Авандаглим и Лозартан

• сахарный диабет типа 2 (для гликемического контроля при неэффективности монотерапии производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионом, а также пациентам, которые уже получали комбинированную терапию препаратами тиазолидиндиона и сульфонилмочевины).

Авандаглим может быть использован в комбинации с метформином (трехкомпонентная комбинация) для гликемического контроля.

• артериальная гипертензия;
• снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся совокупным снижением частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда;
• хроническая болезнь почек у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей протеинурией ≥0.5 г/сут в качестве антигипертензивного средства в составе комплексной терапии;
• хроническая сердечная недостаточность при неэффективности лечения ингибиторами АПФ или непереносимости ингибиторов АПФ. Не рекомендуется переводить пациентов с хронической сердечной недостаточностью и стабильными показателями при приеме ингибиторов АПФ на терапию лозартаном.

Режим дозирования Авандаглима подбирается и устанавливается индивидуально. Необходимо учитывать индивидульный текущий гликемический контроль у пациента и риск развития гипогликемии.

Авандаглим следует принимать 1 раз/сут во время еды.

Взрослым при переходе от терапии росиглитазон + глимепирид в виде монопрепаратов к комбинированному препарату (Авандаглиму) начальная доза комбинации должна быть основана на уже принимаемых дозировках росиглитазона и глимепирида.

При недостаточном контроле гликемии при приеме монопрепаратов глимепирида в дозе 4 мг/сут начальная доза Авандаглима составляет 4 мг росиглитазона/4 мг глимепирида.

Пациентам с недостаточным контролем гликемии, находящимся на лечении другими препаратами сульфонилмочевины (кроме хлорпропрамида) в дозировке как минимум половины от максимальной дозы, к лечению добавляют росиглитазон в дозировке 4 мг/сут, по достижении адекватного контроля гликемии можно переходить на лечение Авандаглимом в дозе 4 мг росиглитазона/4 мг глимепирида 1 раз/сут.

Суточная доза Авандаглима может быть увеличена для поддержания индивидуального гликемического контроля у пациента. Терапевтический эффект после коррекции дозы может не проявляться в течение 6-8 недель для росиглитазона и в течение 1-2 недель для глимепирида. В случае необходимости, увеличение дозы росиглитазона возможно только по прошествии 8 недель применения. Титрование дозы ведется до максимальной суточной дозы 8 мг росиглитазона/4 мг глимепирида. Повышение дозы росиглитазона до 8 мг в сутки следует предпринимать с осторожностью после оценки риска развития нежелательных реакций, связанных с задержкой жидкости в организме.

Потребность в глимепириде может уменьшаться на протяжении терапии. В случае гипогликемии необходимо уменьшить дозу глимепирида или полностью отменить его. Коррекция доз одного из компонентов Авандаглима, росиглитазона или глимепирида, может потребоваться при сочетанном применении его с другими препаратами.

В настоящее время нет данных по применению Авандаглима у детей до 18 лет, поэтому применение Авандаглима в данной возрастной группе не рекомендовано.

Начальная и поддерживающая доза Авандаглима у пожилых пациентов должны быть адекватно скорректированы вследствие возможного снижения функции почек у этой группы пациентов. Любая коррекция дозы должна быть основана на данных о функции почек, которую следует постоянно контролировать.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) при переходе от терапии другими препаратами сульфонилмочевины к терапии Авандаглимом имеется повышенный риск гипогликемии, поэтому в таких случаях рекомендуется соответствующее наблюдение.

Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) Авандаглим противопоказан.

Данные о применении глимепирида у пациентов, которым проводится гемодиализ, отсутствуют.

Поскольку адекватные данные о применении глимепирида у пациентов с нарушениями функции печени отсутствуют, Авандаглим не рекомендуется применять у таких пациентов.

Препарат принимают внутрь вне зависимости от приема пищи. Лозартан-Рихтер можно принимать в комбинации с другими гипотензивными средствами.

Артериальная гипертензия

Стандартная начальная и поддерживающая доза для большинства пациентов составляет 50 мг 1 раз/сут. Максимальный антигипертензивный эффект достигается через 3-6 недель от начала терапии. У некоторых пациентов для достижения большего эффекта доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы 100 мг 1 раз/сут.

У пациентов со сниженным ОЦК (например, при приеме диуретиков в высоких дозах) начальную дозу лозартана следует снизить до 25 мг (половина таблетки 50 мг) 1 раз/сут.

Нет необходимости в подборе начальной дозы для пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов, находящихся на диализе).

Пациентам с заболеванием печени в анамнезе рекомендуется назначать препарат в более низких дозах.

Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка

Стандартная начальная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут. В дальнейшем рекомендуется добавить гидрохлоротиазид в низких дозах или увеличить дозу препарата Лозартан-Рихтер до максимальной суточной дозы 100 мг 1 раз/сут с учетом степени снижения АД.

Хроническая болезнь почек у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей протеинурией

Стандартная начальная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут. В дальнейшем дозу препарата Лозартан-Рихтер можно увеличить до максимальной суточной дозы 100 мг 1 раз/сут с учетом степени снижения АД.

Препарат Лозартан-Рихтер может быть назначен в комбинации с другими гипотензивными средствами (например, диуретиками, блокаторами медленных кальциевых каналов, альфа- и бета-адреноблокаторами, гипотензивными средствами центрального действия), инсулином и другими гипогликемическими средствами (например, производными сульфонилмочевины, глитазонами и ингибиторами глюкозидазы).

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Начальная доза лозартана для пациентов с ХСН составляет 12.5 мг 1 раз/сут (при назначении лозартана в низких дозах необходимо учитывать, что препарат Лозартан-Рихтер в дозировке 12.5 мг не доступен на российском рынке, необходимо использовать другие доступные на российском рынке препараты лозартана калия в дозировке 12.5 мг). Как правило, доза титруется с недельным интервалом (т.е. 12.5 мг/сут, 25 мг/сут, 50 мг/сут, 100 мг/сут до максимальной (только для данного показания) дозы 150 мг 1 раз/сут) в зависимости от индивидуальной переносимости.

• сердечная недостаточность (I-IV функциональный класс по классификации NYHA);
• острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST);
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе;
• нарушение функции печени;
• сахарный диабет типа 1;
• диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома;
• непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или нарушения всасывания глюкозы-галактозы;
• возраст до 18 лет (в настоящее время нет данных по применению Авандаглима у детей до 18 лет, поэтому применение Авандаглима в данной возрастной группе не рекомендовано);
• совместное применение с инсулином;
• повышенная чувствительность к росиглитазону, глимепириду, другим препаратам сульфонилмочевины или сульфонамидов или любому другому компоненту препарата.

• тяжелые нарушения функции печени (отсутствует опыт применения);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата.

С осторожностью: двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; гиперкалиемия; состояния после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); аортальный или митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; хроническая сердечная недостаточность с сопутствующим тяжелым нарушением функции почек; тяжелая хроническая сердечная недостаточность (IV функционального класса по классификации NYHA); хроническая сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями; ИБС; цереброваскулярные заболевания; первичный гиперальдостеронизм; ангионевротический отек в анамнезе; артериальная гипотензия; нарушение водно-электролитного баланса; нарушения функции печени; нарушения функции почек; пациентам со сниженным ОЦК (например, получающим лечение большими дозами диуретиков) - может возникать симптоматическая артериальная гипотензия.

Частота нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Авандаглим

Ограниченные данные, полученные в недавно завершившихся клинических исследованиях, показывают, что профиль безопасности комбинированного препарата росиглитазона и глимепирида с фиксированной дозой в целом сходен с таковым, наблюдаемым при сочетанном применении росиглитазона и других препаратов сульфонилмочевины.

Нижеизложенные данные отражают информацию о профиле безопасности, полученную при применении росиглитазона и глимепирида в виде индивидуальных компонентов.

Росиглитазон

Данные, полученные в клинических исследованиях

Категории частоты определены в сравнении с частотой возникновения нежелательных реакций при лечении плацебо или препарата сравнения, а не абсолютных значений для тех нежелательных реакций, которые могут быть связанны с росиглитазоном. Для дозозависимых нежелательных реакций категории частоты отражают максимальную дозу росиглитазона. Категории частоты не учитывают другие факторы, включая различия в продолжительности исследований, предшествующее состояние и исходные характеристики пациентов. Категории частоты нежелательных реакций определены на основе клинических исследований и могут не отражать частоты нежелательных реакций в обычной клинической практике.

Р - росиглитазон, М - метформин, С - сульфонилмочевина

Данные, полученные в постмаркетинговый период

Категории частоты нежелательных реакций определены на основе частоты сообщений о нежелательных реакциях при применении росиглитазона в постмаркетинговый период независимо от дозы или сопутствующей терапии гипогликемическими препаратами. Встречаемость редких и очень редких побочных эффектов определяли на основании постмаркетинговых данных, и она касается скорее частоты сообщений о таких эффектах, чем истинной частоты самих эффектов.

Аллергические реакции: очень редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - хроническая сердечная недостаточность/отек легких.

Отчеты о развитии данных нежелательных реакций получены для росиглитазона, применяемого в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими средствами. Известно, что риск развития сердечной недостаточности значительно повышается у пациентов с сахарным диабетом по сравнению с пациентами, не имеющими диабета.

Со стороны пищеварительной системы: редко отмечались сообщения о нарушениях функции печени, сопровождающихся повышением уровней печеночных ферментов, однако причинно-следственная связь между лечением росиглитазоном и дисфункцией печени не установлена. У пациентов с диабетом часто наблюдаются нарушения со стороны печени.

Со стороны органа зрения: очень редко - макулярный отек.

Глимепирид

Данные клинических исследований и постмаркетингового периода

Нежелательные реакции представлены ниже по системам органов и частоте. Встречаемость очень частых, частых и нежелательных реакций, встречаемых иногда, как правило, была определена на основании обобщенных данных контролируемых клинических исследований, и отражает разницу между частотой возникновения нежелательных реакций при приеме глимепирида и препарата сравнения. Встречаемость редких и очень редких побочных эффектов определяли на основании постмаркетинговых данных, и она касается скорее частоты сообщений о таких эффектах, чем истинной частоты самих эффектов.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, эритропения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия; очень редко - гипонатриемия.

Со стороны органа зрения: очень редко - нарушения зрения.

Возможны временные нарушения зрения, особенно в начале лечения, связанные с изменением уровня глюкозы в крови. Причиной является временное изменение тургора тканей, которое приводит к изменению показателя преломления хрусталика, это явление зависит от уровня глюкозы в крови.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; редко - повышение уровня печеночных ферментов; очень редко - желудочно-кишечные расстройства (рвота, чувство давления и переполненности в эпигастрии, боли в животе и диарея), нарушения функции печени, проявляющиеся холестазом, желтухой, гепатитом или печеночной недостаточностью. Имеются отдельные сообщения, описывающие нарушения функции печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность у пациентов, получающих препараты сульфонилмочевины, в т.ч. глимепирид.

Со стороны кожи и подкожных тканей: иногда - аллергические или псевдоаллергические реакции (зуд, крапивница или сыпь); очень редко - аллергический васкулит, реакции фотосенсибилизации. Легкие реакции могут развиться в серьезные, включая анафилактический шок. В случае развития крапивницы необходимо немедленно поставить в известность врача.

Нежелательные явления (НЯ), указанные ниже, наблюдались в ходе клинических исследований. Частота НЯ приведена в соответствии со следующей классификацией: очень часто - 1/10 назначений (≥10%), часто - 1/100 назначений (≥1%, но <10%), нечасто - 1/1000 назначений (≥0.1%, но <1%), редко - 1/10 000 назначений (≥0.01%, но <0.1%), очень редко - менее 1/10 000 назначений (<0.01%), частота неизвестна - недостаточно данных для оценки частоты развития.

В пределах каждой группы побочные реакции распределены в порядке уменьшения их значимости.

Пациенты с артериальной гипертензией

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - сонливость, головная боль, нарушения сна.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - системное головокружение (вертиго).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, стенокардия, (ортостатическая) гипотензия (включая опосредованные дозой ортостатические эффекты, особенно у пациентов со сниженным ОЦК, например, у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности или пациентов, получающих лечение высокими дозами диуретиков).

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - слабость, повышенная утомляемость, отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - гиперкалиемия; редко - повышение активности АЛТ (обычно возвращалась к норме после отмены терапии).

Пациенты с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка

Со стороны нервной системы: часто - головокружение.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - системное головокружение (вертиго).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - слабость, повышенная утомляемость.

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа и протеинурией

Со стороны нервной системы: часто - головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гипотензия (ортостатическая, включая опосредованные дозой ортостатические эффекты, особенно у пациентов со сниженным ОЦК, например, у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности или пациентов, получающих лечение высокими дозами диуретиков).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - слабость, повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - гиперкалиемия, гипогликемия.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль; редко - парестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гипотензия (ортостатическая, включая опосредованные дозой ортостатические эффекты, особенно у пациентов со сниженным ОЦК, например, у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности или пациентов, получающих лечение высокими дозами диуретиков); редко - обморок, фибрилляция предсердий, нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - крапивница, кожный зуд, кожная сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - слабость, повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение концентрации креатинина, мочевины и концентрации калия в крови; нечасто - гиперкалиемия (чаще у пациентов, принимавших лозартан в дозе 150 мг/сут, чем у пациентов, принимавших лозартан в дозе 50 мг/сут).

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в клинической практике в пострегистрационном периоде

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - анемия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, ангионевротический отек, включая ангионевротический отек гортани, глотки, лица, губ, глотки и/или языка, вызывающие обструкцию дыхательных путей; у некоторых из этих пациентов в анамнезе были указания на перенесенный ангионевротический отек при приеме других лекарственных средств (включая ингибиторы АПФ), васкулит (включая пурпуру Шенлейна-Геноха).

Нарушения психики: частота неизвестна - депрессия.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - мигрень, дисгевзия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - диарея, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит; частота неизвестна - нарушения функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - крапивница, кожный зуд, сыпь, фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - миалгия, артралгия, рабдомиолиз.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - эректильная дисфункция/импотенция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна - общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - гипонатриемия.

Пероральный гипогликемический препарат. В состав Авандаглима входят два действующих вещества с взаимодополняющими механизмами действия, улучшающие гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов, и глимепирид, представитель класса производных сульфонилмочевины. Механизм действия тиазолидиндионов состоит, главным образом, в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как производные сульфонилмочевины действуют, в основном, усиливая высвобождение инсулина функционирующими β-клетками поджелудочной железы. Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия, комбинированная терапия росиглитазоном и производным сульфонилмочевины приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Росиглитазон

Селективный и мощный агонист PPAR-γ-рецепторов ядра (активируемые пролифератором пероксисом рецепторы - гамма), относящийся к гипогликемическим препаратам класса тиазолидиндионов. Улучшает гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей-мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень. Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Следовательно, росиглитазон улучшает метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.

Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована на экспериментальных моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Было показано, что росиглитазон сохраняет функцию β-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической гипертензии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.

В соответствии с механизмом действия росиглитазона, улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.

Глимепирид

Основной механизм гипогликемического действия глимепирида заключается в стимулировании высвобождения инсулина функционирующими β-клетками поджелудочной железы. Кроме того, экстрапанкреатические эффекты также играют роль в действии производных сульфонилмочевины, таких как глимепирид, что было подтверждено как доклиническими, так и клиническими исследованиями, показавшими, что назначение глимепирида может увеличивать чувствительность периферических тканей к инсулину. Эти данные согласуются с результатами продолжительного, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования, в котором терапия глимепиридом улучшала постпрандиальный инсулин/С-пептидный ответ, и гликемический контроль в целом без развития клинически значимого повышения уровня инсулин/С-пептида натощак. Однако, как и в случае других производных сульфонилмочевины, механизм гипогликемического действия глимепирида при длительном применении до конца не ясен.

У здоровых добровольцев минимальная эффективная доза при приеме внутрь составляет приблизительно 600 мкг. Эффект глимепирида носит дозозависимый характер и является воспроизводимым. Физиологический ответ на острую физическую нагрузку, т.е. уменьшение секреции инсулина, сохраняется под действием глимепирида.

Не было установлено значительного различия в действии глимепирида при приеме препарата за 30 мин до еды или непосредственно перед приемом пищи. Однократный прием глимепирида обеспечивал хороший метаболический контроль у пациентов с сахарным диабетом в течение более 24 ч. Кроме того, в клиническом исследовании хороший метаболический контроль был достигнут у 12 из 16 пациентов с нарушением функции почек (КК меньше 80 мл/мин). Хотя гидроксилированный метаболит глимепирида вызывает небольшое, но значимое уменьшение уровня глюкозы в сыворотке крови у здоровых людей, это только небольшая составляющая общего действия препарата.

Механизм действия

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном РААС, а также решающим патофизиологическим звеном при развитии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с AT₁-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, надпочечниках, почках и сердце), и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Кроме этого, ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. АТ₂-рецепторы - второй тип рецепторов, с которыми связывается ангиотензин II, но его роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы неизвестна.

Лозартан - селективный антагонист АТ₁-рецепторов ангиотензина II, высокоэффективный при приеме внутрь. Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174) как in vitro,так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II независимо от его источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает свойствами агониста.

Лозартан избирательно связывается с AT₁-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, кининаза II), отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой AT₁-рецепторов, такие как усиление брадикинин-опосредованных эффектов или развитие отеков (лозартан 1.7%, плацебо 1.9%), не имеют отношения к действию лозартана.

Фармакодинамика

Лозартан подавляет повышение систолического и диастолического артериального давления (АД) при инфузии ангиотензина II. В момент достижения С_max лозартана в плазме крови после приема препарата в дозе 100 мг вышеуказанный эффект ангиотензина II подавляется приблизительно на 85%, а через 24 ч после однократного или многократного приемов - на 26-39%.

В период приема лозартана устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, ведет к увеличению активности ренина плазмы крови (АРП). Увеличение АРП приводит к увеличению концентрации ангиотензина II в плазме крови. При длительном (6-недельном) лечении пациентов с артериальной гипертензией лозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2-3-кратное увеличение концентрации ангиотензина II в плазме крови в момент достижения С_max лозартана. У некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации ангиотензина II, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). Несмотря на это, в процессе лечения антигипертензивный эффект и снижение концентрации альдостерона в плазме крови проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана АРП и концентрация ангиотензина II снижались в течение 3 сут до значений, наблюдавшихся до начала приема лозартана. Поскольку лозартан является специфическим антагонистом AT₁-рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ (кининазу II) - фермент, который инактивирует брадикинин.

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Т.к. лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II), они оба вносят вклад в антигипертензивный эффект.

Прием препарата внутрь в условиях высоко- и малосолевой диеты не влиял на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладал натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.

У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией (не менее 2 г/24 ч), без сахарного диабета и принимающих лозартан в течение 8 недель в дозе 50 мг с постепенным увеличением до 100 мг, наблюдалось достоверное снижение протеинурии (на 42%), фракционной экскреции альбумина и иммуноглобулинов (IgG). У данных пациентов лозартан стабилизировал СКФ и уменьшал фильтрационную фракцию.

У женщин в постменопаузальном периоде с артериальной гипертензией, принимавших лозартан в дозе 50 мг в течение 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении концентрации норадреналина в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывал клинически значимых изменений концентрации триглицеридов натощак, общего холестерина и холестерина ЛПВП. В тех же дозах лозартан не оказывал влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак.

В целом лозартан вызывал снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (как правило, менее 0.4 мг/дл), сохранявшееся при длительном лечении.

Лозартан в дозе 150 мг/сут значительно снижал риск смертности от всех причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с дозой 50 мг/сут (отношение рисков [ОР] 0.899, р=0.027).

Лозартан увеличивал сердечный индекс и снижал давление заклинивания в легочных капиллярах, а также снижал ОПСС, среднее системное АД и ЧСС. Частота возникновения артериальной гипотензии имела дозозависимый характер.

Авандаглим

Повторный прием росиглитазона (8 мг/сут) не оказывает значительного влияния на фармакокинетику глимепирида при его однократном приеме (4 мг). Однократная доза (4 мг) глимепирида не оказывает клинически значимого эффекта на равновесную фармакокинетику росиглитазона (8 мг/сут).

В исследовании биоэквивалентности Авандаглима (4 мг/4 мг) по таким показателям как AUC и C_max росиглитазона было показано, что при однократном приеме комбинированного препарата Авандаглима он был биоэквивалентен росиглитазону в дозе 4 мг при одновременном приеме с глимепиридом в дозе 4 мг натощак.

AUC глимепирида при однократном приеме Авандаглима натощак в дозе 4 мг/4 мг была биоэквивалентна таковой при одновременном приеме глимепирида с росиглитазоном. Степень всасывания росиглитазона и глимепирида при приеме Авандаглима после еды была эквивалентна таковой при одновременном применении их в виде отдельных препаратов.

Дальнейшая информация отражает фармакокинетические свойства индивидуальных компонентов Авандаглима.

Всасывание

Росиглитазон

Абсолютная биодоступность росиглитазона после приема внутрь 4 мг или 8 мг составляет около 99%. С_max росиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приема внутрь.

В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе.

Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC, но по сравнению с приемом натощак наблюдается небольшое снижение C_max (примерно на 20-28%) и увеличение Т_max (1.75 ч). Эти небольшие изменения клинически незначимы, в связи с чем росиглитазон можно принимать независимо от еды. Увеличение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.

Глимепирид

После приема внутрь глимепирид полностью (100%) всасывается в ЖКТ. Исследования с участием здоровых людей, принимавших глимепирид внутрь однократно или пациентов с сахарным диабетом типа 2, принимавших глимепирид внутрь регулярно, показали, что значительная его часть всасывается в течение 1 ч после приема, Т_max 2-3 ч.

Распределение

Росиглитазон

V_d росиглитазона равен примерно 14 л, а общий плазменный клиренс составляет около 3 л/ч у здоровых добровольцев. Высокая степень связывания с белками плазмы (около 99.8%), не зависит от концентрации препарата и возраста пациента. В настоящее время нет данных о кумуляции росиглитазона при его приеме 1 или 2 раза/сут.

Глимепирид

При в/в введении здоровым добровольцам V_d равен 8.8 л (113 мл/кг), общий клиренс составлял 47.8 мл/мин. Связывание с белками - более 99.5%.

Метаболизм

Росиглитазон

Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью.

Исследования in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2C8 и в гораздо меньшей степени - изоферментом CYP2C9.

В условиях in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP4A, и поэтому маловероятно, что in vivo он будет вступать в значимые метаболические взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются этими изоферментами системы цитохрома Р450. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует изофермент CYP2C8 (ингибирующая концентрация составляет 18 мкмоль) и слабо ингибирует изофермент CYP2C9 (ингибирующая концентрация составляет 50 мкмоль). Исследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vivo показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами изофермента CYP2C9.

Глимепирид

Глимепирид полностью метаболизируется путем окисления как при в/в введении, так и после приема внутрь. Основными его метаболитами являются циклогексилгидроксиметил-дериват (M1) и карбоксильное производное (М2). Биотрансформация глимепирида до производного M1 происходит при участии изофермента CYP2C9. M1 в дальнейшем метаболизируется до М2 одним или несколькими цитозольными ферментами. M1, в отличие от М2, обладает 1/3 фармакологической активности глимепирида. Клиническая значимость гипогликемического действия M1 не ясна.

Выведение

Росиглитазон

Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/ч, а конечный T_1/2 равен примерно 3-4 ч. В настоящее время нет данных о кумуляции росиглитазона при его приеме 1 или 2 раза/сут. Около 2/3 принятой внутрь дозы росиглитазона выводится почками, приблизительно 25% выводится кишечником. В неизменном виде не обнаруживается ни в моче, ни в кале. Конечный T_1/2 составляет около 130 ч, что свидетельствует об очень медленном выведении метаболитов. При повторном приеме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, в частности, основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.

Глимепирид

T_1/2 глимепирида составляет приблизительно 5-8 ч. После приема внутрь глимепирида, меченного изотопом ¹⁴С, около 60% введенной дозы выводится с мочой на 7-й день, 80-90% - в виде M1 и М2. Около 40% введенной дозы выводится с калом, до 70% - в виде M1 и М2. В неизменном виде не обнаруживается ни в моче, ни в кале. При в/в пути введения не наблюдается признаков выведения глимепирида или его метаболита M1 с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Не отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона и глимепирида у мужчин и женщин.

Не отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона и глимепирида у пожилых и взрослых пациентов без нарушения функции почек.

Не отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек или терминальной стадией заболеваний почек при хроническом гемодиализе.

Нет данных о применении глимепирида у пациентов, которым проводится гемодиализ. У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 22 мл/мин) удавалось поддерживать адекватный контроль уровня глюкозы при дозе только 1 мг/сут.

У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) C_max и AUC были в 2-3 раза выше, что является результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижением клиренса росиглитазона.

Поскольку адекватные данные о применении глимепирида у пациентов с нарушениями функции печени отсутствуют, Авандаглим не рекомендуется применять у таких пациентов.

Всасывание

При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита и неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана в таблетированной форме составляет приблизительно 33%. Средние значения С_max лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответственно. При приеме лозартана с пищей клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) не менее чем на 99%. V_d лозартана составляет 34 л. Доклинические исследования показали, что лозартан практически не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Примерно 14% дозы лозартана при в/в введении или приеме внутрь превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения меченого радиоактивным углеродом лозартана (¹⁴С лозартана) радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего обусловлена наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Низкая эффективность превращения лозартана в его активный метаболит наблюдалась примерно у 1% пациентов. Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в т.ч. два основных метаболита, образующихся в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол- глюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме внутрь лозартана в дозах до 200 мг. После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным Т_1/2 приблизительно 2 и 6-9 ч соответственно. При режиме дозирования препарата 100 мг 1 раз/сут не происходит значимого накопления лозартана и его активного метаболита в плазме крови. Выведение лозартана и его метаболитов осуществляется почками и через кишечник с желчью. После приема внутрь ¹⁴С лозартана у мужчин около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в кале. После в/в введения ¹⁴С лозартана у мужчин примерно 43% радиоактивности обнаруживается в моче и 50% в кале.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) мужского пола с артериальной гипертензией значимо не отличаются от данных показателей у молодых пациентов мужского пола с артериальной гипертензией.

Значения концентрации лозартана в плазме крови у женщин с артериальной гипертензией в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, тем не менее, не имеет клинического значения.

При приеме лозартана внутрь пациентами с легким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались соответственно в 5 и 1.7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с КК выше 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с неизмененной функцией почек. AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно в 2 раза больше по сравнению с AUC лозартана у пациентов с нормальной функцией почек. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью процедуры гемодиализа.

Сообщалось о способности росиглитазона проникать через плаценту у человека и обнаруживаться в тканях плода. В настоящее время нет достаточных данных по применению Авандаглима у беременных женщин. В течение беременности женщинам, страдающим диабетом, обычно рекомендуется назначать инсулин. Беременным женщинам назначение Авандаглима не показано.

В настоящий момент нет достаточных данных о применении Авандаглима у кормящих женщин, поэтому Авандаглим не следует применять при кормлении грудью. Неизвестно, проникает ли Авандаглим в грудное молоко. Кормящим женщинам с сахарным диабетом обычно рекомендуется назначать инсулин. Назначение Авандаглима кормящим женщинам не показано.

Беременность

Лекарственные средства, воздействующие непосредственно на РААС, могут стать причиной серьезных повреждений и гибели развивающегося плода, поэтому при диагностировании беременности препарат Лозартан-Рихтер следует сразу отменить и, если необходимо, назначить альтернативную гипотензивную терапию.

Терапию препаратом Лозартан-Рихтер нельзя начинать во время беременности. Если пациенткам, планирующим беременность, продолжение терапии лозартаном считается необходимым, следует заменить лозартан на альтернативные гипотензивные средства, которые имеют установленный профиль безопасности при применении во время беременности.

Хотя нет опыта применения препарата Лозартан-Рихтер у беременных, доклинические исследования показали, что прием лозартана приводит к развитию серьезных эмбриональных и неонатальных повреждений и гибели плода или потомства. Считается, что механизм данных явлений обусловлен воздействием на РААС.

Почечная перфузия у плода, зависящая от развития РААС, появляется во II триместре, поэтому риск для плода возрастает, если препарат Лозартан-Рихтер применяется во II или III триместре беременности.

Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II и III триместре беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход.

Указанные выше нежелательные исходы обычно обусловлены применением лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II и III триместре беременности. Большинство эпидемиологических исследований по изучению развития аномалий плода после применения гипотензивных лекарственных средств в I триместре беременности не выявили различий между лекарственными средствами, воздействующими на РААС, и другими гипотензивными средствами. При назначении гипотензивной терапии беременным важно оптимизировать возможные исходы для матери и плода. В случае если невозможно подобрать альтернативную терапию взамен терапии лекарственными средствами, воздействующими на РААС, необходимо проинформировать пациентку о возможном риске терапии для плода. Необходимо периодическое проведение УЗИ с целью оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить прием препарата Лозартан-Рихтер, если только он не является жизненно необходимым для матери. В зависимости от недели беременности необходимо проведение соответствующих тестов плода. Пациентки и врачи должны знать, что олигогидрамнион может не выявляться до появления необратимых повреждений плода. Необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, чьи матери принимали препарат Лозартан-Рихтер во время беременности, с целью контроля артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли лозартан в грудное молоко. Т.к. многие лекарственные средства проникают в грудное молоко и существует риск развития возможных неблагоприятных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его приема для матери.

В настоящее время нет данных по применению Авандаглима у детей до 18 лет, поэтому применение Авандаглима в данной возрастной группе не рекомендовано.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Начальная и поддерживающая доза Авандаглима у пожилых пациентов должны быть адекватно скорректированы вследствие возможного снижения функции почек у этой группы пациентов. Любая коррекция дозы должна быть основана на данных о функции почек, которую следует постоянно контролировать.

Клинические исследования не выявили каких-либо особенностей в отношении безопасности и эффективности лозартана у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Сахарный диабет типа 1

Авандаглим эффективен только в присутствии инсулина и поэтому его не следует использовать для лечения больных сахарным диабетом типа 1.

Женщины пременопаузного возраста с отсутствием овуляций

Вследствие способности росиглитазона повышать чувствительность к инсулину, лечение Авандаглимом женщин в пременопаузе с ановуляцией и резистентностью к инсулину (например, пациенток с синдромом поликистоза яичников) может привести к возобновлению овуляции. Такие пациентки могут забеременеть.

Сердечно-сосудистые заболевания

Росиглитазон, как и остальные тиазолидиндионы, в некоторых случаях могут вызывать развитие или ухудшать течение хронической сердечной недостаточности. После начала терапии Авандаглимом и подбора нужной дозировки необходим тщательный контроль за состоянием пациента в отношении развития симптомов сердечной недостаточности (быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка, отеки).

Применение Авандаглима противопоказано при сердечной недостаточности (I-IV функционального класса по классификации NYHA). При развитии симптомов сердечной недостаточности следует рассмотреть возможность отмены Авандаглима и назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности.

Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Назначение росиглитазона, также как и других пероральных гипогликемических препаратов противопоказано при ОКС, особенно принимая во внимание повышение риска развития сердечной недостаточности при ОКС. В течение острой фазы необходимо отменить прием росиглитазона.

В настоящее время нет достоверных данных о снижении риска макроваскулярных осложнений сахарного диабета 2 типа при приеме пероральных гипогликемических препаратов, в том числе тиазолидиндионов. Т.к. у больных сахарным диабетом 2 типа повышается риск развития ИБС, независимо от выбора перорального гипогликемического препарата, необходимо принимать соответствующие меры для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Пациенты с офтальмологическими нарушениями

В постмаркетинговом периоде очень редко сообщалось о первичных случаях или случаях ухудшения диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения при применении росиглитазона. Многие из этих пациентов отмечали периферические отеки. В некоторых случаях зрительные нарушения проходили полностью или улучшались после отмены препарата. Необходимо обращать особое внимание на возможность развития макулярного отека у пациентов, отмечающих нарушения остроты зрения.

Регуляция уровня глюкозы в крови

В стрессовой ситуации (например, травма, хирургическое вмешательство, инфекция) регуляция уровня глюкозы в крови может нарушаться, в таком случае для поддержания хорошего метаболического контроля необходима временная коррекция дозы гипогликемических препаратов или назначение инсулина.

При появлении факторов риска развития гипогликемии, включая почечную недостаточность, недостаточную массу тела, недостаточное питание или одновременное применение определенных препаратов может потребоваться коррекция дозы глимепирида или терапии в целом. Это относится и к периодам возникновения каких-либо заболеваний в течение терапии или изменения стиля жизни пациента.

Влияние на состояние костной ткани

В долгосрочном исследовании монотерапии сахарного диабета типа 2 у пациентов, ранее не получавших пероральных гипогликемических препаратов, было отмечено увеличение частоты переломов у женщин в группе росиглитазона (9.3%; 2.7 случаев на 100 пациенто-лет) по сравнению с группами метформина (5.1%; 1.5 случая на 100 пациенто-лет) и глибурида/глибенкламида (3.5%; 1.3 случая на 100 пациенто-лет). Большинство зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касались перелома плеча, кисти и стопы. Возможное увеличение риска переломов должно приниматься во внимание при назначении росиглитазона, особенно, женщинам. Необходим мониторинг состояния костной ткани и поддержание ее здоровья в соответствии с принятыми стандартами терапии.

Гемолитическая анемия

Лечение пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы препаратами производных сульфонилмочевины может привести к развитию гемолитической анемии. Вследствие того, что глимепирид принадлежит к классу производных сульфонилмочевины, данный препарат должен с осторожностью назначаться пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В качестве альтернативного лечения должны рассматриваться препараты, не содержащие сульфонилмочевину.

Одновременное назначение с другими препаратами

Тщательный контроль глюкозы крови и коррекция дозы росиглитазона или глимепирида могут потребоваться при одновременном назначении Авандаглима с CYP2C8 или CYP2C9 ингибиторами или индукторами.

Непереносимость лактозы

Таблетки Авандаглима содержат лактозу и не должны назначаться пациентам со следующими редкими наследственными заболеваниями: непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, нарушения всасывания глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований влияния Авандаглима на способность управлять автомобилем и/или другими механизмами не проводилось. Тем не менее, оценивая способность пациента выполнять задачи, требующие ясности мышления, двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать возможность развития гипогликемии.

Реакции гиперчувствительности

При применении препарата у пациентов с ангионевротическим отеком (отек лица, губ, глотки/гортани и/или языка) в анамнезе необходимо тщательное наблюдение.

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса или снижение ОЦК

У пациентов со сниженным ОЦК (например, получающих лечение диуретиками в высоких дозах) может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию таких состояний необходимо проводить до назначения лозартана или начинать лечение с более низкой дозы лозартана.

Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с нарушением функции почек с сахарным диабетом или без сахарного диабета, поэтому необходимо тщательное наблюдение за данными пациентами. В клинических исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией количество случаев развития гиперкалиемии было больше в группе, принимавшей лозартан, чем в группе, принимавшей плацебо. Несколько пациентов прекратили терапию в связи с возникшей гиперкалиемией.

Во время лечения лозартаном не рекомендуется принимать калийсберегающие диуретики, препараты калия или содержащие калий заменители пищевой соли.

Аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II следует с особой осторожностью применять у пациентов с митральным стенозом, аортальным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

ИБС и цереброваскулярные заболевания

Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II следует назначать с осторожностью пациентам с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД у данной группы пациентов может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Хроническая сердечная недостаточность

Как и при применении других лекарственных средств, оказывающих действие на РААС, у пациентов с ХСН и с нарушением функции почек или без него, существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии или острого нарушения функции почек. Т.к. отсутствует достаточный опыт применения лозартана у пациентов с ХСН и сопутствующим тяжелым нарушением функции почек, у пациентов с тяжелой ХСН (IV функционального класса по классификации NYHA), а также у пациентов с ХСН и симптоматическими угрожающими жизни аритмиями, у данных групп пациентов лозартан следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени

Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с нарушением функции печени в анамнезе следует назначать лозартан в более низкой дозе. Отсутствует опыт применения лозартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому препарат не следует применять у данной группы пациентов.

Нарушение функции почек

Вследствие ингибирования РААС у некоторых предрасположенных пациентов наблюдались изменения функции почек, включая развитие почечной недостаточности. Данные изменения почечной функции могут возвращаться к норме после прекращения лечения.

Некоторые лекарственные средства, оказывающие воздействие на РААС, могут увеличивать концентрацию мочевины в крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки. Сообщалось о возникновении подобных эффектов при приеме лозартана. Подобные нарушения функции почек могут быть обратимы после отмены терапии. Лозартан следует применять с осторожностью у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки.

Трансплантация почки

Данные о применении препаратов лозартана у пациентов, недавно перенесших пересадку почки, отсутствуют.

Первичный гиперальдостеронизм

Т.к. у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не наблюдается положительный ответ на терапию гипотензивными средствами, которые действуют путем ингибирования РААС, применение лозартана не рекомендуется у данной группы пациентов.

Этнические различия

Как и ингибиторы АПФ, лозартан и другие АРА II оказывают менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас, что может объясняться более высокой распространенностью состояний с низкой активностью ренина плазмы крови у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией. Анализ данных всей популяции пациентов, включенных в исследование LIFE по изучению влияния лозартана на снижение частоты развития основного составного критерия оценки исследования у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (n=9193), показал, что способность лозартана по сравнению с атенололом снижать риск развития инсульта и инфаркта миокарда, а также уменьшать показатель сердечно-сосудистой смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (на 13.0%, р=0.021) не распространяется на пациентов негроидной расы, хотя оба режима терапии эффективно снижали уровень АД у данных пациентов. В данном исследовании лозартан по сравнению с атенололом уменьшал показатель сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка всех рас кроме негроидной (n=8660, р=0.003). Однако в данном исследовании пациенты негроидной расы, получавшие атенолол, имели меньший риск развития основного составного критерия оценки исследования (т.е. меньшую комбинированную частоту развития сердечно-сосудистой смертности, инсульта и инфаркта миокарда) по сравнению с пациентами той же расы, принимавшими лозартан (р=0.03).

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Клинические исследования не выявили каких-либо особенностей в отношении безопасности и эффективности лозартана у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Дети и подростки до 18 лет

Эффективность и безопасность применения лозартана у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Если у новорожденных, чьи матери принимали лозартан во время беременности, наблюдается развитие олигурии или артериальной гипотензии, необходимо проведение симптоматической терапии, направленной на поддержание АД и почечной перфузии. Может потребоваться переливание крови или проведение диализа для предотвращения развития артериальной гипотензии и/или поддержания функции почек.

Эмбриотоксичность

Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При выявлении беременности лозартан следует немедленно отменить.

Двойная блокада РААС

Сообщалось о развитии артериальной гипотензии, обморока, инсульта, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) у восприимчивых пациентов, особенно если применяется комбинированная терапия лекарственными средствами, влияющими на РААС.

Одновременное применение АРА II (в т.ч. лозартана) с алискиреном и лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение АРА II (в т.ч. лозартана) с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

В тех случаях, когда одновременное назначение двух лекарственных средств, воздействующих на РААС, является абсолютно необходимым, их применение должно проводиться под контролем врача с особой осторожностью и с регулярным мониторингом функции почек, показателей АД и содержания электролитов в плазме крови.

Лактоза

При непереносимости лактозы следует учесть, что 1 таблетка препарата Лозартан-Рихтер 50 мг содержит 1.05 мг лактозы моногидрата, таблетка 100 мг - 2.10 мг лактозы моногидрата. В связи с этим пациентам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не рекомендуется принимать данный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами, однако необходимо соблюдать осторожность при применении гипотензивной терапии и управлении транспортными средствами или работе с механизмами, поскольку возможно развитие головокружения и сонливости, особенно в начале терапии или при увеличении дозы.

Отдельных исследований, касающихся взаимодействий Авандаглима, не проводилось.

При одновременном назначении росиглитазона и глимепирида клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между ними не наблюдалось.

Приведенные ниже данные отражают имеющуюся информацию о взаимодействиях отдельных активных компонентов Авандаглима (росиглитазона и глимепирида).

Росиглитазон

В исследованиях in vitro было показано, что росиглитазон преимущественно метаболизируется изоферментом CYP2C8, с участием изофермента CYP2C9 только в качестве второстепенного пути.

Одновременное назначение росиглитазона с ингибиторами изофермента CYP2C8 (например, гемфиброзилом) приводит к увеличению концентрации росиглитазона в плазме. Поскольку имеется потенциальный риск возникновения дозозависимых побочных эффектов, при сочетанном применении Авандаглима с ингибиторами изофермента CYP2C8 может потребоваться снижение дозы росиглитазона.

Одновременное назначение росиглитазона с индукторами изофермента CYP2C8 (например, рифампицином) приводит к снижению концентрации росиглитазона в плазме. Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы изофермента CYP2C8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости гипогликемическую терапию.

Росиглитазон не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина или варфарина (субстрат изофермента CYP2С9) и не изменяет антикоагулянтную активность последнего.

Росиглитазон в терапевтических дозах не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику одновременно применяемых других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу.

Гемфиброзил (ингибитор изофермента CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза/сут вдвое увеличивал концентрацию росиглитазона в равновесном состоянии.

Другие ингибиторы изофермента CYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.

Рифампицин (индуктор изофермента CYP2C8) в дозе 600 мг/сут снижал на 65% системную концентрацию росиглитазона.

Неоднократный прием росиглитазона повышает С_max и AUC метотрексата на 18% (доверительный интервал 90%: 11-26%) и 15% (доверительный интервал 90%: 8-23%), соответственно, по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствие росиглитазона.

Не наблюдалось также клинически значимого взаимодействия росиглитазона и нифедипина или пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и норэтистерон) при одновременном применении, что подтверждает низкую вероятность взаимодействия росиглитазона с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3А4.

В исследованиях было показано отсутствие влияния на гликемический контроль одновременного умеренного приема алкоголя и росиглитазона.

Глимепирид

Глимепирид метаболизируется изоферментом CYP2C9. Это должно приниматься во внимание при одновременном назначении глимепирида с индукторами или ингибиторами данного фермента.

Одновременное назначение глимепирида с ингибиторами изофермента CYP2C9 (например, флуконазолом) приводит к повышению концентрации глимепирида в плазме. В исследовании было показано, что флуконазол (ингибитор изофермента CYP2C9) в дозе 200 мг 1 раз/сут повышает концентрацию глимепирида приблизительно в 2.5 раза. Поскольку имеется потенциальный риск возникновения дозозависимых побочных эффектов (например, гипогликемии), при сочетанном применении Авандаглима с ингибиторами изофермента CYP2C9 может потребоваться снижение дозы глимепирида.

В исследовании было показано, что рифампицин (индуктор изофермента CYP2C9) в дозе 600 мг 1 раз/сут понижает концентрацию глимепирида на 65%.

Фармакодинамическое взаимодействие

Двойная блокада РААС

Двойная блокада РААС с применением АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) ассоциируется с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно лозартан и другие лекарственные средства, влияющие на РААС.

Одновременное применение лозартана с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение лозартана с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Другие гипотензивные лекарственные средства

Гипотензивные средства могут увеличивать антигипертензивное действие лозартана. Усиление антигипертензивного действия лозартана и увеличение риска развития артериальной гипотензии также возможно при одновременном применении других препаратов, которые снижают АД в качестве основного или побочного действия (таких как трициклические антидепрессанты, нейролептики, баклофен, амифостин).

Препараты, увеличивающие содержание калия в крови

Одновременное применение лозартана (как и других лекарственных средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты) с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, эплереноном, триамтереном, амилоридом), препаратами калия, калийсодержащими заменителями пищевой соли и другими лекарственными препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая гепарин), может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

НПВП

НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и ацетилсалициловая кислота в высоких дозах (≥3 г/сут), могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Вследствие этого антигипертензивный эффект АРА II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен при одновременном применении с НПВП, в т.ч. с селективными ингибиторами ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек (например, пожилых пациентов или у пациентов с обезвоживанием, в т.ч. принимающих диуретики), получающих терапию НПВП (в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2), одновременное применение АРА II или ингибиторов АПФ может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и гиперкалиемию. Данные эффекты обычно обратимы.

Одновременное применение АРА II и НПВП должно проводиться с осторожностью (особенно у пожилых пациентов и у пациентов с нарушенной функцией почек). Пациенты должны получать адекватное количество жидкости. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, как в начале, так и в процессе лечения.

Препараты лития

Как ингибиторы АПФ и другие лекарственные средства, влияющие на выведение натрия, лозартан может снижать выведение лития почками и приводить к усилению его токсического действия. Поэтому при одновременном применении препаратов лития и АРА II необходимо тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Фармакокинетическое взаимодействие

В клинических исследованиях по изучению фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств не были выявлены клинически значимые взаимодействия лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином и фенобарбиталом.

Рифампицин

Рифампицин, являющийся индуктором метаболизма лекарственных средств, снижает концентрацию активного метаболита лозартана в крови на 40%.

Ингибиторы CYP3A4

В клинических исследованиях было изучено применение двух ингибиторов изофермента CYP3A4: кетоконазола и эритромицина. Кетоконазол не влиял на метаболизм лозартана до активного метаболита после в/в введения лозартана. Эритромицин не оказывал клинически значимого эффекта при приеме лозартана внутрь.

Ингибиторы CYP2C9

Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента CYP2C9. Эти данные дают возможность предполагать, что метаболизм лозартана до активного метаболита осуществляется преимущественно изоферментом CYP2C9.

Флуконазол, ингибитор изофермента CYP2C9, примерно на 50% снижает концентрацию активного метаболита лозартана. Не было выявлено изменений экспозиции лозартана при его одновременном приеме с флувастатином (слабый ингибитор изофермента CYP2C9). Клиническая значимость изменений фармакокинетики лозартана при его одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP2C9 неизвестна.

В настоящее время нет данных о передозировке Авандаглима. В клинических исследованиях добровольцы хорошо переносили разовые пероральные дозы росиглитазона до 20 мг.

Симптомы: передозировка препаратов сульфонилмочевины, включая глимепирид, может приводить к развитию тяжелой жизнеугрожающей гипогликемии.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется проводить соответствующую поддерживающую терапию, руководствуясь клиническим состоянием пациента. Росиглитазон и глимепирид в высокой степени связываются с белками, и поэтому следует ожидать, что они не выводятся посредством гемодиализа.

Сведения о передозировке ограничены.

Симптомы: наиболее вероятное проявление передозировки - выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Лечение: в случае развития артериальной гипотензии показана симптоматическая терапия. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.