Авандаглим и Корвадил

• сахарный диабет типа 2 (для гликемического контроля при неэффективности монотерапии производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионом, а также пациентам, которые уже получали комбинированную терапию препаратами тиазолидиндиона и сульфонилмочевины).

Авандаглим может быть использован в комбинации с метформином (трехкомпонентная комбинация) для гликемического контроля.

Артериальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами).

Стабильная стенокардия напряжения и вазоспастическая стенокардия (в монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами).

Режим дозирования Авандаглима подбирается и устанавливается индивидуально. Необходимо учитывать индивидульный текущий гликемический контроль у пациента и риск развития гипогликемии.

Авандаглим следует принимать 1 раз/сут во время еды.

Взрослым при переходе от терапии росиглитазон + глимепирид в виде монопрепаратов к комбинированному препарату (Авандаглиму) начальная доза комбинации должна быть основана на уже принимаемых дозировках росиглитазона и глимепирида.

При недостаточном контроле гликемии при приеме монопрепаратов глимепирида в дозе 4 мг/сут начальная доза Авандаглима составляет 4 мг росиглитазона/4 мг глимепирида.

Пациентам с недостаточным контролем гликемии, находящимся на лечении другими препаратами сульфонилмочевины (кроме хлорпропрамида) в дозировке как минимум половины от максимальной дозы, к лечению добавляют росиглитазон в дозировке 4 мг/сут, по достижении адекватного контроля гликемии можно переходить на лечение Авандаглимом в дозе 4 мг росиглитазона/4 мг глимепирида 1 раз/сут.

Суточная доза Авандаглима может быть увеличена для поддержания индивидуального гликемического контроля у пациента. Терапевтический эффект после коррекции дозы может не проявляться в течение 6-8 недель для росиглитазона и в течение 1-2 недель для глимепирида. В случае необходимости, увеличение дозы росиглитазона возможно только по прошествии 8 недель применения. Титрование дозы ведется до максимальной суточной дозы 8 мг росиглитазона/4 мг глимепирида. Повышение дозы росиглитазона до 8 мг в сутки следует предпринимать с осторожностью после оценки риска развития нежелательных реакций, связанных с задержкой жидкости в организме.

Потребность в глимепириде может уменьшаться на протяжении терапии. В случае гипогликемии необходимо уменьшить дозу глимепирида или полностью отменить его. Коррекция доз одного из компонентов Авандаглима, росиглитазона или глимепирида, может потребоваться при сочетанном применении его с другими препаратами.

В настоящее время нет данных по применению Авандаглима у детей до 18 лет, поэтому применение Авандаглима в данной возрастной группе не рекомендовано.

Начальная и поддерживающая доза Авандаглима у пожилых пациентов должны быть адекватно скорректированы вследствие возможного снижения функции почек у этой группы пациентов. Любая коррекция дозы должна быть основана на данных о функции почек, которую следует постоянно контролировать.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) при переходе от терапии другими препаратами сульфонилмочевины к терапии Авандаглимом имеется повышенный риск гипогликемии, поэтому в таких случаях рекомендуется соответствующее наблюдение.

Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) Авандаглим противопоказан.

Данные о применении глимепирида у пациентов, которым проводится гемодиализ, отсутствуют.

Поскольку адекватные данные о применении глимепирида у пациентов с нарушениями функции печени отсутствуют, Авандаглим не рекомендуется применять у таких пациентов.

Внутрь, один раз в сут., запивая необходимым количеством воды (100 мл).

При артериальной гипертензии и стенокардии начальная доза составляет 5 мг 1 раз в сут. При необходимости суточная доза может быть увеличена до 10 мг, в один прием.

У пожилых пациентов

Корвадил рекомендуется применять в средней терапевтической дозе, коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени

Несмотря на то, что T_1/2 Корвадила , как и всех БМКК, увеличивается у больных с нарушением функции печени, коррекции дозы обычно не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью

Рекомендуется применять Корвадил в обычных дозах, однако необходимо учитывать возможное незначительное увеличение T_1/2. Не требуется коррекции дозы при одновременном назначении с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ.

• сердечная недостаточность (I-IV функциональный класс по классификации NYHA);
• острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST);
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе;
• нарушение функции печени;
• сахарный диабет типа 1;
• диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома;
• непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или нарушения всасывания глюкозы-галактозы;
• возраст до 18 лет (в настоящее время нет данных по применению Авандаглима у детей до 18 лет, поэтому применение Авандаглима в данной возрастной группе не рекомендовано);
• совместное применение с инсулином;
• повышенная чувствительность к росиглитазону, глимепириду, другим препаратам сульфонилмочевины или сульфонамидов или любому другому компоненту препарата.

• повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина и другим компонентам препарата;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
• клинически значимый стеноз аорты;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью применять при: нарушениях функции печени, синдроме слабости синусового узла (выраженная брадикардия, тахикардия), хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA, артериальной гипотензии, аортальном стенозе, митральном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, остром инфаркте миокарда (и в течение 1 месяца после инфаркта миокарда), в пожилом возрасте. Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Частота нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Авандаглим

Ограниченные данные, полученные в недавно завершившихся клинических исследованиях, показывают, что профиль безопасности комбинированного препарата росиглитазона и глимепирида с фиксированной дозой в целом сходен с таковым, наблюдаемым при сочетанном применении росиглитазона и других препаратов сульфонилмочевины.

Нижеизложенные данные отражают информацию о профиле безопасности, полученную при применении росиглитазона и глимепирида в виде индивидуальных компонентов.

Росиглитазон

Данные, полученные в клинических исследованиях

Категории частоты определены в сравнении с частотой возникновения нежелательных реакций при лечении плацебо или препарата сравнения, а не абсолютных значений для тех нежелательных реакций, которые могут быть связанны с росиглитазоном. Для дозозависимых нежелательных реакций категории частоты отражают максимальную дозу росиглитазона. Категории частоты не учитывают другие факторы, включая различия в продолжительности исследований, предшествующее состояние и исходные характеристики пациентов. Категории частоты нежелательных реакций определены на основе клинических исследований и могут не отражать частоты нежелательных реакций в обычной клинической практике.

Р - росиглитазон, М - метформин, С - сульфонилмочевина

Данные, полученные в постмаркетинговый период

Категории частоты нежелательных реакций определены на основе частоты сообщений о нежелательных реакциях при применении росиглитазона в постмаркетинговый период независимо от дозы или сопутствующей терапии гипогликемическими препаратами. Встречаемость редких и очень редких побочных эффектов определяли на основании постмаркетинговых данных, и она касается скорее частоты сообщений о таких эффектах, чем истинной частоты самих эффектов.

Аллергические реакции: очень редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - хроническая сердечная недостаточность/отек легких.

Отчеты о развитии данных нежелательных реакций получены для росиглитазона, применяемого в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими средствами. Известно, что риск развития сердечной недостаточности значительно повышается у пациентов с сахарным диабетом по сравнению с пациентами, не имеющими диабета.

Со стороны пищеварительной системы: редко отмечались сообщения о нарушениях функции печени, сопровождающихся повышением уровней печеночных ферментов, однако причинно-следственная связь между лечением росиглитазоном и дисфункцией печени не установлена. У пациентов с диабетом часто наблюдаются нарушения со стороны печени.

Со стороны органа зрения: очень редко - макулярный отек.

Глимепирид

Данные клинических исследований и постмаркетингового периода

Нежелательные реакции представлены ниже по системам органов и частоте. Встречаемость очень частых, частых и нежелательных реакций, встречаемых иногда, как правило, была определена на основании обобщенных данных контролируемых клинических исследований, и отражает разницу между частотой возникновения нежелательных реакций при приеме глимепирида и препарата сравнения. Встречаемость редких и очень редких побочных эффектов определяли на основании постмаркетинговых данных, и она касается скорее частоты сообщений о таких эффектах, чем истинной частоты самих эффектов.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, эритропения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия; очень редко - гипонатриемия.

Со стороны органа зрения: очень редко - нарушения зрения.

Возможны временные нарушения зрения, особенно в начале лечения, связанные с изменением уровня глюкозы в крови. Причиной является временное изменение тургора тканей, которое приводит к изменению показателя преломления хрусталика, это явление зависит от уровня глюкозы в крови.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; редко - повышение уровня печеночных ферментов; очень редко - желудочно-кишечные расстройства (рвота, чувство давления и переполненности в эпигастрии, боли в животе и диарея), нарушения функции печени, проявляющиеся холестазом, желтухой, гепатитом или печеночной недостаточностью. Имеются отдельные сообщения, описывающие нарушения функции печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность у пациентов, получающих препараты сульфонилмочевины, в т.ч. глимепирид.

Со стороны кожи и подкожных тканей: иногда - аллергические или псевдоаллергические реакции (зуд, крапивница или сыпь); очень редко - аллергический васкулит, реакции фотосенсибилизации. Легкие реакции могут развиться в серьезные, включая анафилактический шок. В случае развития крапивницы необходимо немедленно поставить в известность врача.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующему (классификация Всемирной организации здравоохранения): очень часто - более 1/10; часто - от более 1/100 до менее 1/10; нечасто - от более 1/1000 до менее 1/100; редко - от более 1/10000 до менее 1/1000; очень редко - от менее 1/10000, включая отдельные сообщения.

Со стороны центральной нервной системы: часто - головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто - астения, общее недомогание, гипестезии, парестезии, периферическая нейропатия, тремор, бессонница, лабильность настроения, необычные сновидения, повышенная возбудимость, депрессия, тревожность; очень редко - мигрень, повышенное потоотделение, апатия, ажитация, атаксия, амнезия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе; нечасто - рвота, запор или диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда; редко - гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко - панкреатит, гастрит, желтуха (обусловленные холестазом), гипербилирубинемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз, гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, периферические отеки (лодыжек и стоп), "приливы" крови к коже лица; нечасто - чрезмерное снижение АД; редко - одышка; очень редко - обморок, васкулит, ортостатическая гипотензия, развитие или усугубление течения хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда, боль в грудной клетке.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия, импотенция; очень редко - дизурия, полиурия.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, ринит; очень редко - кашель.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги, миалгия, артралгия, боль в спине, артроз; редко - миастения.

Со стороны кожных покровов: редко - дерматит; очень редко - алопеция, ксеродермия, холодный пот, нарушение пигментации кожи.

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь (в т.ч. эритематозная, макулопапулезная сыпь, крапивница), ангионевротический отек, мультиформная эритема.

Прочие: нечасто - звон в ушах, диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, озноб, носовое кровотечение, гинекомастия; очень редко - паросмия, гипергликемия.

При возникновении тех или иных неблагоприятных побочных реакций, как можно скорее обратитесь к врачу.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Пероральный гипогликемический препарат. В состав Авандаглима входят два действующих вещества с взаимодополняющими механизмами действия, улучшающие гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов, и глимепирид, представитель класса производных сульфонилмочевины. Механизм действия тиазолидиндионов состоит, главным образом, в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как производные сульфонилмочевины действуют, в основном, усиливая высвобождение инсулина функционирующими β-клетками поджелудочной железы. Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия, комбинированная терапия росиглитазоном и производным сульфонилмочевины приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Росиглитазон

Селективный и мощный агонист PPAR-γ-рецепторов ядра (активируемые пролифератором пероксисом рецепторы - гамма), относящийся к гипогликемическим препаратам класса тиазолидиндионов. Улучшает гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей-мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень. Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Следовательно, росиглитазон улучшает метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.

Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована на экспериментальных моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Было показано, что росиглитазон сохраняет функцию β-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической гипертензии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.

В соответствии с механизмом действия росиглитазона, улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.

Глимепирид

Основной механизм гипогликемического действия глимепирида заключается в стимулировании высвобождения инсулина функционирующими β-клетками поджелудочной железы. Кроме того, экстрапанкреатические эффекты также играют роль в действии производных сульфонилмочевины, таких как глимепирид, что было подтверждено как доклиническими, так и клиническими исследованиями, показавшими, что назначение глимепирида может увеличивать чувствительность периферических тканей к инсулину. Эти данные согласуются с результатами продолжительного, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования, в котором терапия глимепиридом улучшала постпрандиальный инсулин/С-пептидный ответ, и гликемический контроль в целом без развития клинически значимого повышения уровня инсулин/С-пептида натощак. Однако, как и в случае других производных сульфонилмочевины, механизм гипогликемического действия глимепирида при длительном применении до конца не ясен.

У здоровых добровольцев минимальная эффективная доза при приеме внутрь составляет приблизительно 600 мкг. Эффект глимепирида носит дозозависимый характер и является воспроизводимым. Физиологический ответ на острую физическую нагрузку, т.е. уменьшение секреции инсулина, сохраняется под действием глимепирида.

Не было установлено значительного различия в действии глимепирида при приеме препарата за 30 мин до еды или непосредственно перед приемом пищи. Однократный прием глимепирида обеспечивал хороший метаболический контроль у пациентов с сахарным диабетом в течение более 24 ч. Кроме того, в клиническом исследовании хороший метаболический контроль был достигнут у 12 из 16 пациентов с нарушением функции почек (КК меньше 80 мл/мин). Хотя гидроксилированный метаболит глимепирида вызывает небольшое, но значимое уменьшение уровня глюкозы в сыворотке крови у здоровых людей, это только небольшая составляющая общего действия препарата.

Производное дигидропиридина - блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК) II поколения, оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол: при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде. Расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванный курением). У больных стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, увеличивает время до наступления приступа стенокардии и "ишемической" депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Оказывает длительный дозозависимый гипотензивный эффект. Гипотензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении больного "лежа" и "стоя"). Ортостатическая гипотензия при назначении амлодипина встречается достаточно редко. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС), тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС) (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3-х и более артерий, атеросклероза сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрезкожную транслюминальную ангиопластику (ТЛАП) коронарных артерий или пациентов со стенокардией, применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ТЛАП, аорто-коронарного шунтирования; приводит к снижению частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности; снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Не повышает риск смерти или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с хронической сердечной недостаточности (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). У пациентов с хронической сердечной недостаточности (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Авандаглим

Повторный прием росиглитазона (8 мг/сут) не оказывает значительного влияния на фармакокинетику глимепирида при его однократном приеме (4 мг). Однократная доза (4 мг) глимепирида не оказывает клинически значимого эффекта на равновесную фармакокинетику росиглитазона (8 мг/сут).

В исследовании биоэквивалентности Авандаглима (4 мг/4 мг) по таким показателям как AUC и C_max росиглитазона было показано, что при однократном приеме комбинированного препарата Авандаглима он был биоэквивалентен росиглитазону в дозе 4 мг при одновременном приеме с глимепиридом в дозе 4 мг натощак.

AUC глимепирида при однократном приеме Авандаглима натощак в дозе 4 мг/4 мг была биоэквивалентна таковой при одновременном приеме глимепирида с росиглитазоном. Степень всасывания росиглитазона и глимепирида при приеме Авандаглима после еды была эквивалентна таковой при одновременном применении их в виде отдельных препаратов.

Дальнейшая информация отражает фармакокинетические свойства индивидуальных компонентов Авандаглима.

Всасывание

Росиглитазон

Абсолютная биодоступность росиглитазона после приема внутрь 4 мг или 8 мг составляет около 99%. С_max росиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приема внутрь.

В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе.

Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC, но по сравнению с приемом натощак наблюдается небольшое снижение C_max (примерно на 20-28%) и увеличение Т_max (1.75 ч). Эти небольшие изменения клинически незначимы, в связи с чем росиглитазон можно принимать независимо от еды. Увеличение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.

Глимепирид

После приема внутрь глимепирид полностью (100%) всасывается в ЖКТ. Исследования с участием здоровых людей, принимавших глимепирид внутрь однократно или пациентов с сахарным диабетом типа 2, принимавших глимепирид внутрь регулярно, показали, что значительная его часть всасывается в течение 1 ч после приема, Т_max 2-3 ч.

Распределение

Росиглитазон

V_d росиглитазона равен примерно 14 л, а общий плазменный клиренс составляет около 3 л/ч у здоровых добровольцев. Высокая степень связывания с белками плазмы (около 99.8%), не зависит от концентрации препарата и возраста пациента. В настоящее время нет данных о кумуляции росиглитазона при его приеме 1 или 2 раза/сут.

Глимепирид

При в/в введении здоровым добровольцам V_d равен 8.8 л (113 мл/кг), общий клиренс составлял 47.8 мл/мин. Связывание с белками - более 99.5%.

Метаболизм

Росиглитазон

Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью.

Исследования in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2C8 и в гораздо меньшей степени - изоферментом CYP2C9.

В условиях in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP4A, и поэтому маловероятно, что in vivo он будет вступать в значимые метаболические взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются этими изоферментами системы цитохрома Р450. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует изофермент CYP2C8 (ингибирующая концентрация составляет 18 мкмоль) и слабо ингибирует изофермент CYP2C9 (ингибирующая концентрация составляет 50 мкмоль). Исследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vivo показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами изофермента CYP2C9.

Глимепирид

Глимепирид полностью метаболизируется путем окисления как при в/в введении, так и после приема внутрь. Основными его метаболитами являются циклогексилгидроксиметил-дериват (M1) и карбоксильное производное (М2). Биотрансформация глимепирида до производного M1 происходит при участии изофермента CYP2C9. M1 в дальнейшем метаболизируется до М2 одним или несколькими цитозольными ферментами. M1, в отличие от М2, обладает 1/3 фармакологической активности глимепирида. Клиническая значимость гипогликемического действия M1 не ясна.

Выведение

Росиглитазон

Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/ч, а конечный T_1/2 равен примерно 3-4 ч. В настоящее время нет данных о кумуляции росиглитазона при его приеме 1 или 2 раза/сут. Около 2/3 принятой внутрь дозы росиглитазона выводится почками, приблизительно 25% выводится кишечником. В неизменном виде не обнаруживается ни в моче, ни в кале. Конечный T_1/2 составляет около 130 ч, что свидетельствует об очень медленном выведении метаболитов. При повторном приеме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, в частности, основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.

Глимепирид

T_1/2 глимепирида составляет приблизительно 5-8 ч. После приема внутрь глимепирида, меченного изотопом ¹⁴С, около 60% введенной дозы выводится с мочой на 7-й день, 80-90% - в виде M1 и М2. Около 40% введенной дозы выводится с калом, до 70% - в виде M1 и М2. В неизменном виде не обнаруживается ни в моче, ни в кале. При в/в пути введения не наблюдается признаков выведения глимепирида или его метаболита M1 с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Не отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона и глимепирида у мужчин и женщин.

Не отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона и глимепирида у пожилых и взрослых пациентов без нарушения функции почек.

Не отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек или терминальной стадией заболеваний почек при хроническом гемодиализе.

Нет данных о применении глимепирида у пациентов, которым проводится гемодиализ. У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 22 мл/мин) удавалось поддерживать адекватный контроль уровня глюкозы при дозе только 1 мг/сут.

У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) C_max и AUC были в 2-3 раза выше, что является результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижением клиренса росиглитазона.

Поскольку адекватные данные о применении глимепирида у пациентов с нарушениями функции печени отсутствуют, Авандаглим не рекомендуется применять у таких пациентов.

После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Средняя абсолютная биодоступность составляет 64%, C_max в сыворотке крови наблюдается через 6-9 ч. Равновесные концентрации (Css) достигаются после 7-8 дней терапии.

Прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, а меньшая - в крови. Большая часть препарата, находящегося в крови (95%) связывается с белками плазмы крови. Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта «первого прохождения». Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

После однократного приема T_1/2 варьирует от 31 до 48 ч, при повторном приеме T_1/2 составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг).

У пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (T_1/2 - 65 ч.) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения. Удлинение T_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция препарата в организме будет выше (T_1/2 - до 60 ч.). Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина.

Амлодипин проникает через гематоэнцефалический барьер. При гемодиализе не удаляется.

Сообщалось о способности росиглитазона проникать через плаценту у человека и обнаруживаться в тканях плода. В настоящее время нет достаточных данных по применению Авандаглима у беременных женщин. В течение беременности женщинам, страдающим диабетом, обычно рекомендуется назначать инсулин. Беременным женщинам назначение Авандаглима не показано.

В настоящий момент нет достаточных данных о применении Авандаглима у кормящих женщин, поэтому Авандаглим не следует применять при кормлении грудью. Неизвестно, проникает ли Авандаглим в грудное молоко. Кормящим женщинам с сахарным диабетом обычно рекомендуется назначать инсулин. Назначение Авандаглима кормящим женщинам не показано.

Безопасность применения Корвадила при беременности не установлена, поэтому применение при беременности возможно только в том случае, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Отсутствуют данные, свидетельствующие об экскреции амлодипина с грудным молоком. Однако известно, что другие БМКК - производные дигидропиридина, экскретируются с грудным молоком. В связи с чем, при необходимости назначения Корвадила в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В настоящее время нет данных по применению Авандаглима у детей до 18 лет, поэтому применение Авандаглима в данной возрастной группе не рекомендовано.

Начальная и поддерживающая доза Авандаглима у пожилых пациентов должны быть адекватно скорректированы вследствие возможного снижения функции почек у этой группы пациентов. Любая коррекция дозы должна быть основана на данных о функции почек, которую следует постоянно контролировать.

Сахарный диабет типа 1

Авандаглим эффективен только в присутствии инсулина и поэтому его не следует использовать для лечения больных сахарным диабетом типа 1.

Женщины пременопаузного возраста с отсутствием овуляций

Вследствие способности росиглитазона повышать чувствительность к инсулину, лечение Авандаглимом женщин в пременопаузе с ановуляцией и резистентностью к инсулину (например, пациенток с синдромом поликистоза яичников) может привести к возобновлению овуляции. Такие пациентки могут забеременеть.

Сердечно-сосудистые заболевания

Росиглитазон, как и остальные тиазолидиндионы, в некоторых случаях могут вызывать развитие или ухудшать течение хронической сердечной недостаточности. После начала терапии Авандаглимом и подбора нужной дозировки необходим тщательный контроль за состоянием пациента в отношении развития симптомов сердечной недостаточности (быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка, отеки).

Применение Авандаглима противопоказано при сердечной недостаточности (I-IV функционального класса по классификации NYHA). При развитии симптомов сердечной недостаточности следует рассмотреть возможность отмены Авандаглима и назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности.

Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Назначение росиглитазона, также как и других пероральных гипогликемических препаратов противопоказано при ОКС, особенно принимая во внимание повышение риска развития сердечной недостаточности при ОКС. В течение острой фазы необходимо отменить прием росиглитазона.

В настоящее время нет достоверных данных о снижении риска макроваскулярных осложнений сахарного диабета 2 типа при приеме пероральных гипогликемических препаратов, в том числе тиазолидиндионов. Т.к. у больных сахарным диабетом 2 типа повышается риск развития ИБС, независимо от выбора перорального гипогликемического препарата, необходимо принимать соответствующие меры для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Пациенты с офтальмологическими нарушениями

В постмаркетинговом периоде очень редко сообщалось о первичных случаях или случаях ухудшения диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения при применении росиглитазона. Многие из этих пациентов отмечали периферические отеки. В некоторых случаях зрительные нарушения проходили полностью или улучшались после отмены препарата. Необходимо обращать особое внимание на возможность развития макулярного отека у пациентов, отмечающих нарушения остроты зрения.

Регуляция уровня глюкозы в крови

В стрессовой ситуации (например, травма, хирургическое вмешательство, инфекция) регуляция уровня глюкозы в крови может нарушаться, в таком случае для поддержания хорошего метаболического контроля необходима временная коррекция дозы гипогликемических препаратов или назначение инсулина.

При появлении факторов риска развития гипогликемии, включая почечную недостаточность, недостаточную массу тела, недостаточное питание или одновременное применение определенных препаратов может потребоваться коррекция дозы глимепирида или терапии в целом. Это относится и к периодам возникновения каких-либо заболеваний в течение терапии или изменения стиля жизни пациента.

Влияние на состояние костной ткани

В долгосрочном исследовании монотерапии сахарного диабета типа 2 у пациентов, ранее не получавших пероральных гипогликемических препаратов, было отмечено увеличение частоты переломов у женщин в группе росиглитазона (9.3%; 2.7 случаев на 100 пациенто-лет) по сравнению с группами метформина (5.1%; 1.5 случая на 100 пациенто-лет) и глибурида/глибенкламида (3.5%; 1.3 случая на 100 пациенто-лет). Большинство зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касались перелома плеча, кисти и стопы. Возможное увеличение риска переломов должно приниматься во внимание при назначении росиглитазона, особенно, женщинам. Необходим мониторинг состояния костной ткани и поддержание ее здоровья в соответствии с принятыми стандартами терапии.

Гемолитическая анемия

Лечение пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы препаратами производных сульфонилмочевины может привести к развитию гемолитической анемии. Вследствие того, что глимепирид принадлежит к классу производных сульфонилмочевины, данный препарат должен с осторожностью назначаться пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В качестве альтернативного лечения должны рассматриваться препараты, не содержащие сульфонилмочевину.

Одновременное назначение с другими препаратами

Тщательный контроль глюкозы крови и коррекция дозы росиглитазона или глимепирида могут потребоваться при одновременном назначении Авандаглима с CYP2C8 или CYP2C9 ингибиторами или индукторами.

Непереносимость лактозы

Таблетки Авандаглима содержат лактозу и не должны назначаться пациентам со следующими редкими наследственными заболеваниями: непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, нарушения всасывания глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований влияния Авандаглима на способность управлять автомобилем и/или другими механизмами не проводилось. Тем не менее, оценивая способность пациента выполнять задачи, требующие ясности мышления, двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать возможность развития гипогликемии.

В период терапии Корвадилом необходимо контролировать массу тела и потребление натрия, показано назначение соответствующей диеты.

Необходимо поддержание гигиены полости рта и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться T_1/2 и снижаться клиренс препарата. Изменения доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.

Пациентам с низким индексом массы тела и больным с выраженным нарушением функции печени может потребоваться меньшая доза препарата.

Эффективность и безопасность применения Корвадила при гипертоническом кризе не установлена.

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома "отмены", прекращение лечения Корвадилом желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими сложными механизмами: хотя на фоне приема Корвадила какого-либо отрицательного влияния на способность управлять автотранспортом или другими сложными механизмами не наблюдалось, однако, вследствие возможного чрезмерного снижения АД, развития головокружения, сонливости и других побочных реакций, следует соблюдать осторожность в перечисленных ситуациях, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Отдельных исследований, касающихся взаимодействий Авандаглима, не проводилось.

При одновременном назначении росиглитазона и глимепирида клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между ними не наблюдалось.

Приведенные ниже данные отражают имеющуюся информацию о взаимодействиях отдельных активных компонентов Авандаглима (росиглитазона и глимепирида).

Росиглитазон

В исследованиях in vitro было показано, что росиглитазон преимущественно метаболизируется изоферментом CYP2C8, с участием изофермента CYP2C9 только в качестве второстепенного пути.

Одновременное назначение росиглитазона с ингибиторами изофермента CYP2C8 (например, гемфиброзилом) приводит к увеличению концентрации росиглитазона в плазме. Поскольку имеется потенциальный риск возникновения дозозависимых побочных эффектов, при сочетанном применении Авандаглима с ингибиторами изофермента CYP2C8 может потребоваться снижение дозы росиглитазона.

Одновременное назначение росиглитазона с индукторами изофермента CYP2C8 (например, рифампицином) приводит к снижению концентрации росиглитазона в плазме. Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы изофермента CYP2C8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости гипогликемическую терапию.

Росиглитазон не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина или варфарина (субстрат изофермента CYP2С9) и не изменяет антикоагулянтную активность последнего.

Росиглитазон в терапевтических дозах не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику одновременно применяемых других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу.

Гемфиброзил (ингибитор изофермента CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза/сут вдвое увеличивал концентрацию росиглитазона в равновесном состоянии.

Другие ингибиторы изофермента CYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.

Рифампицин (индуктор изофермента CYP2C8) в дозе 600 мг/сут снижал на 65% системную концентрацию росиглитазона.

Неоднократный прием росиглитазона повышает С_max и AUC метотрексата на 18% (доверительный интервал 90%: 11-26%) и 15% (доверительный интервал 90%: 8-23%), соответственно, по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствие росиглитазона.

Не наблюдалось также клинически значимого взаимодействия росиглитазона и нифедипина или пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и норэтистерон) при одновременном применении, что подтверждает низкую вероятность взаимодействия росиглитазона с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3А4.

В исследованиях было показано отсутствие влияния на гликемический контроль одновременного умеренного приема алкоголя и росиглитазона.

Глимепирид

Глимепирид метаболизируется изоферментом CYP2C9. Это должно приниматься во внимание при одновременном назначении глимепирида с индукторами или ингибиторами данного фермента.

Одновременное назначение глимепирида с ингибиторами изофермента CYP2C9 (например, флуконазолом) приводит к повышению концентрации глимепирида в плазме. В исследовании было показано, что флуконазол (ингибитор изофермента CYP2C9) в дозе 200 мг 1 раз/сут повышает концентрацию глимепирида приблизительно в 2.5 раза. Поскольку имеется потенциальный риск возникновения дозозависимых побочных эффектов (например, гипогликемии), при сочетанном применении Авандаглима с ингибиторами изофермента CYP2C9 может потребоваться снижение дозы глимепирида.

В исследовании было показано, что рифампицин (индуктор изофермента CYP2C9) в дозе 600 мг 1 раз/сут понижает концентрацию глимепирида на 65%.

Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина (II поколение БМКК) не было обнаружено при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), в том числе и с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а так же усиление их гипотензивного действия при совместном применении с альфа1-адреноблокаторами.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Однократный прием 100 мг силденафила у больных эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные средства (ритонавир) увеличивает плазменные концентрации БМКК, в том числе и амлодипина.

Нейролептики и изофлуран - усиление гипотензивного действия производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.

При совместном применении амлодипина с препаратами лития возможно усиление проявления нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Амлодипин не изменяет фармакокинетику циклоспорина.

Не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Грейпфрутовый сок: одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина.

Алюминий- или магнийсодержащие антациды: их однократный прием не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

В случае, если Вы принимаете другие препараты, необходимо проконсультироваться с врачом.

В настоящее время нет данных о передозировке Авандаглима. В клинических исследованиях добровольцы хорошо переносили разовые пероральные дозы росиглитазона до 20 мг.

Симптомы: передозировка препаратов сульфонилмочевины, включая глимепирид, может приводить к развитию тяжелой жизнеугрожающей гипогликемии.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется проводить соответствующую поддерживающую терапию, руководствуясь клиническим состоянием пациента. Росиглитазон и глимепирид в высокой степени связываются с белками, и поэтому следует ожидать, что они не выводятся посредством гемодиализа.

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), поддержание функции сердечнососудистой системы, возвышенное положение нижних конечностей, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль объема циркулирующей крови (ОЦК) и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - внутривенное введение кальция глюконата. Гемодиализ неэффективен.