата противопоказано при беременности. Перед началом лечения следует убедиться в отсутствии беременности. При планировании беременности или при ее наступлении в период лечения, необходимо немедленно прекратить прием препарата Консилар-Д24 и назначить другую терапию с установленным профилем безопасности применения при беременности.

Индапамид

Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызывать гиповолемию у матери и снижение маточно-плацентарного кровотока, что приводит к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. В редких случаях на фоне приема диуретиков незадолго до родов у новорожденных развивается гипогликемия и тромбоцитопения.

Рамиприл

Ингибиторы АПФ способны проникать через плацентарный барьер. При применении ингибиторов АПФ во время беременности существует риск нарушения развития почек плода, снижения АД плода и новорожденного, нарушения функции почек, гиперкалиемии, гипоплазии костей черепа, олигогидрамниона, контрактуры конечностей, деформации черепа, гипоплазии легких. Если воздействие ингибиторов АПФ имело место во II триместре беременности или на более поздних сроках, рекомендуется УЗИ плода для контроля функции почек и состояния костей черепа.

Рекомендуется вести тщательное наблюдение за новорожденными, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, для выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем восполнения ОЦК и применения сосудосуживающих средств. У новорожденных имеется риск олигурии и неврологических расстройств, возможно, из-за снижения почечного и мозгового кровотока вследствие снижения АД, вызываемого ингибиторами АПФ (получаемых беременными и кормящими женщинами).

Период грудного вскармливания

Применение препарата противопоказано в период грудного вскармливания. Если лечение препаратом Консилар-Д24 необходимо, грудное вскармливание следует прекратить.

Индапамид

Данных о проникновении индапамида или его метаболитов в грудное молоко недостаточно. Прием тиазидных диуретиков вызывает уменьшение количества грудного молока или подавление лактации. У новорожденного при этом может развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамида, гипокалиемия. В связи с этим, риск для новорожденного/младенца не может быть исключен.

Рамиприл

В исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется с молоком лактирующих животных.

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

В качестве меры предосторожности препарат Плагрил А не следует применять в течение первых двух триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечение клопидогрелом в комбинации с АСК. В связи с наличием в составе АСК препарат противопоказан в III триместре беременности.

В исследованиях на животных не выявлено ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов клопидогрела на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако достаточных по объему и контролированных клинических исследований у беременных не проводилось. Было установлено, что АСК обладает тератогенным действием, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозы АСК до 100 мг/сут, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, являются безопасными.

Во время лечения препаратом Плагрил А грудное вскармливание следует прекратить, т.к. установлено, что ацетилсалициловая кислота выделяется с грудным молоком. В экспериментальных исследованиях на крысах показано, что клопидогрел и/или его метаболиты также экскретируются в молоко лактирующих крыс. Выделяется ли клопидогрел с грудным молоком у человека неизвестно.

Перед началом лечения необходимо устранить гипонатриемию и гиповолемию.

Пациенты с предшествующей терапией диуретиками

Необходимо при возможности отменить диуретики за 2-3 дня (в зависимости от продолжительности действия диуретиков) перед началом лечения препаратом Консилар-Д24 или, по крайней мере, уменьшить дозу принимаемых диуретиков. Лечение таких пациентов следует начинать с приема 1 капс. (0.625 мг + 2.5 мг) 1 раз/сут утром. После приема первой дозы и после увеличения дозы препарата Консилар-Д24 пациенты должны находиться под медицинским наблюдением не менее 8 ч во избежание неконтролируемой гипотензивной реакции.

ИБС и недостаточность мозгового кровообращения

Риск артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако у пациентов с ИБС и недостаточностью мозгового кровообращения следует соблюдать особую осторожность при лечении препаратом Консилар-Д24. Лечение следует начинать с суточной дозы 0.625 мг + 2.5 мг (начальная доза).

Нарушение функции почек

Терапия препаратом Консилар-Д24 противопоказана пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин). У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без предшествующего нарушения функции почек на фоне терапии препаратом Консилар-Д24 возможно появление симптомов острой почечной недостаточности. В этом случае лечение препаратом Консилар-Д24 следует прекратить. В дальнейшем можно возобновить комбинированную терапию, применяя низкие дозы препарата Консилар-Д24, либо применять препараты индапамида и рамиприла в монотерапии. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и концентрации креатинина в плазме крови через каждые 2 недели после начала терапии и каждые последующие 2 месяца терапии препаратом Консилар-Д24.

Острая почечная недостаточность чаще развивается у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или исходным нарушением функции почек, в т.ч. при двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной функционирующей почки. Прием препарата Консилар-Д24 противопоказан пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

Перед началом лечения препаратом Консилар-Д24 необходимо устранить гипонатриемию и гиповолемию. Гипонатриемия связана с риском внезапного снижения АД (особенно у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки). Поэтому при динамическом наблюдении за пациентами следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови, например, после продолжительной диареи или рвоты. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови. При выраженном снижении АД может потребоваться в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида.

Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления ОЦК и АД можно возобновить терапию препаратом Консилар-Д24, применяя препарат в низких дозах, либо применять индапамид и рамиприл в монотерапии.

Содержание калия

Комбинированное применение индапамида и рамиприла может привести к развитию гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. На фоне приема препарата Консилар-Д24 необходимо регулярно контролировать содержание калия в плазме крови. Пациентам с гипокалиемией применение препарата Консилар-Д24 противопоказано.

Вспомогательные вещества

Следует учитывать, что в состав вспомогательных веществ препарата Консилар-Д24 входит лактозы моногидрат. Применение препарата противопоказано пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Индапамид

Нарушения функции печени

При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков у пациентов с нарушениями функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии, особенно в случае нарушения водно-электролитного баланса. В этом случае следует немедленно прекратить прием препарата Консилар-Д24.

Нарушения со стороны органа зрения

При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков существует риск развития острой миопии/вторичной закрытоугольной глаукомы. При появлении симптомов указанных осложнений необходима неотложная медицинская помощь.

Фоточувствительность

На фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакций фоточувствительности. В случае развития реакций фоточувствительности на фоне приема препарата Консилар-Д24 следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии препаратом рекомендуется защищать открытые участки кожи от прямого воздействия солнечных и искусственных ультрафиолетовых лучей типа А.

Содержание натрия в плазме крови

До начала лечения необходимо определить содержание натрия в плазме крови. На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, приводящую иногда к крайне тяжелым последствиям. Необходим регулярный контроль содержания натрия, т.к. первоначально снижение содержания натрия в плазме крови может и не сопровождаться появлением патологических симптомов. Наиболее тщательный контроль содержания натрия показан пациентам с циррозом печени и пациентам пожилого возраста.

Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией могут быть причиной обезвоживания и ортостатической гипотензии.

Сопутствующее снижение концентрации ионов хлора в плазме крови может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота развития и степень выраженности этого эффекта незначительны.

Содержание калия в плазме крови

Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии (содержание калия в плазме крови ниже 3.4 ммоль/л) у пациентов следующих категорий: пациентов пожилого возраста, ослабленных или получающих сочетанную медикаментозную терапию с другими антиаритмическими препаратами и препаратами, которые могут увеличить интервал QT, пациентов с циррозом печени, периферическими отеками или асцитом, ИБС, сердечной недостаточностью. Гипокалиемия у таких пациентов усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмий.

Кроме того, к группе повышенного риска относятся пациенты с увеличенным интервалом QT на ЭКГ, при этом не имеет значения, вызвано это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных средств.

Гипокалиемия, так же как и брадикардия, является состоянием, способствующим развитию тяжелых аритмий и, особенно, аритмий типа "пируэт", которые могут приводить к летальному исходу. Во всех описанных выше случаях необходимо регулярно контролировать содержание калия в плазме крови. Первое измерение содержания калия в плазме крови необходимо провести в течение первой недели от начала терапии препаратом Консилар-Д24.

При выявлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.

Содержание кальция в плазме крови

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики уменьшают выведение кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению содержания кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть следствием скрытого гиперпаратиреоза.

Следует отменить прием препарата Консилар-Д24 перед исследованием функции паращитовидных желез.

Концентрация глюкозы в плазме крови

Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

Мочевая кислота

У пациентов с гиперурикемией может увеличиваться рис риск развития приступов подагры.

Диуретические препараты и функция почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых лиц ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста нормальную концентрацию креатинина в плазме крови рассчитывают с учетом возраста, массы тела и пола.

Следует учитывать, что в начале лечения у пациентов может наблюдаться снижение СКФ, обусловленное гиповолемией, которая, в свою очередь, вызвана потерей жидкости и ионов натрия на фоне приема диуретических препаратов. Как следствие, в плазме крови может увеличиваться концентрация мочевины и креатинина. Если функция почек не нарушена, такая временная функциональная почечная недостаточность, как правило, проходит без последствий, однако при уже имеющейся почечной недостаточности состояние пациента может ухудшиться.

Спортсмены

Индапамид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Рамиприл

Нейтропения/агранулоцитоз

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, возможны случаи развития нейтропении/агранулоцитоза. Риск развития нейтропении носит дозозависимый характер и зависит от принимаемого лекарственного средства и наличия сопутствующих заболеваний. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других осложнений нейтропения развивается редко и проходит самостоятельно после отмены ингибиторов АПФ. Особую осторожность необходимо соблюдать у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани (в т.ч. СКВ, склеродермией), а также при терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, особенно при существующих нарушениях функции почек. У таких пациентов возможно развитие тяжелой инфекции, не поддающейся интенсивной антибиотикотерапии. Рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Пациент должен быть предупрежден о том, что в случае появления каких-либо признаков инфекционного заболевания (боль в горле, повышение температуры) необходимо немедленно обратиться к врачу. При выявлении нейтропении (число нейтрофилов меньше 2000/мкл) требуется прекращение лечения ингибиторами АПФ.

Ангионевротический отек (отек Квинке)

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ может развиваться ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, язычка верхнего неба, глотки и/или гортани. При появлении этих симптомов следует немедленно прекратить прием препарата Консилар-Д24. Следует контролировать состояние пациента до полного исчезновения признаков отека. Если отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят без специального лечения, однако для более быстрого купирования симптомов можно применять антигистаминные препараты.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком языка глотки и/или гортани, может привести к обструкции дыхательных путей и к летальному исходу. В таком случае следует немедленно ввести эпинефрин (адреналин) п/к в дозе 1:1000 (от 0.3 до 0.5 мл) или в/в капельно 0.1 мг, и/или обеспечить проходимость дыхательных путей с последующим применением ГКС (в/в, в/м или внутрь).

Также рекомендуется в/в введение антигистаминных препаратов (антагонистов гистаминовых H₁- и Н₂-рецепторов), а в случае недостаточности инактиваторов фермента С1-эстеразы, можно рассмотреть вопрос о необходимости введения в дополнение к эпинефрину (адреналину) ингибиторов фермента С1-эстеразы. Пациент должен быть госпитализирован и наблюдение за ним должно проводиться до полного купирования симптомов, но не менее 24 ч. В дальнейшем таким пациентам нельзя применять ингибиторы АПФ. У пациентов, в анамнезе которых отмечался отек Квинке, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск развития отека Квинке при приеме препаратов этой группы. При одновременном применении с другими препаратами, которые могут вызывать развитие ангионевротического отека, повышается риск возникновения ангионевротического отека.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью КТ брюшной полости, УЗИ или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. У пациентов с болью в животе, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциального диагноза необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Анафилактические и анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии длительных угрожающих жизни анафилактических и анафилактоидных реакций (например, снижение АД, одышка, рвота, аллергические кожные реакции) у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). На фоне лечения ингибиторами АПФ реакции повышенной чувствительности на яд насекомых (таких как пчелы, осы) развиваются быстрее и протекают тяжелее. Ингибиторы АПФ противопоказано применять пациентам, получающим десенсибилизирующую терапию ядом перепончатокрылых насекомых, таких как пчелы, осы. Развития анафилактических и анафилактоидных реакций можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ не менее чем за 24 ч до начала проведения процедуры десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с применением декстрана сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Поэтому данный метод не следует применять у пациентов, получающих ингибиторы АПФ. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует прекращать терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза ЛПНП с применением декстрана сульфата.

Анафилактоидные реакции при проведении гемодиализа или плазмофильтрации с использованием определенных высокопроточных мембран

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с применением высокопроточных мембран были отмечены анафилактоидные реакции, иногда вплоть до развития шока. Поэтому необходимо использовать мембрану другого типа или применять гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.

Кашель

На фоне терапии ингибитором АПФ возможно развитие сухого непродуктивного длительного, стойкого кашля, который исчезает после отмены препаратов этой группы. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможной связи этого симптома с приемом ингибитора АПФ. Если врач считает, что терапия ингибитором АПФ необходима пациенту, прием препарата Консилар-Д24 может быть продолжен.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности

При некоторых патологических состояниях может отмечаться значительная активация РААС, особенно при выраженной гиповолемии и снижении содержания электролитов плазмы крови (на фоне бессолевой диеты или длительного приема диуретиков), у пациентов с исходно низким АД, с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки, хронической сердечной недостаточностью или циррозом печени с отеком и асцитом. Применение ингибитора АПФ вызывает блокаду РААС и поэтому может сопровождаться резким снижением АД и/или повышением концентрации креатинина, азотемией в плазме крови, олигурией, свидетельствующих о развитии острой почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы рамиприла или в течение первых 2 недель терапии. Иногда эти состояния развиваются остро и в другие сроки терапии. В таких случаях при возобновлении терапии рекомендуется применять препарат Консилар-Д24 в более низкой дозе и затем постепенно увеличивать дозу.

Следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов, т.к. они могут быть особенно чувствительны к ингибиторам АПФ, в начальной фазе лечения рекомендуется контролировать показатели функции почек. У пациентов, для которых снижение АД может представлять определенный риск (например, у пациентов с атеросклеротическим сужением коронарных или мозговых артерий), лечение должно начинаться под строгим медицинским наблюдением. Следует соблюдать осторожность при физической нагрузке и/или жаркой погоде из-за риска повышенного потоотделения и дегидратации с развитием артериальной гипотензии, вследствие уменьшения ОЦК и снижения содержания натрия в крови. Преходящее чрезмерное снижение АД не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного развития выраженного снижения АД следует уменьшить дозу или отменить препарат.

При сердечной недостаточности, в особенности, в острой стадии инфаркта миокарда, лечение препаратом Консилар-Д24 следует начинать только в условиях стационара.

Одновременное применение препарата Консилар-Д24 с препаратами, содержащими алискирен или с АРА II, приводящее к двойной блокаде РААС, не рекомендуется в связи с риском чрезмерного снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек по сравнению с монотерапией. Одновременное применение препарата Консилар-Д24 и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Сахарный диабет

При применении препарата Консилар-Д24 у пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Реноваскулярная гипертензия

Применение ингибиторов АПФ оказывает благоприятное действие у пациентов с реноваскулярной гипертензией, как ожидающих хирургического вмешательства, так и при невозможности проведения операции. Лечение препаратом Консилар-Д24 следует начинать с низкой дозы препарата в условиях стационара, контролируя функцию почек и содержания калия в плазме крови. У некоторых пациентов может развиться функциональная почечная недостаточность, которая быстро исчезает при отмене препарата.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

Применение ингибиторов АПФ у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при применении средств для общей анестезии, оказывающих антигипертензивное действие. Рекомендуется прекратить прием ингибиторов АПФ за 48 ч до хирургической операции, предупредив врача-анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

Анемия

Анемия может развиваться у пациентов, перенесших трансплантацию почки, или у пациентов, находящихся на гемодиализе. При этом снижение концентрации гемоглобина тем больше, чем выше была его первоначальная концентрация. Этот эффект, по-видимому, не является дозозависимым, но может быть связан с механизмом действия ингибиторов АПФ. Незначительное снижение концентрации гемоглобина происходит в течение первых 6 месяцев лечения, затем концентрация гемоглобина остается стабильной и полностью восстанавливается после отмены препарата. У таких пациентов лечение может быть продолжено, однако общий анализ крови следует проводить регулярно.

Аортальный стеноз/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ противопоказано применять у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка и при аортальном и/или митральном стенозе и ГОКМП.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушениями функции печени реакция на лечение препаратом Консилар-Д24 может быть усиленной или ослабленной. Кроме этого, у пациентов с тяжелым циррозом печени с отеками и/или асцитом возможна значительная активация РААС, поэтому при лечении этих пациентов следует соблюдать особую осторожность. В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха, при прогрессировании которой возможно быстрое развитие фульминантного некроза печени, иногда с летальным исходом. При появлении желтухи или значительном повышении активности печеночных трансаминаз на фоне приема ингибиторов АПФ пациенту следует прекратить прием препарата Консилар-Д24.

Гиперкалиемия

Во время лечения ингибиторами АПФ возможно развитие гиперкалиемии. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (снижение ОЦК, острая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли и применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин). Гиперкалиемия может привести к серьезным нарушениям сердечного ритма, иногда с летальным исходом. Одновременное применение перечисленных выше препаратов противопоказано.

Другие группы риска

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (IV функциональный класс по классификации NYHA) и пациентов с сахарным диабетом 1 типа (опасность спонтанного увеличения содержания калия) лечение следует начинать с низких доз препарата Консилар-Д24 и проводить под постоянным контролем врача.

У пациентов с артериальной гипертензией и ИБС не следует отменять бета-адреноблокаторы: ингибиторы АПФ следует применять вместе с бета-адреноблокаторами.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста перед началом приема препарата Консилар-Д24 необходимо оценить функцию почек и содержание калия в плазме крови. С целью профилактики развития артериальной гипотензии проводится последовательная коррекция начальной дозы препарата в соответствии с показателями АД, особенно при уменьшении ОЦК.

Этнические различия

Ингибиторы АПФ оказывают менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Препарат Консилар-Д24 следует с осторожностью назначать пациентам негроидной расы из-за более высокого риска развития ангионевротического отека.

Пациенты после трансплантации почки

Опыт применения препарата Консилар-Д24 у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, недостаточен.

Контроль лабораторных показателей до и во время лечения препаратом Консилар-Д24 (до 1 раза в месяц в первые 3-6 месяцев лечения)

Контроль функции почек (определение сывороточных концентраций креатинина)

При лечении ингибиторами АПФ, в первые недели лечения и в последующем, рекомендуется проводить контроль функции почек. Особенно тщательный контроль требуется пациентам с острой и хронической сердечной недостаточностью, нарушением функции почек, после трансплантации почек, пациентам с реноваскулярными заболеваниями, включая пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии при наличии двух почек (у таких пациентов даже незначительное повышение сывороточной концентрации креатинина может быть показателем снижения функции почек).

Контроль содержания электролитов

Рекомендуется регулярный контроль содержания калия и натрия в сыворотке крови. Особенно тщательный мониторинг содержания калия в сыворотке крови требуется пациентам с нарушениями функции почек, значимыми нарушениями водно-электролитного баланса, хронической сердечной недостаточностью.

Контроль гематологических показателей (гемоглобин, количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула)

Рекомендуется контролировать показатели общего анализа крови для выявления возможной лейкопении. Более регулярный мониторинг рекомендуется в начале лечения и у пациентов с нарушением функции почек, а также у пациентов с заболеваниями соединительной ткани или у пациентов, получающих одновременно другие лекарственные препараты, способные изменять картину периферической крови. Контроль количества лейкоцитов необходим для раннего выявления лейкопении, что особенно важно у пациентов с повышенным риском ее развития, а также при первых признаках развития инфекции. При выявлении нейтропении (число нейтрофилов менее 2000/мкл) требуется прекращение лечения ингибиторами АПФ. При выявлении симптоматики, обусловленной лейкопенией (например, лихорадки, увеличения лимфатических узлов, тонзиллита), необходим срочный контроль картины периферической крови. В случае появления признаков кровоточивости (мельчайших петехий, красно-коричневых высыпаний на коже и слизистых оболочках) необходим также контроль числа тромбоцитов в периферической крови.

Определение активности печеночных ферментов, концентрации билирубина в крови

При появлении желтухи или значимого повышения активности печеночных ферментов лечение препаратом Консилар-Д24 следует прекратить и обеспечить врачебное наблюдение за пациентом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом необходимо воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, включая управление транспортными средствами, т.к. на фоне приема препарата Консилар-Д24 возможно появление головокружения, снижение быстроты психомоторных реакций и внимания, особенно после приема первой дозы.

Кровотечения и нарушения со стороны крови

В связи с риском развития кровотечения и нарушений со стороны крови в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

В связи с наличием в составе препарата Плагрил А двух антиагрегантных средств его следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, обусловленному травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, получающих НПВП (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС и тромболитические средства. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства. Одновременное применение препарата Плагрил А с непрямыми антикоагулянтами не рекомендуется, т.к. это может усилить интенсивность кровотечений, поэтому за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией или другими показаниями к назначению аитикоагулянтов непрямого действия) совместное применение препарата Плагрил А и варфарина не рекомендуется.

Если пациенту предстоит плановое хирургическое вмешательство и при этом нет необходимости в достижении антитромботического эффекта, то за 7 дней до операции Плагрил А следует отменить. Плагрил А увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию кровотечений, особенно кровотечений из ЖКТ и внутриглазных кровоизлияний. Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме препарата Плагрил А для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно, и что в случае развития у них любых необычных по локализации и продолжительности кровотечеиий следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любым предстоящим хирургическим вмешательством и перед тем, как приступить к приему любого нового лекарственного препарата, пациенты должны информировать врача (в т.ч. стоматолога) о лечении препаратом Плагрил А.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Очень редко после применения клопидогрела отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся кровотечением, следует рассмотреть вопрос о развитии приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистом по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.

Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами

У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел), т.к. сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами. Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.

Недавно перенесенный ишемический инсульт

Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным ишемическим преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих повышенный риск развития ишемического осложнения, комбинация ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела увеличивает возможность развития больших кровотечений. Поэтому у таких пациентов Плагрил А следует применять с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от его применения.

Влияние на ЖКТ

Плагрил А следует применять с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или у пациентов с даже незначительными симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ, которые могут быть проявлениями язвенных поражений желудка, способных привести к желудочному кровотечению.

При лечении препаратом Плагрил А в любой момент могут возникнуть симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия, изжога, тошнота, рвота и желудочно-кишечное кровотечение. Несмотря на то, что при лечении препаратом Плагрил А незначительные побочные эффекты со стороны ЖКТ, такие как диспептические расстройства, встречаются часто, врач всегда в этих случаях должен исключать изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, даже при отсутствии в анамнезе патологии со стороны ЖКТ.

Функциональная активность изофермента CYP2C19

У пациентов с низкой метаболической активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела, уменьшается его эффект на функцию тромбоцитов. Поэтому такие пациенты с острым коронарным синдромом или подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и принимающие клопидогрел могут иметь большую частоту сердечно-сосудистых событий, чем пациенты с нормальной активностью изофермента CYP2C19.

Прочее

Возможно наличие взаимосвязи между ацетилсалициловой кислотой и возникновением опасного для жизни синдрома Рейе (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности), обычно наблюдавшегося в продромальном периоде инфекций у детей.

В связи с наличием в составе препарата ацетилсалициловой кислоты препарат Плагрил А следует назначать пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы под тщательным медицинским наблюдением (из-за риска развития гемолиза).

Препарат содержит касторовое масло гидрогенизированное, что может вызвать желудочное расстройство или диарею.

В связи с наличием в составе препарата АСК во время приема препарата Плагрил А пациенты должны быть предупреждены об увеличении риска развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя.

Препарат Плагрил А не рекомендуется принимать пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, с дефицитом лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Плагрил А не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако в случае возникновения у пациента неблагоприятных побочных реакций со стороны нервной системы и психики возможно снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, что может препятствовать занятию такими видами деятельности. В таких случаях вопрос о возможности выполнения потенциально опасных видов деятельности должен решать врач.

Консилар-Д24

Одновременное применение противопоказано

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ возможно обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и усиление кардио- и нейротоксического действия лития. Дополнительное применение тиазидных диуретиков может способствовать дальнейшему повышению концентрации лития вследствие снижения его экскреции, и повышать риск проявления токсических реакций. Одновременное применение препарата Консилар-Д24 с препаратами лития противопоказано.

Одновременное применение с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками (амилорид, спиронолактон, эплеренон, триамтерен), другими лекарственными препаратами, способными увеличивать содержание калия в плазме крови (включая триметоприм, такролимус, циклоспорин, гепарин), увеличивает риск развития гиперкалиемии (особенно у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с почечной недостаточностью).

При одновременном применении требуется особая осторожность

Баклофен потенцирует антигипертензивный эффект индапамида и рамиприла (требуется контроль АД, функции почек и, при необходимости, коррекция дозы препарата Консилар-Д24).

Одновременное применение с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП, например, ацетилсалициловая кислота в дозах, оказывающих противовоспалительное действие (более 3 г/сут), снижает антигипертензивный эффект индапамида и рамиприла; повышает риск нарушения функции почек, вплоть до развития острой почечной недостаточности; повышает содержание калия в плазме крови у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек. Такую комбинацию рекомендуется применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам необходимо компенсировать ОЦК, а также проводить контроль функции почек до и после начала лечения препаратом Консилар-Д24.

При одновременном применении требуется осторожность

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики) усиливают антигипертензивный эффект и увеличивают риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

ГКС, тетракозактид снижают антигипертензивный эффект (задержка жидкости).

При одновременном применении с другими гипотензивными средствами возможно усиление антигипертензивного эффекта препарата Консилар-Д24.

Индапамид

Комбинации, не рекомендуемые к применению

При одновременном применении индапамида и препаратов лития, так же, как и при соблюдении бессолевой диеты, может наблюдаться повышение концентрации лития в плазме крови вследствие снижения его экскреции, сопровождающееся появлением признаков передозировки. При необходимости диуретические препараты могут быть использованы в сочетании с препаратами лития, при этом следует тщательно контролировать концентрацию лития в плазме крови и соответствующим образом подбирать дозу препарата.

Комбинации, требующие предосторожности

Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт":

• антиаритмические препараты: IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид) и 1C класса (флекаинид);
• антиаритимические препараты III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, дронедарон);
• нейролептики - фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназол), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), пимозид, сертиндол;
• антидепрессанты - трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам);
• антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин), макролиды (эритромицин при в/в введении, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), ко-тримоксазол;
• противогрибковые средства ряда азолов (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол);
• противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин);
• антиангинальные средства (ранолазин, бепридил);
• противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин, такролимус, анагрелид);
• противорвотные средства (ондансетрон);
• средства, влияющие на моторику ЖКТ (цизаприд, домперидон);
• антигистаминные средства (астемизол, терфенадин, мизоластин);
• прочие - пентамидин, дифеманил, винкамин при в/в введении, вазопрессин, терлипрессин, кетансерин, пробукол, пропофол, севофлуран, теродилин, цилостазол.

• за 3 дня до начала лечения ингибитором АПФ прекратить прием диуретиков; в дальнейшем, при необходимости, прием некалийсберегающих диуретиков можно возобновить;
• или начинать терапию ингибитором АПФ с низких доз, с последующим постепенным увеличением дозы в случае необходимости.

Во всех случаях в первые недели приема ингибиторов АПФ у пациентов необходимо контролировать функцию почек (концентрацию креатинина в плазме крови).

Другие препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикоиды (при системном применении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника: увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим постоянный контроль содержания ионов калия в плазме крови, при необходимости - его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Рекомендуется применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Баклофен: отмечается усиление антигипертензивного эффекта. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Сердечные гликозиды: гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержание ионов калия в плазме крови, показатели ЭКГ, и, при необходимости, корректировать терапию.

Комбинации, требующие особого внимания

Аллопуринол: совместное применение с индапамидом может повышать риск развития реакций гиперчувствительности при лечении аллопуринолом.

Комбинации, требующие внимания

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен): комбинированная терапия индапамидом и калийсберегающими диуретиками целесообразна у некоторых пациентов, однако при этом не исключается возможность развития гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов с сахарным диабетом).

Необходимо контролировать содержание ионов калия в плазме крови, показатели ЭКГ и, при необходимости, корректировать терапию.

Метформин: функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне приема диуретиков, особенно "петлевых", повышает риск развития индуцированного метформином молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если концентрация креатинина превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные вещества: в случае обезвоживания организма на фоне приема диуретических препаратов увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при использовании высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики: препараты этих классов усиливают антигипертензивное действие индапамида и увеличивают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Кальций (соли): при одновременном применении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками.

Циклоспорин, такролимус: возможно увеличение концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии потери воды и ионов натрия.

Кортикостероидные препараты, тетракозактид (при системном применении): снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Рамиприл

Противопоказанные комбинации

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы: сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы). При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

С комбинированной терапией сакубитрил/валсартан. Совместное применение ингибиторов АПФ и комбинации АРА II и ингибитора нейтральной эндопептидазы (син.: НЭП, неприлизин) - сакубитрил/валсартан - противопоказано из-за риска развития ангионевротического отека. Лечение препаратом Консилар-Д24 не следует начинать до тех пор, пока сакубитрил и валсартан не выведутся из организма. В случае перехода с терапии препаратом Консилар-Д24 на комбинированную терапию сакубитрил/валсартан, не следует начинать терапию данной комбинацией препаратов до тех пор, пока рамиприл не выведется из организма. Использование некоторых высокопроточных мембран с отрицательно заряженной поверхностью (например, полиакрилнитриловых мембран) при проведении гемодиализа или гемофильтрации и использование декстрана сульфата при аферезе ЛПНП увеличивает риск развития тяжелых анафилактических реакций. Если пациенту необходимо проведение этих процедур, следует использовать другие типы мембран (в случае проведения плазмафереза и гемофильтрации) или перевести пациента на прием гипотензивных препаратов других групп.

Одновременное применение рамиприла с препаратами, содержащими алискирен противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение рамиприла с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Нерекомендуемые комбинации

С солями калия, калийсберегающими диуретиками (например, амилоридом, триамтереном, спиронолактоном, эплереноном [производным спиронолактона]), другими лекарственными препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая АРА II, такролимус, циклоспорин; триметоприм, сульфаметоксазол, входящие в состав ко-тримоксазола [комбинированное антибактериальное средство, содержащее сульфаметоксазол и триметоприм]). Возможно повышение содержания калия в сыворотке крови, иногда значительно выраженное (при одновременном применении требуется тщательный контроль содержания калия в сыворотке крови).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

При одновременном применении с гипогликемическими средствами, например, инсулинами, гипогликемическими средствами для приема внутрь (производными сульфонилмочевины) в связи с уменьшением инсулинорезистентности под влиянием рамиприла возможно усиление гипогликемического эффекта этих препаратов вплоть до развития гипогликемии. Рекомендуется особенно тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови в начале совместного применения гипогликемических средств с ингибиторами АПФ.

У пациентов, принимавших одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптины), например, ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин, наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибиторов mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих), например, темсиролимуса, сиролимуса, эверолимуса, наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

При одновременном применении с вазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрином, изопротеренолом, добутамином, допамином) отмечается уменьшение антигипертензивного действия рамиприла, требуется регулярный контроль АД.

С гипотензивными лекарственными средствами (например, диуретиками) и другими препаратами, снижающими АД (нитратами, трициклическими антидепрессантами, средствами для общей и местной анестезии, баклофеном, алфузозином, доксазозином, празозином, тамсулозином, теразозином), отмечается потенцирование антигипертензивного эффекта. При комбинации с диуретиками следует регулярно контролировать содержание натрия в сыворотке крови.

При одновременном применении со снотворными, наркотическими и обезболивающими лекарственными средствами возможно усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками, иммунодепрессантами, кортикостероидами (глюкокортикоидами и минералокортикоидами) и другими лекарственными средствами, которые могут влиять на гематологические показатели, увеличивается риск развития гематологических реакций.

С солями лития: повышение сывороточной концентрации лития и усиление кардио- и нейротоксического действия лития. Поэтому следует контролировать содержание лития в сыворотке крови.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с эстрамустином может привести к увеличению риска развития ангионевротического отека.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

С НПВП (индометацин, ацетилсалициловая кислота): возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и повышение содержания калия в сыворотке крови.

С гепарином: возможно повышение содержания калия в сыворотке крови.

С натрия хлоридом: ослабление антигипертензивного действия рамиприла.

При одновременном применении с этанолом отмечается усиление симптомов вазодилатации. Рамиприл может усиливать неблагоприятное воздействие этанола на организм.

При одновременном применении с эстрогенами отмечается ослабление антигипертензивного действия рамиприла (задержка жидкости).

Десенсибилизирующая терапия при повышенной чувствительности к ядам насекомых: ингибиторы АПФ увеличивают вероятность развития тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых. Предполагается, что этот эффект может возникнуть и при применении других аллергенов.

С препаратами золота для парентерального введения (натрия ауротиомалат): при одновременном применении ингибиторов АПФ с препаратами золота для парентерального введения (натрия ауротиомалат) сообщалось о развитии следующих реакций - приливы крови к коже головы, тошнота, рвота и гипотензия.

С тканевыми активаторами плазминогена: в обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Тромболитические средства

Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или нефибринспецифических тромболитических средств и гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических препаратов и гепарина с АСК. В связи с недостаточностью клинических данных по совместному применению препарата Плагрил А и тромболитических препаратов следует соблюдать осторожность при их одновременном назначении.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа

Между ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa и препаратом Плагрил А возможно фармакодинамическое взаимодействие, что требует осторожности при их одновременном применении у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).

Гепарин

По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Плагрил А и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, что может увеличивать риск развития кровотечений и требует осторожности при их совместном применении.

Непрямые антикоагулянты

Одновременный прием клопидогрела и пероральных антикоагулянтов может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется. Клопидогрел в дозе 75 мг не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения MHO у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее, одновременный прием варфарина с клопидогрелом может увеличит риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз.

НПВП

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВП, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с препаратом Плагрил А не рекомендуется.

Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (при однократном приеме в дозе 400 мг в период времени между 8 ч до и 30 мин после непосредственного приема АСК в дозе 81 мг в форме немедленного высвобождения) может иигибировать эффект низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приеме ибупрофен не оказывает каких-либо клинически значимых эффектов на антиагрегантное действие АСК.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Т.к. СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом следует проводить с осторожностью.

Другая комбинированная терапия с клопидогрелом

Сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C9. Т.к. клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19 ожидается, что применение лекарственных средств, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9. Сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол. Одновременное применение с клопидогрелом ингибиторов протоновой помпы, являющихся сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразола, эзомепразола), не рекомендуется. Если пациенту все-таки необходимо применение ингибиторов протоновой помпы одновременно с приемом препарата Плагрил А, то следует применять ингибитор протонной помпы с незначительным влиянием на активность изофермента CYP2C19, такие как пантопразол или лансопразол.

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяемыми лекарственными средствами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия, которые показали, что:

• при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими этими лекарственными средствами, принимаемыми одновременно, клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
• одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
• фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;
• антацидные лекарственные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела;
• фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению концентраций в плазме крови некоторых лекарственных препаратов, например, фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2С9.

Другая комбинированная терапия с АСК

Сообщалось о взаимодействии АСК со следующими лекарственными препаратами.

АСК может подавлять урикозурический эффект урикозурических лекарственных препаратов (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон) из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения.

Метотрексат, принимаемый в дозах более 20 мг/неделя, следует применять с осторожностью в сочетании с препаратом Плагрил А, т.к. АСК в составе препарата может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что в свою очередь способствует увеличению его миелотоксического действия.

Метамизол при одновременном применении с АСК может уменьшить влияние АСК на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих низкие дозы АСК для кардиопротективного действия.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении салицилатов и ацетазоламида из-за повышения риска развития метаболического ацидоза.

Возможно взаимодействие ингибиторов АПФ, ацетазоламида, противосудорожных препаратов (фенитоин и вальпроевая кислота), бета-адреноблокаторов, диуретиков и гипогликемических препаратов для приема внутрь с АСК, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах.

При применении АСК и при хроническом употреблении больших количеств этанола (алкоголя) увеличивается риск развития кровотечений.

Другое взаимодействие с клопидогрелом и АСК

Ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гиполипидемические препараты, вазодилататоры, гипогликемические препараты (в т.ч. инсулин), противоэпилептические препараты, гормонозаместительная терапия и блокаторы рецепторов гликопротеина GPIIb/IIIa: в клинических исследованиях по применению клопидогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах ≤325 мг, проведенных с участием более чем 30 000 пациентов, не было выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия.

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, тошнота, рвота, судороги, головокружение, сонливость, спутанность сознания, ступор, нарушения водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипокалиемия), олигурия вплоть до анурии (вследствие гиповолемии), острая почечная недостаточность.

Лечение: в легких случаях передозировки – промывание желудка, прием адсорбентов (активированного угля), натрия сульфата (желательно в течение 30 мин) с последующим восстановлением водно-электролитного баланса. Следует контролировать функцию жизненно важных органов. В более тяжелых случаях дополнительно проводятся мероприятия, направленные на стабилизацию АД: в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида, плазмозаменителей, установка временного искусственного водителя ритма при устойчивой к медикаментозной терапии брадикардии. При выраженном снижении АД к терапии по восполнению ОЦК и восстановлению водно-электролитного баланса может быть добавлено введение альфа-адреномиметиков (норэпинефрин, допамин). В случае брадикардии рекомендуется назначение атропина или установка временного искусственного водителя ритма. Необходимо тщательно контролировать АД, функцию почек и содержание электролитов в плазме крови.

Опыта применения форсированного диуреза, изменения pH мочи, гемофильтрации или диализа нет. Гемодиализ показан в случаях развития почечной недостаточности.

Симптомы и лечение передозировки клопидогрела

Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

При появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.

Симптомы и лечение передозировки ацетилсалициловой кислоты

Умеренная степень передозировки: головокружение, звон в ушах, головные боли, спутанность сознания и симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и боли в области желудка).

При выявлении симптомов тяжелой интоксикации возникают тяжелые нарушения кислотно-основного состояния. Первоначально возникающая гипервентиляция приводит к развитию дыхательного алкалоза. Затем развивается дыхательный ацидоз как следствие ингибирующего влияния дыхательного алкалоза на дыхательный центр. Также вследствие присутствия салицилатов в крови развивается метаболический ацидоз. Кроме этого появляются следующие симптомы: гипертермия и обильное потоотделение, приводящее к дегидратации, двигательное беспокойство, судороги, галлюцинации и развитие гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к развитию комы, коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза ацетилсалициловой кислоты 25-30 г. Плазменная концентрация салицилата свыше 300 мг/л (1.67 ммоль/л) подтверждает наличие интоксикации. При острой и хронической передозировке АСК может развиться некардиогенный отек легких. При выявлении симптомов тяжелой передозировки требуется госпитализация.

При умеренной интоксикации можно попытаться искусственно вызвать рвоту, в случае неудачи рекомендуется промывание желудка. После этого следует принять внутрь (если пациент может глотать) или ввести в желудок через зонд активированный уголь (адсорбент) и солевое слабительное. С целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов показано в/в капельное введение 250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3 ч под контролем рН мочи и кислотно-основного состояния. Предпочтительным лечением тяжелой передозировки является гемодиализ или перитонеальный диализ. При необходимости проводится симптоматическое лечение других проявлений интоксикации.