Копиктра и Модитен Депо

Лечение взрослых пациентов при рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфоме после, по крайней мере, двух предшествующих режимов системной терапии.

Индивидуальный. Внутрь взрослым и подросткам - по 1-5 мг 2-3 раза/сут, детям в зависимости от возраста - по 250-750 мкг 1-4 раза/сут.

При в/м введении в виде лекарственной формы обычной продолжительности действия - по 1.25-2.5 мг при необходимости и с учетом переносимости каждые 6-8 ч; для истощенных или ослабленных пациентов и лиц пожилого возраста доза составляет 1-2.5 мг/сут. В виде депо-формы вводят в/м или п/к - по 12.5-25 мг каждые 1-4 недели. Возможно повышение разовой дозы до 50 мг.

В/м или п/к применяют флуфеназин деканоат в виде депо-формы у детей в возрасте 5-12 лет - по 3.125-12.5 мг каждые 1-3 недели, 12 лет и старше - по 6.25-25 мг каждые 1-3 недели.

Максимальные дозы: для взрослых при приеме внутрь суточная доза составляет 20 мг; для в/м введения разовая доза при применении флуфеназина в виде лекарственной формы обычной продолжительности действия - 10 мг, депо-формы - 100 мг.

Повышенная чувствительность к дувелисибу; тяжелые и жизнеугрожающие инфекции; цитомегаловирусная инфекция (с клинической картиной и бессимптомная виремия); пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз в 5 раз выше ВГН); пневмонит неинфекционного генеза; диарея легкой или умеренной тяжести (частота стула до 6 раз/сут), резистентная к терапии противодиарейными средствами; тяжелая диарея (частота стула более 6 раз/сут; нейтропения (АЧН менее 0.5×10⁹/л); жизнеугрожающая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 25×10⁹/л); тяжелая тромбоцитопения, сопровождающаяся кровотечением средней степени тяжести; одновременное применение с мощными индукторами изофермента CYP3А; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью: инфекции; диарея легкой или умеренной тяжести, отвечающая на терапию противодиарейными средствами; бессимптомный колит легкой степени; нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз менее чем в 5 раз ВГН); нейтропения (АЧН 0.5-1.0×10⁹/л); тяжелая тромобоцитопения, сопровождающаяся кровотечением легкой степени тяжести; одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лимфоцитоз, лейкопения, лимфопения.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, диарея или колит, тошнота, рвота, боль в животе, мукозит, запор, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, повышение активности липазы и сывороточной амилазы.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, гиперкалиемия, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, повышение концентрации креатинина, гипокальциемия.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, боль в суставах.

Прочие: слабость, лихорадка, отек, сыпь.

Со стороны ЦНС: возможны акатизия, паркинсонический синдром, поздняя дискинезия, мимические гиперкинезы, утомляемость, головокружение, нарушение интеллектуальных функций, судорожные реакции.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, запоры, тошнота, транзиторные нарушения функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма сердца.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: галакторея, нарушения менструального цикла.

Дерматологические реакции: фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K) с ингибирующей активностью преимущественно в отношении PI3K-δ и PI3K-γ изоформ, экспрессируемых в нормальных и злокачественных В-клетках. Дувелисиб вызывал ингибирование роста и снижение жизнеспособности клеточных линий, полученных из злокачественных В-клеток, и в первичных опухолевых клетках хронического лимфоцитарного лейкоза. Дувелисиб ингибирует несколько ключевых клеточных сигнальных путей, включая передачу сигналов В-клеточным рецептором и CXCR12-опосредованный хемотаксис злокачественных В-клеток. Кроме того, дувелисиб ингибирует CXCL2-индуцированную миграцию Т-клеток и М-КСФ (колониестимулирующий фактор) и ИЛ-4 (интерлейкин) управляемую поляризацию М2 макрофагов. У пациентов, получавших дувелисиб в рекомендуемой дозе 25 мг 2 раза/сут, наблюдалось снижение содержания фосфорилированной протеинкиназы В, являющейся маркером ингибирования PI3K в нисходящих сигнальных путях.

Абсолютная биодоступность дувелисиба у здоровых добровольцев после однократного перорального приема в дозе 25 мг составила 42%. Медиана Т_max составила 1-2 ч. Дувелисиб можно применять независимо от приема пищи. 98% дувесилиба связывается с белками плазмы крови независимо от концентрации. Среднее соотношение кровь/плазма составляет 0.5. Средняя геометрическая (CV%) величина кажущегося объема распределения в равновесном состоянии (V_ss/F) составляет 28.5 л (62%). Дувелисиб является субстратом Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы.

Дувелисиб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4 цитохрома Р450. Средняя геометрическая величина (CV%) системного клиренса в равновесном состоянии составляет 4.2 л/ч (56%) у пациентов с лимфомой и лейкозом. Средняя геометрическая величина (CV%) конечного Т_1/2 дувелисиба составляет 4.7 ч (57%). После приема внутрь однократной дозы 25 мг меченого радиоактивным изотопом дувелисиба 79% радиоактивных веществ выводилось с калом (11% в неизмененном виде) и 14% почками (<1% в неизмененном виде).

Клинические данные по фармакокинетике флуфеназина ограничены.

Фенотиазины имеют высокое связывание с белками плазмы. Выводятся главным образом почками и частично с желчью.

Противопоказано применение дувелисиба при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом и мужчины, имеющие партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения препаратом и как минимум в течение 1 месяца после приема последней дозы. Перед началом применения дувелисиба следует провести тест на беременность. На основании данных исследований, проведенных на животных (исследование яичек), применение дувелисиба может снижать мужскую фертильность.

Безопасность применения флуфеназина при беременности не установлена, поэтому при необходимости лечения следует тщательно взвесить ожидаемую пользу для матери и риск для плода.

При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Флуфеназин не рекомендуется применять у детей.

С осторожностью применяют у пациентов пожилого возраста.

До начала применения дувелисиба необходимо провести лечение инфекций. Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о любых новых или ухудшении существующих симптомов инфекций. При инфекциях тяжелой степени и выше необходимо приостановить лечение дувелисибом до разрешения инфекции, затем возобновить лечение в той же или сниженной дозе.

Во время лечения дувелисибом следует проводить профилактику пневмонии, вызываемой Pneumocystis jirovecii. После завершения лечения дувелисибом профилактику необходимо продолжать до повышения абсолютного количества CD4+ Т-лимфоцитов более 200 клеток/мкл. В случае подозрений на пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii, любой тяжести, лечение дувелисибом необходимо приостановить. Если инфекция подтверждена, лечение необходимо прекратить.

Также во время лечения дувелисибом целесообразно рассмотреть возможность профилактического применения противовирусных препаратов с целью предупреждения цитомегаловирусной инфекции, включая ее реактивацию. При наличии клинической картины цитомегаловирусной инфекции или виремии следует приостановить лечение препаратом до разрешения инфекции или виремии. Если лечение дувелисибом возобновлено, следует использовать ту же или сниженную дозу и как минимум ежемесячно обследовать пациентов на предмет реактивации цитомегаловирусной инфекции.

Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о возникновении или ухудшении диареи. При диарее легкой или средней степени тяжести или бессимптомном колите легкой степени тяжести следует начать терапию противодиарейными средствами, коррекции дозы дувелисиба не требуется. Необходимо как минимум еженедельное наблюдение за пациентом до разрешения диареи или колита. При диарее, резистентной к терапии противодиарейными средствами, следует приостановить лечение дувелисибом до разрешения симптомов и начать симптоматическую терапию глюкокортикоидами, действующими в кишечнике, (например, будесонид). Необходимо как минимум еженедельное наблюдение за пациентом до разрешения симптомов. После разрешения диареи следует рассмотреть возможность возобновления приема дувелисиба в сниженной дозе. При рецидивирующей тяжелой диарее или рецидивирующем колите любой степени тяжести лечение дувелисибом необходимо прекратить. Также необходимо прекратить прием дувелисиба при жизнеугрожающей диарее или колите.

Проявлениями серьезных кожных реакций могут быть зуд, эритема и макуло-папулезная сыпь. Менее частыми проявлениями - экзантема, десквамация, эритродерма, шелушение кожи, некроз кератиноцитов и папулезная сыпь. Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о любых новых или ухудшении существующих кожных реакций. Необходимо провести пересмотр сопутствующей терапии с исключением препаратов, потенциально связанных с развитием кожных реакций. При кожных реакциях легкой или средней степени тяжести коррекции дозы дувелисиба не требуется, следует начать симптоматическую терапию эмолентами, антигистаминными средствами (при зуде) или глюкокортикоидами для местного применения и проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента. При тяжелых кожных реакциях необходимо приостановить прием дувелисиба до разрешения симптомов и начать симптоматическую терапию глюкокортикоидами (для системного или для местного применения) или антигистаминными средствами (при зуде). Необходимо как минимум еженедельное наблюдение за состоянием пациента до разрешения симптомов. После разрешения кожной реакции следует возобновить прием дувелисиба в сниженной дозе. Если тяжелая кожная реакция не регрессирует, ухудшается, рецидивирует или является жизнеугрожающей, лечение дувелисибом следует прекратить. У пациентов с синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом или лекарственной реакцией с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром) любой степени тяжести лечение дувелисибом также необходимо прекратить.

Лечение дувелисибом следует приостановить у пациентов с новыми или прогрессирующими легочными симптомами, такими как кашель, одышка, гипоксия, интерстициальные инфильтраты при рентгенологическом обследовании или падение сатурации более чем на 5%, а также следует провести оценку этиологии симптомов. У пациентов с инфекционным пневмонитом лечение дувелисибом может быть возобновлено в прежней дозе после разрешения инфекции и легочных симптомов. При неинфекционном пневмоните средней степени тяжести необходимо начать терапию глюкокортикоидами для системного применения и возобновить прием дувелисиба в сниженной дозе после выздоровления. При рецидивирующем или резистентном к терапии глюкокортикоидами неинфекционном пневмоните лечение дувелисибом следует прекратить. При тяжелом или жизнеугрожающем неинфекционном пневмоните необходимо прекратить лечение дувелисибом и начать терапию глюкокортикоидами для системного применения.

Необходимо мониторировать показатели функции печени во время лечения дувелисибом. При повышении активности АЛТ, ACT средней степени тяжести (3-5 ВГН) коррекция дозы дувелисиба не требуется, следует мониторировать активность ACT, АЛТ как минимум еженедельно до снижения менее чем 3 ВГН. При тяжелом повышении АЛТ, ACT (5-20 ВГН) необходимо приостановить лечение и мониторировать активность ACT, АЛТ как минимум еженедельно до снижения менее 3 ВГН. Затем возобновить прием дувелисиба в той же (при первом эпизоде такого повышения ACT, АЛТ) или сниженной дозе при последующих эпизодах. При жизнеугрожающем повышении АЛТ, ACT (более 20 ВГН) необходимо прекратить лечение дувелисибом.

В течение первых 2 месяцев применения дувелисиба мониторинг числа нейтрофилов следует проводить как минимум каждые 2 недели; у пациентов с количеством нейтрофилов менее 1.0×10⁹/л (тяжелая или жизнеугрожающая степень нейтропении) - как минимум еженедельно. У пациентов с числом нейтрофилов менее 0.5×10⁹/л (жизнеугрожающая нейтропения) следует приостановить лечение препаратом. Мониторинг АЧН следует продолжать до повышения более 0.5×10⁹/л. Затем возобновить лечение в той же (как и при первом эпизоде нейтропении) или сниженной дозе при последующих эпизодах.

С осторожностью применяют при заболеваниях печени, аритмиях, тиреотоксикозе, эпилепсии, болезни Паркинсона, закрытоугольной глаукоме, при миастении; у пациентов, работающих в условиях повышенной температуры, имеющих контакт с фосфорсодержащими инсектицидами; у пациентов пожилого возраста, а также при повышенной чувствительности к другим фенотиазинам.

В случае появления гипертермии, которая является одним из симптомов ЗНС, флуфеназин следует немедленно отменить.

Флуфеназин не рекомендуется применять у детей.

Следует избегать одновременного применения фенотиазинов с адсорбирующими противодиарейными средствами.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрых психомоторных реакций.

Одновременное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A уменьшает AUC дувелисиба, в результате может снижаться эффективность последнего.

Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A увеличивает AUC дувелисиба, в результате может увеличиваться риск токсичности последнего.

При одновременном применении с дувелисибом повышается AUC чувствительных субстратов изофермента CYP3A4, что может увеличивать риск токсичности этих лекарственных средств. Следует рассмотреть снижение дозы лекарственных препаратов - чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 и проводить мониторинг симптомов их токсичности.

При одновременном применении лекарственных средств, оказывающих угнетающее влияние на ЦНС, этанол, этанолсодержащих препаратов возможно усиление угнетения ЦНС и дыхания.

При одновременном применении с противосудорожными средствами возможно снижение порога судорожной готовности.

При одновременном применении препаратов для лечения гипертиреоза повышается риск развития агранулоцитоза.

При одновременном применении лекарственных средств, оказывающих антихолинергическое действие, возможно усиление их антихолинергического действия, при этом антипсихотическое действие нейролептика может уменьшаться.

При одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими экстрапирамидные реакции, возможно повышение частоты и тяжести экстрапирамидных нарушений; со средствами, вызывающими артериальную гипотензию, возможна выраженная ортостатическая гипотензия; с трициклическими антидепрессантами, мапротилином, ингибиторами МАО - возможно повышение риска развития ЗНС.

При одновременном применении возможно подавление действия амфетаминов, леводопы, клонидина, гуанетидина, адреналина.

При одновременном применении с антацидами возможно нарушение всасывания флуфеназина.

Описан случай развития симптомов нейротоксичности (тремор, ригидность мышц, атаксия, слабость, рвота, спутанность сознания) при одновременном применении с лития карбонатом.

При одновременном применении с эфедрином возможно ослабление сосудосуживающего эффекта эфедрина.