Авандаглим и Агалатес

• сахарный диабет типа 2 (для гликемического контроля при неэффективности монотерапии производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионом, а также пациентам, которые уже получали комбинированную терапию препаратами тиазолидиндиона и сульфонилмочевины).

Авандаглим может быть использован в комбинации с метформином (трехкомпонентная комбинация) для гликемического контроля.

• подавление физиологической послеродовой лактации (только по медицинским показаниям);
• подавление уже установившейся лактации (только по медицинским показаниям);
• нарушения, связанные с гиперпролактинемией (включая такие функциональные расстройства как аменорея, олигоменорея, ановуляция, галакторея);
• пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (микро- и макропролактиномы);
• идиопатическая гиперпролактинемия.

Режим дозирования Авандаглима подбирается и устанавливается индивидуально. Необходимо учитывать индивидульный текущий гликемический контроль у пациента и риск развития гипогликемии.

Авандаглим следует принимать 1 раз/сут во время еды.

Взрослым при переходе от терапии росиглитазон + глимепирид в виде монопрепаратов к комбинированному препарату (Авандаглиму) начальная доза комбинации должна быть основана на уже принимаемых дозировках росиглитазона и глимепирида.

При недостаточном контроле гликемии при приеме монопрепаратов глимепирида в дозе 4 мг/сут начальная доза Авандаглима составляет 4 мг росиглитазона/4 мг глимепирида.

Пациентам с недостаточным контролем гликемии, находящимся на лечении другими препаратами сульфонилмочевины (кроме хлорпропрамида) в дозировке как минимум половины от максимальной дозы, к лечению добавляют росиглитазон в дозировке 4 мг/сут, по достижении адекватного контроля гликемии можно переходить на лечение Авандаглимом в дозе 4 мг росиглитазона/4 мг глимепирида 1 раз/сут.

Суточная доза Авандаглима может быть увеличена для поддержания индивидуального гликемического контроля у пациента. Терапевтический эффект после коррекции дозы может не проявляться в течение 6-8 недель для росиглитазона и в течение 1-2 недель для глимепирида. В случае необходимости, увеличение дозы росиглитазона возможно только по прошествии 8 недель применения. Титрование дозы ведется до максимальной суточной дозы 8 мг росиглитазона/4 мг глимепирида. Повышение дозы росиглитазона до 8 мг в сутки следует предпринимать с осторожностью после оценки риска развития нежелательных реакций, связанных с задержкой жидкости в организме.

Потребность в глимепириде может уменьшаться на протяжении терапии. В случае гипогликемии необходимо уменьшить дозу глимепирида или полностью отменить его. Коррекция доз одного из компонентов Авандаглима, росиглитазона или глимепирида, может потребоваться при сочетанном применении его с другими препаратами.

В настоящее время нет данных по применению Авандаглима у детей до 18 лет, поэтому применение Авандаглима в данной возрастной группе не рекомендовано.

Начальная и поддерживающая доза Авандаглима у пожилых пациентов должны быть адекватно скорректированы вследствие возможного снижения функции почек у этой группы пациентов. Любая коррекция дозы должна быть основана на данных о функции почек, которую следует постоянно контролировать.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) при переходе от терапии другими препаратами сульфонилмочевины к терапии Авандаглимом имеется повышенный риск гипогликемии, поэтому в таких случаях рекомендуется соответствующее наблюдение.

Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) Авандаглим противопоказан.

Данные о применении глимепирида у пациентов, которым проводится гемодиализ, отсутствуют.

Поскольку адекватные данные о применении глимепирида у пациентов с нарушениями функции печени отсутствуют, Авандаглим не рекомендуется применять у таких пациентов.

Каберголин принимают внутрь предпочтительно во время еды.

При лечении нарушений, связанных с гиперпролактинемией, рекомендуемая начальная доза составляет 500 мкг в неделю в 1 или 2 приема (например, в понедельник и четверг). Дозу повышают постепенно, обычно на 500 мкг в неделю с интервалом в 1 месяц до достижения оптимального терапевтического эффекта. Максимальная суточная доза - 3 г.

Поддерживающая доза - 1 мг/неделю (0.25-2 мг/неделю); в отдельных случаях у пациентов с гиперпролактинемией - до 4.5 мг/неделю.

При применении препарата Агалатес в дозах более 1 мг/неделю рекомендуется делить недельную дозу на 2 или более приемов в зависимости от переносимости.

Для подавления физиологической послеродовой или уже установившейся лактации рекомендуемая доза - 1 мг однократно в течение первых 24 ч после рождения ребенка.

Учитывая показания к применению, опыт применения каберголина у пациентов пожилого возраста старше 65 лет ограничен. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии специфического риска.

• сердечная недостаточность (I-IV функциональный класс по классификации NYHA);
• острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST);
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе;
• нарушение функции печени;
• сахарный диабет типа 1;
• диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома;
• непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или нарушения всасывания глюкозы-галактозы;
• возраст до 18 лет (в настоящее время нет данных по применению Авандаглима у детей до 18 лет, поэтому применение Авандаглима в данной возрастной группе не рекомендовано);
• совместное применение с инсулином;
• повышенная чувствительность к росиглитазону, глимепириду, другим препаратам сульфонилмочевины или сульфонамидов или любому другому компоненту препарата.

• послеродовая или неконтролируемая артериальная гипертензия;
• тяжелые нарушения функции печени;
• нежелательные явления со стороны легких, такие как плеврит или фиброз (в т.ч. в анамнезе), связанные с приемом агонистов допамина;
• психозы (в т.ч. в анамнезе) или риск их развития;
• беременность и развившиеся на ее фоне преэклампсия и эклампсия;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 16 лет;
• поражение клапанов сердца вследствие длительной терапии каберголином, подтвержденное ЭхоКГ;
• непереносимость лактозы;
• дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• одновременное применение с антибиотиками группы макролидов;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим алкалоидам спорыньи.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, артериальной гипотензией, синдромом Рейно, пептическими язвами или желудочно-кишечными кровотечениями, сонливостью, внезапными приступами сна, пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности или находящимся на гемодиализе, пациентам пожилого возраста старше 65 лет, в течение длительного времени.

Частота нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Авандаглим

Ограниченные данные, полученные в недавно завершившихся клинических исследованиях, показывают, что профиль безопасности комбинированного препарата росиглитазона и глимепирида с фиксированной дозой в целом сходен с таковым, наблюдаемым при сочетанном применении росиглитазона и других препаратов сульфонилмочевины.

Нижеизложенные данные отражают информацию о профиле безопасности, полученную при применении росиглитазона и глимепирида в виде индивидуальных компонентов.

Росиглитазон

Данные, полученные в клинических исследованиях

Категории частоты определены в сравнении с частотой возникновения нежелательных реакций при лечении плацебо или препарата сравнения, а не абсолютных значений для тех нежелательных реакций, которые могут быть связанны с росиглитазоном. Для дозозависимых нежелательных реакций категории частоты отражают максимальную дозу росиглитазона. Категории частоты не учитывают другие факторы, включая различия в продолжительности исследований, предшествующее состояние и исходные характеристики пациентов. Категории частоты нежелательных реакций определены на основе клинических исследований и могут не отражать частоты нежелательных реакций в обычной клинической практике.

Р - росиглитазон, М - метформин, С - сульфонилмочевина

Данные, полученные в постмаркетинговый период

Категории частоты нежелательных реакций определены на основе частоты сообщений о нежелательных реакциях при применении росиглитазона в постмаркетинговый период независимо от дозы или сопутствующей терапии гипогликемическими препаратами. Встречаемость редких и очень редких побочных эффектов определяли на основании постмаркетинговых данных, и она касается скорее частоты сообщений о таких эффектах, чем истинной частоты самих эффектов.

Аллергические реакции: очень редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - хроническая сердечная недостаточность/отек легких.

Отчеты о развитии данных нежелательных реакций получены для росиглитазона, применяемого в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими средствами. Известно, что риск развития сердечной недостаточности значительно повышается у пациентов с сахарным диабетом по сравнению с пациентами, не имеющими диабета.

Со стороны пищеварительной системы: редко отмечались сообщения о нарушениях функции печени, сопровождающихся повышением уровней печеночных ферментов, однако причинно-следственная связь между лечением росиглитазоном и дисфункцией печени не установлена. У пациентов с диабетом часто наблюдаются нарушения со стороны печени.

Со стороны органа зрения: очень редко - макулярный отек.

Глимепирид

Данные клинических исследований и постмаркетингового периода

Нежелательные реакции представлены ниже по системам органов и частоте. Встречаемость очень частых, частых и нежелательных реакций, встречаемых иногда, как правило, была определена на основании обобщенных данных контролируемых клинических исследований, и отражает разницу между частотой возникновения нежелательных реакций при приеме глимепирида и препарата сравнения. Встречаемость редких и очень редких побочных эффектов определяли на основании постмаркетинговых данных, и она касается скорее частоты сообщений о таких эффектах, чем истинной частоты самих эффектов.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, эритропения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия; очень редко - гипонатриемия.

Со стороны органа зрения: очень редко - нарушения зрения.

Возможны временные нарушения зрения, особенно в начале лечения, связанные с изменением уровня глюкозы в крови. Причиной является временное изменение тургора тканей, которое приводит к изменению показателя преломления хрусталика, это явление зависит от уровня глюкозы в крови.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; редко - повышение уровня печеночных ферментов; очень редко - желудочно-кишечные расстройства (рвота, чувство давления и переполненности в эпигастрии, боли в животе и диарея), нарушения функции печени, проявляющиеся холестазом, желтухой, гепатитом или печеночной недостаточностью. Имеются отдельные сообщения, описывающие нарушения функции печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность у пациентов, получающих препараты сульфонилмочевины, в т.ч. глимепирид.

Со стороны кожи и подкожных тканей: иногда - аллергические или псевдоаллергические реакции (зуд, крапивница или сыпь); очень редко - аллергический васкулит, реакции фотосенсибилизации. Легкие реакции могут развиться в серьезные, включая анафилактический шок. В случае развития крапивницы необходимо немедленно поставить в известность врача.

Определение частоты побочных реакций (в соответствии с рекомендациями ВОЗ): очень часто (≥10%), часто (≥1%, но < 10%), нечасто (≥ 0.1%, но <1%), редко (≥ 0.01%, но <0.1%), очень редко (включая единичные случаи) - <0.01%.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакция гиперчувствительности, кожная сыпь.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эритромегалия.

Со стороны нервной системы: часто - галлюцинации, расстройства сна, замешательство, головокружение, дискинезия, повышение либидо, головная боль, сонливость, депрессия; нечасто - гиперкинез, психотическое расстройство, бред, парестезия, преходящая гемианопсия, обморок; очень редко - внезапный приступ сна, патологическое влечение к азартным играм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - постуральная гипотензия, стенокардия, поражение клапанов сердца (в т.ч. с регургитацией), перикардит, перикардиальный выпот, приливы, ощущение сердцебиения, периферические отеки.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, боль в животе; часто - диспепсия, рвота, гастрит, запор; редко - боль в эпигастральной области; очень редко - ретроперитонеальный фиброз.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, нечасто - плевральный выпот, фиброз легкого, носовое кровотечение.

Прочие: часто - астения, слабость, нарушение функции печени, боль в молочной железе, нарушение зрения; очень редко - судороги в мышцах нижних конечностей, повышение активности КФК.

Пероральный гипогликемический препарат. В состав Авандаглима входят два действующих вещества с взаимодополняющими механизмами действия, улучшающие гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов, и глимепирид, представитель класса производных сульфонилмочевины. Механизм действия тиазолидиндионов состоит, главным образом, в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как производные сульфонилмочевины действуют, в основном, усиливая высвобождение инсулина функционирующими β-клетками поджелудочной железы. Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия, комбинированная терапия росиглитазоном и производным сульфонилмочевины приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Росиглитазон

Селективный и мощный агонист PPAR-γ-рецепторов ядра (активируемые пролифератором пероксисом рецепторы - гамма), относящийся к гипогликемическим препаратам класса тиазолидиндионов. Улучшает гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей-мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень. Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Следовательно, росиглитазон улучшает метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.

Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована на экспериментальных моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Было показано, что росиглитазон сохраняет функцию β-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической гипертензии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.

В соответствии с механизмом действия росиглитазона, улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.

Глимепирид

Основной механизм гипогликемического действия глимепирида заключается в стимулировании высвобождения инсулина функционирующими β-клетками поджелудочной железы. Кроме того, экстрапанкреатические эффекты также играют роль в действии производных сульфонилмочевины, таких как глимепирид, что было подтверждено как доклиническими, так и клиническими исследованиями, показавшими, что назначение глимепирида может увеличивать чувствительность периферических тканей к инсулину. Эти данные согласуются с результатами продолжительного, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования, в котором терапия глимепиридом улучшала постпрандиальный инсулин/С-пептидный ответ, и гликемический контроль в целом без развития клинически значимого повышения уровня инсулин/С-пептида натощак. Однако, как и в случае других производных сульфонилмочевины, механизм гипогликемического действия глимепирида при длительном применении до конца не ясен.

У здоровых добровольцев минимальная эффективная доза при приеме внутрь составляет приблизительно 600 мкг. Эффект глимепирида носит дозозависимый характер и является воспроизводимым. Физиологический ответ на острую физическую нагрузку, т.е. уменьшение секреции инсулина, сохраняется под действием глимепирида.

Не было установлено значительного различия в действии глимепирида при приеме препарата за 30 мин до еды или непосредственно перед приемом пищи. Однократный прием глимепирида обеспечивал хороший метаболический контроль у пациентов с сахарным диабетом в течение более 24 ч. Кроме того, в клиническом исследовании хороший метаболический контроль был достигнут у 12 из 16 пациентов с нарушением функции почек (КК меньше 80 мл/мин). Хотя гидроксилированный метаболит глимепирида вызывает небольшое, но значимое уменьшение уровня глюкозы в сыворотке крови у здоровых людей, это только небольшая составляющая общего действия препарата.

Агонист допаминовых рецепторов. Каберголин - синтетический алкалоид спорыньи, производное эрголина, агонист допамина длительного действия, ингибирующий секрецию пролактина. Механизм действия каберголина включает стимуляцию центральных допаминовых рецепторов гипоталамуса. В дозах более высоких, чем требуются для подавления секреции пролактина, препарат вызывает центральный допаминергический эффект, обусловленный стимуляцией допаминовых D₂-рецепторов. Действие препарата носит дозозависимый характер. Снижение содержания пролактина в крови обычно наблюдается через 3 ч и сохраняется в течение 2-3 недель, в связи с чем для подавления секреции молока обычно достаточно приема одной дозы препарата. При лечении гиперпролактинемии содержание пролактина в крови нормализуется через 2-4 недели применения препарата в эффективной дозе. Нормальный уровень пролактина может сохраняться в течение нескольких месяцев после отмены препарата.

Каберголин обладает высокоселективным действием и не влияет на базальную секрецию других гормонов гипофиза и кортизола. Единственным фармакодинамическим эффектом, не связанным с терапевтическим действием, является снижение АД. Максимальный гипотензивный эффект развивается обычно через 6 ч после однократного приема препарата; степень снижения АД и частота развития гипотензивного эффекта дозозависимы.

Авандаглим

Повторный прием росиглитазона (8 мг/сут) не оказывает значительного влияния на фармакокинетику глимепирида при его однократном приеме (4 мг). Однократная доза (4 мг) глимепирида не оказывает клинически значимого эффекта на равновесную фармакокинетику росиглитазона (8 мг/сут).

В исследовании биоэквивалентности Авандаглима (4 мг/4 мг) по таким показателям как AUC и C_max росиглитазона было показано, что при однократном приеме комбинированного препарата Авандаглима он был биоэквивалентен росиглитазону в дозе 4 мг при одновременном приеме с глимепиридом в дозе 4 мг натощак.

AUC глимепирида при однократном приеме Авандаглима натощак в дозе 4 мг/4 мг была биоэквивалентна таковой при одновременном приеме глимепирида с росиглитазоном. Степень всасывания росиглитазона и глимепирида при приеме Авандаглима после еды была эквивалентна таковой при одновременном применении их в виде отдельных препаратов.

Дальнейшая информация отражает фармакокинетические свойства индивидуальных компонентов Авандаглима.

Всасывание

Росиглитазон

Абсолютная биодоступность росиглитазона после приема внутрь 4 мг или 8 мг составляет около 99%. С_max росиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приема внутрь.

В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе.

Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC, но по сравнению с приемом натощак наблюдается небольшое снижение C_max (примерно на 20-28%) и увеличение Т_max (1.75 ч). Эти небольшие изменения клинически незначимы, в связи с чем росиглитазон можно принимать независимо от еды. Увеличение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.

Глимепирид

После приема внутрь глимепирид полностью (100%) всасывается в ЖКТ. Исследования с участием здоровых людей, принимавших глимепирид внутрь однократно или пациентов с сахарным диабетом типа 2, принимавших глимепирид внутрь регулярно, показали, что значительная его часть всасывается в течение 1 ч после приема, Т_max 2-3 ч.

Распределение

Росиглитазон

V_d росиглитазона равен примерно 14 л, а общий плазменный клиренс составляет около 3 л/ч у здоровых добровольцев. Высокая степень связывания с белками плазмы (около 99.8%), не зависит от концентрации препарата и возраста пациента. В настоящее время нет данных о кумуляции росиглитазона при его приеме 1 или 2 раза/сут.

Глимепирид

При в/в введении здоровым добровольцам V_d равен 8.8 л (113 мл/кг), общий клиренс составлял 47.8 мл/мин. Связывание с белками - более 99.5%.

Метаболизм

Росиглитазон

Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью.

Исследования in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2C8 и в гораздо меньшей степени - изоферментом CYP2C9.

В условиях in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP4A, и поэтому маловероятно, что in vivo он будет вступать в значимые метаболические взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются этими изоферментами системы цитохрома Р450. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует изофермент CYP2C8 (ингибирующая концентрация составляет 18 мкмоль) и слабо ингибирует изофермент CYP2C9 (ингибирующая концентрация составляет 50 мкмоль). Исследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vivo показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами изофермента CYP2C9.

Глимепирид

Глимепирид полностью метаболизируется путем окисления как при в/в введении, так и после приема внутрь. Основными его метаболитами являются циклогексилгидроксиметил-дериват (M1) и карбоксильное производное (М2). Биотрансформация глимепирида до производного M1 происходит при участии изофермента CYP2C9. M1 в дальнейшем метаболизируется до М2 одним или несколькими цитозольными ферментами. M1, в отличие от М2, обладает 1/3 фармакологической активности глимепирида. Клиническая значимость гипогликемического действия M1 не ясна.

Выведение

Росиглитазон

Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/ч, а конечный T_1/2 равен примерно 3-4 ч. В настоящее время нет данных о кумуляции росиглитазона при его приеме 1 или 2 раза/сут. Около 2/3 принятой внутрь дозы росиглитазона выводится почками, приблизительно 25% выводится кишечником. В неизменном виде не обнаруживается ни в моче, ни в кале. Конечный T_1/2 составляет около 130 ч, что свидетельствует об очень медленном выведении метаболитов. При повторном приеме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, в частности, основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.

Глимепирид

T_1/2 глимепирида составляет приблизительно 5-8 ч. После приема внутрь глимепирида, меченного изотопом ¹⁴С, около 60% введенной дозы выводится с мочой на 7-й день, 80-90% - в виде M1 и М2. Около 40% введенной дозы выводится с калом, до 70% - в виде M1 и М2. В неизменном виде не обнаруживается ни в моче, ни в кале. При в/в пути введения не наблюдается признаков выведения глимепирида или его метаболита M1 с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Не отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона и глимепирида у мужчин и женщин.

Не отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона и глимепирида у пожилых и взрослых пациентов без нарушения функции почек.

Не отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек или терминальной стадией заболеваний почек при хроническом гемодиализе.

Нет данных о применении глимепирида у пациентов, которым проводится гемодиализ. У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 22 мл/мин) удавалось поддерживать адекватный контроль уровня глюкозы при дозе только 1 мг/сут.

У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) C_max и AUC были в 2-3 раза выше, что является результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижением клиренса росиглитазона.

Поскольку адекватные данные о применении глимепирида у пациентов с нарушениями функции печени отсутствуют, Авандаглим не рекомендуется применять у таких пациентов.

Всасывание

После приема внутрь каберголин быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 0.5-4 ч. Пища не оказывает влияния на всасывание или распределение каберголина.

Фармакокинетика имеет линейный характер до дозы 7 мг/сут.

Распределение

Связывание каберголина (при концентрации 0.1-10 нг/мл) с белками плазмы составляет 41-42%.

Метаболизм

В моче обнаружены метаболиты каберголина: 6-аллил-8β-карбокси-эрголин в количестве 4-6% от принятой дозы, а также три других метаболита с общим содержанием менее 3%.

Все метаболиты в значительно меньшей степени (по сравнению с каберголином) ингибируют секрецию пролактина.

Выведение

Каберголин обладает длительным T_1/2. T_1/2 у здоровых добровольцев составляет 63-68 ч, T_1/2 у пациенток с гиперпролактинемией составляет 79-115 ч. При таком T_1/2 равновесное состояние достигается через 4 недели.

В моче и кале обнаружено, соответственно, 18% и 72% от принятой дозы. Содержание неизмененного каберголина в моче составляет 2-3%.

Сообщалось о способности росиглитазона проникать через плаценту у человека и обнаруживаться в тканях плода. В настоящее время нет достаточных данных по применению Авандаглима у беременных женщин. В течение беременности женщинам, страдающим диабетом, обычно рекомендуется назначать инсулин. Беременным женщинам назначение Авандаглима не показано.

В настоящий момент нет достаточных данных о применении Авандаглима у кормящих женщин, поэтому Авандаглим не следует применять при кормлении грудью. Неизвестно, проникает ли Авандаглим в грудное молоко. Кормящим женщинам с сахарным диабетом обычно рекомендуется назначать инсулин. Назначение Авандаглима кормящим женщинам не показано.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Перед началом приема препарата следует исключить беременность. Рекомендуется избегать наступления беременности в течение не менее 1 мес после прекращения лечения. Имеются ограниченные данные по приему препарата при беременности, полученные в течение первых 8 недель после зачатия. Применение каберголина не сопровождалось повышением риска абортов, преждевременных родов, многоплодной беременности или врожденных нарушений. Других данных до настоящего времени не получено.

В исследованиях на животных прямого или косвенного неблагоприятного влияния каберголина на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие не обнаружено.

Учитывая ограниченный опыт применения каберголина при беременности, при ее планировании препарат следует отменить. В случае наступления беременности во время лечения каберголин немедленно отменяют. В связи с возможностью экспансии ранее существовавшей опухоли следует мониторировать признаки увеличения гипофиза у беременных.

Поскольку каберголин подавляет лактацию, препарат не следует назначать матерям, которые предпочитают грудное вскармливание младенцев. Во время лечения каберголином следует прекратить грудное вскармливание.

В настоящее время нет данных по применению Авандаглима у детей до 18 лет, поэтому применение Авандаглима в данной возрастной группе не рекомендовано.

Начальная и поддерживающая доза Авандаглима у пожилых пациентов должны быть адекватно скорректированы вследствие возможного снижения функции почек у этой группы пациентов. Любая коррекция дозы должна быть основана на данных о функции почек, которую следует постоянно контролировать.

Сахарный диабет типа 1

Авандаглим эффективен только в присутствии инсулина и поэтому его не следует использовать для лечения больных сахарным диабетом типа 1.

Женщины пременопаузного возраста с отсутствием овуляций

Вследствие способности росиглитазона повышать чувствительность к инсулину, лечение Авандаглимом женщин в пременопаузе с ановуляцией и резистентностью к инсулину (например, пациенток с синдромом поликистоза яичников) может привести к возобновлению овуляции. Такие пациентки могут забеременеть.

Сердечно-сосудистые заболевания

Росиглитазон, как и остальные тиазолидиндионы, в некоторых случаях могут вызывать развитие или ухудшать течение хронической сердечной недостаточности. После начала терапии Авандаглимом и подбора нужной дозировки необходим тщательный контроль за состоянием пациента в отношении развития симптомов сердечной недостаточности (быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка, отеки).

Применение Авандаглима противопоказано при сердечной недостаточности (I-IV функционального класса по классификации NYHA). При развитии симптомов сердечной недостаточности следует рассмотреть возможность отмены Авандаглима и назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности.

Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Назначение росиглитазона, также как и других пероральных гипогликемических препаратов противопоказано при ОКС, особенно принимая во внимание повышение риска развития сердечной недостаточности при ОКС. В течение острой фазы необходимо отменить прием росиглитазона.

В настоящее время нет достоверных данных о снижении риска макроваскулярных осложнений сахарного диабета 2 типа при приеме пероральных гипогликемических препаратов, в том числе тиазолидиндионов. Т.к. у больных сахарным диабетом 2 типа повышается риск развития ИБС, независимо от выбора перорального гипогликемического препарата, необходимо принимать соответствующие меры для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Пациенты с офтальмологическими нарушениями

В постмаркетинговом периоде очень редко сообщалось о первичных случаях или случаях ухудшения диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения при применении росиглитазона. Многие из этих пациентов отмечали периферические отеки. В некоторых случаях зрительные нарушения проходили полностью или улучшались после отмены препарата. Необходимо обращать особое внимание на возможность развития макулярного отека у пациентов, отмечающих нарушения остроты зрения.

Регуляция уровня глюкозы в крови

В стрессовой ситуации (например, травма, хирургическое вмешательство, инфекция) регуляция уровня глюкозы в крови может нарушаться, в таком случае для поддержания хорошего метаболического контроля необходима временная коррекция дозы гипогликемических препаратов или назначение инсулина.

При появлении факторов риска развития гипогликемии, включая почечную недостаточность, недостаточную массу тела, недостаточное питание или одновременное применение определенных препаратов может потребоваться коррекция дозы глимепирида или терапии в целом. Это относится и к периодам возникновения каких-либо заболеваний в течение терапии или изменения стиля жизни пациента.

Влияние на состояние костной ткани

В долгосрочном исследовании монотерапии сахарного диабета типа 2 у пациентов, ранее не получавших пероральных гипогликемических препаратов, было отмечено увеличение частоты переломов у женщин в группе росиглитазона (9.3%; 2.7 случаев на 100 пациенто-лет) по сравнению с группами метформина (5.1%; 1.5 случая на 100 пациенто-лет) и глибурида/глибенкламида (3.5%; 1.3 случая на 100 пациенто-лет). Большинство зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касались перелома плеча, кисти и стопы. Возможное увеличение риска переломов должно приниматься во внимание при назначении росиглитазона, особенно, женщинам. Необходим мониторинг состояния костной ткани и поддержание ее здоровья в соответствии с принятыми стандартами терапии.

Гемолитическая анемия

Лечение пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы препаратами производных сульфонилмочевины может привести к развитию гемолитической анемии. Вследствие того, что глимепирид принадлежит к классу производных сульфонилмочевины, данный препарат должен с осторожностью назначаться пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В качестве альтернативного лечения должны рассматриваться препараты, не содержащие сульфонилмочевину.

Одновременное назначение с другими препаратами

Тщательный контроль глюкозы крови и коррекция дозы росиглитазона или глимепирида могут потребоваться при одновременном назначении Авандаглима с CYP2C8 или CYP2C9 ингибиторами или индукторами.

Непереносимость лактозы

Таблетки Авандаглима содержат лактозу и не должны назначаться пациентам со следующими редкими наследственными заболеваниями: непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, нарушения всасывания глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований влияния Авандаглима на способность управлять автомобилем и/или другими механизмами не проводилось. Тем не менее, оценивая способность пациента выполнять задачи, требующие ясности мышления, двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать возможность развития гипогликемии.

Чтобы открыть флакон, следует сначала нажать на крышку, затем повернуть ее, как показано на крышке. Капсулу с силикагелем из флакона не извлекать и не употреблять внутрь.

Данные об эффективности и безопасности каберголина у пациентов с нарушениями функции печени или почек ограничены. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) при необходимости длительной терапии Агалатес следует применять в более низких дозах.

Фармакокинетика каберголина существенно не меняется при умеренной или тяжелой почечной недостаточности, не изучена у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или при гемодиализе. Поэтому у таких пациентов препарат следует применять с осторожностью.

Влияние алкоголя на общую переносимость каберголина не установлено.

Применение препарата Агалатес может вызывать симптоматическую артериальную гипотензию, особенно при совместном приеме с лекарственными средствами, снижающими АД. Рекомендуется регулярно измерять АД в первые 3-4 дня после начала лечения.

При длительном применении препарата Агалатес и других производных спорыньи, проявляющих активность по отношению к серотониновым 5-НТ_2В-рецепторам, повышается риск развития фиброзных и серозно-воспалительных заболеваний, таких как экссудативный плеврит, плевральный фиброз, легочный фиброз, перикардит, поражение одного и более клапанов сердца (аортальный, митральный, трехстворчатый), ретроперитонеальный фиброз. Отмена препарата Агалатес в случае развития перечисленных заболеваний приводила к улучшению состояния пациентов.

Перед началом длительной терапии препаратом Агалатес все пациенты должны пройти полное обследование для выявления поражения клапанов сердца, определения функционального состояния легких и почек для предотвращения ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

При появлении новых клинических симптомов со стороны дыхательной системы рекомендуется рентгеноскопия легких. У пациентов с плевральными выпотами/фиброзом отмечалось повышение СОЭ, в связи с этим при повышенной СОЭ без явных клинических признаков также следует провести рентгенологическое обследование, а также определить концентрацию креатинина в плазме крови.

При длительной терапии препаратом Агалатес возможно постепенное развитие фиброзных нарушений, поэтому в ходе лечения следует контролировать появление таких симптомов, как одышка, укорочение дыхания, кашель, боль в грудной клетке, боль в пояснице, отек нижних конечностей, признаки наличия ретроперитонеального фиброза (боли в пояснице, недомогание), сердечная недостаточность.

После начала терапии препаратом Агалатес с целью профилактики фиброзных нарушений следует контролировать состояние клапанов сердца и провести ЭхоКГ обследование в течение 3-6 мес после начала терапии. Далее частота контроля ЭхоКГ устанавливается врачом индивидуально для каждого пациента, но не реже, чем 1 раз в 6-12 мес. В случае появления или ухудшения клапанной регургитации, сужения просвета или утолщения стенки клапана терапию препаратом Агалатес следует прекратить.

Потребность пациента в других видах клинического обследования устанавливается врачом на индивидуальной основе.

При применении препарата Агалатес может появляться сонливость и эпизоды внезапного засыпания, особенно у пациентов с болезнью Паркинсона.

При применении препарата Агалатес отмечалось повышение либидо, гиперсексуальность, патологическое влечение к азартным играм. Эти симптомы были обратимы и исчезали при снижении дозы или отмене препарата Агалатес.

Гиперпролактинемия в сочетании с аменореей и бесплодием могут быть связаны с опухолями гипофиза, поэтому до начала терапии препаратом Агалатес необходимо провести обследование функции гипофиза.

Рекомендуется проверять содержание пролактина в сыворотке крови каждый месяц, т.к. после достижения эффективного терапевтического режима нормальная концентрация пролактина сохраняется в течение 2-4 недель.

После отмены препарата Агалатес гиперпролактинемия обычно возникает вновь. Однако у некоторых пациентов наблюдается стойкое снижение концентрации пролактина в течение нескольких месяцев.

Применение препарата Агалатес восстанавливает овуляцию и фертильность у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Поскольку беременность может наступить до возобновления менструаций, тесты на беременность рекомендуется проводить в период аменореи, а после восстановления менструального цикла - во всех случаях их задержки более чем на 3 дня. Женщинам, не планирующим беременность, рекомендуется применять эффективные негормональные средства контрацепции во время лечения препаратом Агалатес и после его окончания. Женщинам, планирующим беременность, зачатие рекомендуется не ранее чем через 1 месяц после отмены препарата Агалатес.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует проинформировать о необходимости соблюдения осторожности при вождении автомобиля или управлении механизмами.

Пациенты, у которых уже наблюдались сонливость и/или эпизоды внезапного засыпания при лечении препаратом Агалатес, должны отказаться от вождения автомобиля или другой деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Доклинические данные по безопасности

Как показано в доклинических исследованиях, каберголин безопасен в значительном диапазоне доз и не имеет тератогенного, мутагенного или канцерогенного эффекта.

Отдельных исследований, касающихся взаимодействий Авандаглима, не проводилось.

При одновременном назначении росиглитазона и глимепирида клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между ними не наблюдалось.

Приведенные ниже данные отражают имеющуюся информацию о взаимодействиях отдельных активных компонентов Авандаглима (росиглитазона и глимепирида).

Росиглитазон

В исследованиях in vitro было показано, что росиглитазон преимущественно метаболизируется изоферментом CYP2C8, с участием изофермента CYP2C9 только в качестве второстепенного пути.

Одновременное назначение росиглитазона с ингибиторами изофермента CYP2C8 (например, гемфиброзилом) приводит к увеличению концентрации росиглитазона в плазме. Поскольку имеется потенциальный риск возникновения дозозависимых побочных эффектов, при сочетанном применении Авандаглима с ингибиторами изофермента CYP2C8 может потребоваться снижение дозы росиглитазона.

Одновременное назначение росиглитазона с индукторами изофермента CYP2C8 (например, рифампицином) приводит к снижению концентрации росиглитазона в плазме. Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы изофермента CYP2C8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости гипогликемическую терапию.

Росиглитазон не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина или варфарина (субстрат изофермента CYP2С9) и не изменяет антикоагулянтную активность последнего.

Росиглитазон в терапевтических дозах не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику одновременно применяемых других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу.

Гемфиброзил (ингибитор изофермента CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза/сут вдвое увеличивал концентрацию росиглитазона в равновесном состоянии.

Другие ингибиторы изофермента CYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.

Рифампицин (индуктор изофермента CYP2C8) в дозе 600 мг/сут снижал на 65% системную концентрацию росиглитазона.

Неоднократный прием росиглитазона повышает С_max и AUC метотрексата на 18% (доверительный интервал 90%: 11-26%) и 15% (доверительный интервал 90%: 8-23%), соответственно, по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствие росиглитазона.

Не наблюдалось также клинически значимого взаимодействия росиглитазона и нифедипина или пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и норэтистерон) при одновременном применении, что подтверждает низкую вероятность взаимодействия росиглитазона с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3А4.

В исследованиях было показано отсутствие влияния на гликемический контроль одновременного умеренного приема алкоголя и росиглитазона.

Глимепирид

Глимепирид метаболизируется изоферментом CYP2C9. Это должно приниматься во внимание при одновременном назначении глимепирида с индукторами или ингибиторами данного фермента.

Одновременное назначение глимепирида с ингибиторами изофермента CYP2C9 (например, флуконазолом) приводит к повышению концентрации глимепирида в плазме. В исследовании было показано, что флуконазол (ингибитор изофермента CYP2C9) в дозе 200 мг 1 раз/сут повышает концентрацию глимепирида приблизительно в 2.5 раза. Поскольку имеется потенциальный риск возникновения дозозависимых побочных эффектов (например, гипогликемии), при сочетанном применении Авандаглима с ингибиторами изофермента CYP2C9 может потребоваться снижение дозы глимепирида.

В исследовании было показано, что рифампицин (индуктор изофермента CYP2C9) в дозе 600 мг 1 раз/сут понижает концентрацию глимепирида на 65%.

Влияние макролидных антибиотиков на содержание в плазме каберголина при их совместном использовании не изучено. Учитывая возможность повышения уровня каберголина, препарат не рекомендуется применять в сочетании с макролидами.

Механизм действия каберголина связан с прямой стимуляцией допаминовых рецепторов, поэтому его не следует применять в комбинации с антагонистами допаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены, метоклопрамид).

Отсутствует информация о взаимодействии каберголина с другими алкалоидами спорыньи, тем не менее, не рекомендуется длительное применение такой комбинации.

Учитывая фармакодинамику каберголина (гипотензивное действие), необходимо принимать во внимание взаимодействие с лекарственными средствами, снижающими АД.

В клинических исследованиях у пациентов с болезнью Паркинсона фармакокинетического взаимодействия с леводопой или селегилином не обнаружено.

Фармакокинетическое взаимодействие с другими препаратами на основании имеющейся информации о метаболизме каберголина предсказать невозможно.

В настоящее время нет данных о передозировке Авандаглима. В клинических исследованиях добровольцы хорошо переносили разовые пероральные дозы росиглитазона до 20 мг.

Симптомы: передозировка препаратов сульфонилмочевины, включая глимепирид, может приводить к развитию тяжелой жизнеугрожающей гипогликемии.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется проводить соответствующую поддерживающую терапию, руководствуясь клиническим состоянием пациента. Росиглитазон и глимепирид в высокой степени связываются с белками, и поэтому следует ожидать, что они не выводятся посредством гемодиализа.

Сведений о передозировке препарата нет. Исходя из результатов экспериментов на животных, можно ожидать появление симптомов, обусловленных гиперстимуляцией допаминовых рецепторов: тошнота, рвота, снижение АД, нарушения сознания/психозы или галлюцинации.

Лечение: по показаниям следует принять меры по восстановлению АД. Кроме того, при выраженных симптомах со стороны ЦНС (галлюцинации) может потребоваться применение антагонистов допамина.