Кораксан и Котеллик

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии при ИБС у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин:

• при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов;
• в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.

Терапия хронической сердечной недостаточности

• терапия хронической сердечной недостаточности II-IV класса по классификации NYHA с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин в комбинации со стандартной терапией, включающей в себя терапию бета-адреноблокаторами, или при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов.

• неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов в комбинации с вемурафенибом.

Кораксан следует принимать внутрь 2 раза/сут, утром и вечером во время приема пищи (см. раздел "Фармакокинетика").

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии

Перед началом терапии или при принятии решения о титрации дозы должно быть выполнено определение ЧСС одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное наблюдение.

Начальная доза препарата Кораксан не должна превышать 5 мг 2 раза/сут у пациентов моложе 75 лет.

Если симптомы сохраняются в течение 3-4 недель и если начальная дозировка хорошо переносилась и ЧСС в состоянии покоя остается более 60 уд./мин, доза может быть увеличена до следующего уровня у пациентов, получавших препарат Кораксан в дозе 2.5 мг 2 раза/сут или 5 мг 2 раза/сут. Поддерживающая доза препарата Кораксан не должна превышать 7.5 мг 2 раза/сут.

Применение препарата Кораксан следует прекратить, если симптомы стенокардии не уменьшаются, если улучшение незначительно или если не наблюдается клинически значимого снижения ЧСС в течение 3 месяцев терапии.

Если на фоне терапии препаратом Кораксан ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), необходимо уменьшить дозу препарата Кораксан вплоть до 2.5 мг (по 1/2 таб. по 5 мг) 2 раза/сут. После снижения дозы необходимо контролировать ЧСС (см. раздел "Особые указания"). Если при снижении дозы препарата Кораксан ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы брадикардии, прием препарата следует прекратить.

Хроническая сердечная недостаточность

Терапия может быть начата только у пациента со стабильным течением хронической сердечной недостаточности.

Рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан составляет 10 мг/сут (по 1 таб. 5 мг 2 раза/сут).

После двух недель применения суточная доза препарата Кораксан может быть увеличена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 раза/сут), если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин. В случае если ЧСС стабильно ниже 50 уд./мин или в случае проявления симптомов брадикардии, таких как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия, доза может быть уменьшена до 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут.

Если значение ЧСС находится в диапазоне от 50 до 60 уд./мин, рекомендуемая поддерживающая доза препарата Кораксан составляет 5 мг 2 раза/сут.

Если в процессе применения препарата Кораксан ЧСС в состоянии покоя стабильно менее 50 уд./мин или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, для пациентов, получающих препарат Кораксан в дозе 5 мг 2 раза/сут или 7.5 мг 2 раза/сут, доза препарата Кораксан должна быть снижена до более низкого уровня.

Если у пациентов, получающих препарат Кораксан в дозе 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут или 5 мг 2 раза/сут, ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин, доза препарата Кораксан может быть увеличена.

Если ЧСС менее 50 уд./мин или у пациента сохраняются симптомы брадикардии, применение препарата Кораксан следует прекратить (см. раздел "Особые указания").

Применение у пациентов старше 75 лет

Для пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан составляет 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут. В дальнейшем возможно увеличение дозы препарата Кораксан .

Нарушение функции почек

Пациентам с КК более 15 мл/мин рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан составляет 10 мг/сут (по 1 таб. 5 мг 2 раза/сут) (см. раздел "Фармакокинетика"). В зависимости от терапевтического эффекта, через 3-4 недели применения доза препарата Кораксан может быть увеличена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 раза/сут).

Из-за недостатка клинических данных по применению препарата Кораксан у пациентов с КК менее 15 мл/мин, препарат следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени

Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности рекомендуется обычный режим дозирования.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Кораксан у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Кораксан противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку применение препарата Кораксан у таких пациентов не изучалось (можно ожидать существенного увеличения концентрации препарата в плазме крови) (см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

Препарат Котеллик применяется только в комбинации с вемурафенибом.

Лечение препаратом Котеллик должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями.

Перед применением препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом следует провести валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.

При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом следует изучить также инструкцию по медицинскому применению вемурафениба.

Препарат принимают внутрь. Каждую дозу (3 таб. по 20 мг на один прием) можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.

Рекомендуемая доза препарата Котеллик составляет 60 мг (3 таб. по 20 мг) 1 раз/сут.

Препарат Котеллик необходимо принимать 28-дневными циклами. Каждая доза препарата состоит из 3 таб. по 20 мг (60 мг), и ее следует принимать 1 раз/сут в течение 21 дня (период лечения с 1 по 21 день) с последующим 7-дневным перерывом в лечении препаратом Котеллик (перерыв в лечении с 22 по 28 день).

Продолжительность лечения

Лечение препаратом следует продолжать до тех пор, пока сохраняется польза для пациента или до развития непереносимой токсичности.

Задержка приема или пропущенные дозы

В случае если до приема следующей дозы осталось 12 ч и более, следует принять препарат Котеллик с целью сохранения схемы лечения с приемом 1 раз/сут. Если до приема следующей дозы осталось менее 12 ч, лечение следует продолжить на следующий день согласно назначенной схеме.

Рвота

В случае возникновения рвоты после приема препарата Котеллик не следует принимать дополнительную дозу препарата в тот же день, следует продолжить лечение согласно назначенной схеме на следующий день.

Изменение дозы

Изменение дозы препарата Котеллик должно основываться на оценке лечащим врачом безопасности и переносимости препарата у конкретного пациента.

Если пропуск дозы связан с появлением токсичности, пропущенные дозы не следует восполнять.

После снижения дозы препарата в дальнейшем не следует вновь повышать дозу. Изменение дозы препарата Котеллик не зависит от изменения дозы вемурафениба. Решение об уменьшении дозы одного или обоих препаратов должно быть основано на клинической оценке.

В таблице 1 приведены общие рекомендации по изменению дозы препарата Котеллик .

Таблица 1. Общие рекомендации по снижению дозы препарата Котеллик

* Степень тяжести нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0.

Изменение дозы при развитии отдельных нежелательных реакций

Кровотечение

При возникновении кровотечений 4 степени тяжести или кровоизлияния в мозг (всех степеней) следует прервать лечение препаратом Котеллик . Если возникновение кровотечения связано с применением препарата Котеллик , терапия данным препаратом должна быть полностью прекращена.

При развитии кровотечений 3 степени тяжести следует прервать лечение препаратом Котеллик . Решение о возобновлении терапии должно быть принято лечащим врачом на основании оценки клинической картины. Данные касательно эффективности модификации дозы препарата Котеллик в случае возникновения кровотечений отсутствуют.

Лечение вемурафенибом может быть продолжено при прерывании лечения препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний).

Дисфункция левого желудочка

Следует рассмотреть необходимость полного прекращения лечения препаратом Котеллик , если симптомы со стороны сердца связаны с лечением данным препаратом и в том случае, если не произошло улучшения после временного прерывания лечения.

Таблица 2. Изменение дозы препарата Котеллик у пациентов со снижением ФВЛЖ по сравнению с исходным показателем

При изменении дозы препарата Котеллик лечение вемурафенибом может быть продолжено (при наличии клинических показаний).

Рабдомиолиз и повышение активности креатинфосфокиназы

При возникновении рабдомиолиза или симптоматического повышения активности креатинфосфокиназы (КФК) лечение препаратом Котеллик следует прервать. Если тяжесть уменьшилась, по меньшей мере, на одну степень в течение 4 недель, применение препарата Котеллик следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг, в соответствии с клиническими показаниями. Лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний). Лечение препаратом Котеллик следует полностью прекратить, если тяжесть рабдомиолиза или симптоматического повышения активности КФК не снизилась в течение 4 недель.

Бессимптомное повышение активности КФК:

• 4 степень тяжести: лечение препаратом Котеллик следует прервать. В случае, если активность КФК не снизилась до ≤3 степени в течение 4 недель после прерывания терапии, лечение препаратом Котеллик следует полностью прекратить. Если тяжесть явления уменьшилась до ≤3 степени в течение 4 недель, применение препарата Котеллик в соответствии с клиническими показаниями следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг, при условии тщательного наблюдения за пациентом. Лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик ;
• ≤3 степени тяжести: после исключения рабдомиолиза нет необходимости изменять дозу препарата Котеллик .

Отклонения лабораторных показателей функции печени

В случае отклонений лабораторных показателей функции печени 1 и 2 степени тяжести лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом следует продолжить в назначенной дозе.

• 3 степень тяжести: следует продолжить лечение препаратом Котеллик в назначенной дозе. Доза вемурафениба может быть снижена в соответствии с клиническими показаниями (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).
• 4 степень тяжести: лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом следует прервать. Если отклонения лабораторных показателей функции печени уменьшились до ≤1 степени тяжести в течение 4 недель, применение препарата Котеллик следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг, применение вемурафениба следует возобновить в соответствии с клиническими показаниями согласно инструкции по медицинскому применению вемурафениба.

Лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом следует прекратить, если отклонения лабораторных показателей функции печени не уменьшились до ≤1 степени тяжести в течение 4 недель или отклонения лабораторных показателей функции печени 4 степени тяжести возобновляются после первоначального улучшения.

Фоточувствительность

Ведение пациентов с фоточувствительностью ≤2 степени тяжести (переносимой) должно включать поддерживающую терапию.

В случае развития фоточувствительности 2 степени (непереносимой) или ≥3 степени лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом необходимо прервать до уменьшения тяжести симптомов до ≤1 степени. Лечение может быть возобновлено без изменения дозы препарата Котеллик .

Дозу вемурафениба необходимо снизить согласно инструкции по применению вемурафениба (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).

Сыпь

Сыпь может возникать как на фоне лечения препаратом Котеллик , так и вемурафенибом. При развитии сыпи лечение препаратом Котеллик и/или вемурафенибом может быть временно прервано и/или возможно снижение дозы одного из препаратов или обоих препаратов по клиническим показаниям.

Дополнительно, при развитии сыпи:

• ≤2 степени (переносимой) - ведение пациентов должно включать поддерживающую терапию, лечение препаратом Котеллик может быть продолжено без изменения дозы;
• 2 степени (непереносимой) или ≥3 степени:
  • акнеформная сыпь - необходимо следовать общим рекомендациям по изменению дозы препарата Котеллик согласно таблице 1; лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний);
  • неакнеформная или макуло-папулезная сыпь - лечение препаратом Котеллик может быть продолжено без изменения дозы (по клиническим показаниям); лечение вемурафенибом может быть временно прервано и/или его доза снижена (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).

Окклюзия вен сетчатки

В случае возникновения окклюзии вен сетчатки терапию препаратом Котеллик следует прекратить.

Удлинение интервала QT

Если во время лечения длительность интервала QT_c превышает 500 мсек, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению вемурафениба относительно инструкций по изменению дозы последнего. При комбинированной терапии препаратом Котеллик и вемурафенибом изменения дозы препарата Котеллик не требуется.

Дозирование в особых случаях

Коррекция дозы препарата Котеллик у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) не требуется.

Безопасность и эффективность препарата Котеллик у детей и подростков (<18 лет) не установлены.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность препарата Котеллик у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не установлены.

У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени.

• повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ препарата;
• ЧСС в покое менее 70 уд./мин (до начала лечения);
• кардиогенный шок;
• острый инфаркт миокарда;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. и диастолическое АД ниже 50 мм рт.ст.);
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• СССУ;
• синоатриальная блокада;
• нестабильная или острая сердечная недостаточность;
• наличие искусственного водителя ритма, работающего в режиме постоянной стимуляции;
• нестабильная стенокардия;
• атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450 3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы "Фармакокинетика" и "Лекарственное взаимодействие");
• одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4, обладающими способностью урежать ЧСС (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность, период грудного вскармливания и применение у женщин репродуктивного возраста, не соблюдающих надежные меры контрацепции (см. раздел "Беременность и лактация");
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не установлено).

С осторожностью следует назначать препарат при умеренно выраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); тяжелой почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин); врожденном удлинении интервала QT (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"); одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT; одновременном приеме грейпфрутового сока; недавно перенесенном инсульте; пигментной дегенерации сетчатки глаза (retinitis pigmentosa); артериальной гипотензии; ХСН IV ФК по классификации NYHA; одновременном применении с калийнесберегающими диуретиками (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

• повышенная чувствительность к кобиметинибу и к другим компонентам препарата;
• тяжелые нарушения функции почек;
• одновременный прием с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A и мощными ингибиторами изофермента CYP3A;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью

Одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP3A; недостаточности лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; нарушение функции печени.

Применение препарата изучалось в исследованиях с участием почти 45 000 пациентов. Наиболее часто побочные эффекты ивабрадина, изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия, носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.

Перечень нежелательных реакций

Частота побочных реакций, которые были отмечены в клинических исследованиях, приведена в виде следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны органов чувств: очень часто - изменения световосприятия (фосфены): отмечалось у 14.5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фосфены, которые могут иметь вид ореола, распадания зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). В основном, фотопсия появлялась в первые 2 мес лечения, но в последующем могла возникать повторно. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Появление фотопсии прекращалось на фоне продолжения терапии (в 77.5% случаев) или после ее завершения. Менее чем у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной изменения их образа жизни или отказа от лечения; часто - нечеткость зрения; нечасто - вертиго, диплопия, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия (у 3.3% пациентов, особенно в первые 2-3 мес терапии, у 0.5% пациентов развивалась выраженная брадикардия с ЧСС не более 40 уд./мин), AV-блокада I степени (удлинение интервала PQ на ЭКГ), желудочковая экстрасистолия, неконтролируемое изменение АД, фибрилляция предсердий. Фибрилляция предсердий наблюдалась у 5.3% пациентов, получавших ивабрадин, по сравнению с 3.8% пациентов, получавших плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 мес, возникновение фибрилляции предсердий наблюдалось у 4.86% пациентов, принимающих ивабрадин, в сравнении с 4.08% в контрольных группах; нечасто - ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия, выраженное снижение АД, возможно, связанное с брадикардией; очень редко - AV-блокада II и III степени, СССУ.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, запор, диарея, боли в животе.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль (особенно в первый месяц терапии), головокружение, возможно, связанное с брадикардией; нечасто - обморок, возможно связанный с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - спазмы мышц.

Лабораторные и инструментальные показатели: нечасто – гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - кожная сыпь, эритема; редко - кожный зуд, ангионевротический отек, крапивница.

Общие расстройства и симптомы: нечасто - астения, повышенная утомляемость, возможно, связанные с брадикардией; редко - недомогание, возможно, связанное с брадикардией.

Клинические исследования

У пациентов с поздними стадиями меланомы с BRAF V600 мутацией при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом медиана времени до появления первых нежелательных явлений ≥3 степени составила 0.6 месяцев.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

Ниже представлены нежелательные реакции (всех степеней), зарегистрированные при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия.

Со стороны органа зрения: очень часто - серозная ретинопатия (включая явления хориоретинопатии и отслойки сетчатки, как показатель серозной ретинопатии), снижение остроты зрения; часто - расстройство зрения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит.

Со стороны обмена веществ: часто - обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - базально-клеточный рак, кожная плоскоклеточная карцинома*, кератоакантома*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - фоточувствительность (включает реакции фоточувствительности, солнечные ожоги, солнечный дерматит, актинический эластоз), сыпь, макуло-папулезная сыпь, акнеформный дерматит, гиперкератоз*.

Со стороны костно-мышечной системы: рабдомиолиз**.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - кровотечение***.

Со стороны дыхательной системы: часто - пневмонит.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности КФК, повышение активности АЛТ, ACT, ГГТ, ЩФ, гипокалиемия, гипоальбуминемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, повышение концентрации креатинина, лимфопения, тромбоцитопения, повышение концентрации билирубина; часто - снижение фракции выброса.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - пирексия, озноб.

* См. подраздел "Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз".

** См. подраздел "Рабдомиолиз".

*** См. подраздел "Кровотечение".

Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям

Кровотечение

Явления кровотечения (всех видов и степеней тяжести) чаще регистрировали при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (13% по сравнению с 7%). При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом наблюдалась более высокая частота внутримозговых кровоизлияний (1% по сравнению с 0%), кровотечений из ЖКТ (4% по сравнению с 1%), кровотечений из органов репродуктивной системы (2% по сравнению с <1%) и гематурии (3% по сравнению с 1%).

Большинство явлений относились к 1 или 2 степени и были несерьезными (12% по сравнению с 7%) и разрешились полностью или частично без изменения дозы препарата Котеллик . Явления 3-4 степени развились у 1% пациентов в каждой из групп.

В зависимости от места кровотечения симптомы могут включать: головные боли, головокружение или слабость, рвоту с кровью, боль в животе, кал красной или черной окраски.

Фоточувствительность

Реакции фоточувствительности наблюдались с более высокой частотой при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (47% по сравнению с 35%). Большинство явлений были 1 или 2 степени, а явления ≥3 степени возникали у 4% пациентов при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом и не наблюдались в контрольной группе (0%).

Не наблюдалось каких-либо закономерностей по времени до возникновения явлений ≥3 степени. При возникновении явлений фоточувствительности ≥3 степени у пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, проводили преимущественно местную терапию в сочетании с прерыванием терапии обоими препаратами.

При проведении монотерапии кобиметинибом не наблюдалось признаков фототоксичности.

Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз

При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом, реже регистрировали следующие нежелательные явления: кожную плоскоклеточную карциному (всех степеней: 3% по сравнению с 13%), кератоакантому (всех степеней: 2% по сравнению с 9%), гиперкератоз (всех степеней: 11% по сравнению с 30%).

Серозная ретинопатия

У пациентов, получавших препарат Котеллик , отмечались случаи серозной ретинопатии. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились нарушения зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Окклюзия вен сетчатки отмечалась у одного пациента в каждой из групп терапии (в группе применения препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом и в контрольной группе, получавшей монотерапию вемурафенибом).

Дисфункция левого желудочка

У пациентов, получавших препарат Котеллик , отмечалось снижение ФВЛЖ относительно исходного показателя.

ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и, как минимум, каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Рабдомиолиз

При пострегистрационном применении были зарегистрированы случаи рабдомиолиза. Признаки или симптомы рабдомиолиза служат основанием для проведения соответствующего клинического обследования и лечения по клиническим показаниям, а также для снижения дозы препарата Котеллик или прекращения терапии в зависимости от тяжести нежелательной реакции.

Отклонения лабораторных показателей

Отклонения лабораторных показателей функции печени

У пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно, АЛТ, ACT, ЩФ. Лабораторные показатели функции печени необходимо оценивать перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).

Повышение активности КФК

Бессимптомное повышение активности КФК крови чаще встречалось при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (всех степеней: 70% по сравнению с 14%; 3-4 степени: 12% по сравнению с <1%). Было отмечено по одному случаю рабдомиолиза с одновременным повышением активности КФК крови в каждой из групп.

Фармакодинамика

Ивабрадин - препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании I_f-каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС.

Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с I_h-каналами сетчатки глаза, сходными с I_f-каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование I_h-каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля (см. раздел "Побочное действие").

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является его способность дозозависимого урежения ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта "плато" (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин) (см. раздел "Побочное действие").

При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10-15 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.

В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза/сут улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 мг 2 раза/сут. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 мг до 7.5 мг 2 раза/сут был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин уже через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза/сут, при этом после дополнительного 3-месячного курса приема ивабрадина в дозе 7.5 мг 2 раза/сут внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 сек. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7.5 мг 2 раза/сут отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза/сут обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 ч.

У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь).

Не показано улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь), в то время как на максимуме активности (через 3-4 ч после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана.

В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома "отмены" не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели АД и ОПСС было незначительным и клинически незначимым.

Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.

В исследовании у пациентов с ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, терапия ивабрадином в дозах выше рекомендованных (начальная доза 7.5 мг 2 раза/сут (5 мг 2 раза/сут, при возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг 2 раза/сут) не оказала существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин составила 17.9%. 7.1% пациентов в ходе исследования принимали верапамил, дилтиазем или мощные ингибиторы изофермента CYP3A4.

У пациентов со стенокардией класса II или выше по классификации Канадского Кардиологического общества было выявлено небольшое статистически значимое увеличение количества случаев наступления первичной комбинированной конечной точки при применении ивабрадина - чего не наблюдалось в подгруппе всех пациентов со стенокардией (класс I и выше).

В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86.9% которых получали бета-адреноблокаторы, не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности (ХСН). У пациентов с симптоматической стенокардией не было выявлено значительных различий по частоте возникновения смерти вследствие сердечно-сосудистой причины или госпитализации вследствие развития нефатального инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (частота возникновения - 12.0% в группе ивабрадина и 15.5% в группе плацебо соответственно). На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% и частоты реваскуляризации на 30%.

У пациентов со стенокардией напряжения на фоне приема ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения ХСН) на 24%. Отмеченное терапевтическое преимущество достигается, в первую очередь, за счет снижения частоты госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42%.

Снижение частоты госпитализации по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд./мин еще более значимо и достигает 73%. В целом отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата.

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV ФК по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение числа госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4.2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 мес от начала терапии.

Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение числа госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, пола, функционального класса ХСН, применения бета-адреноблокаторов, ишемической или неишемической этиологии ХСН, наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе.

Пациенты с симптомами ХСН с синусовым ритмом и с ЧСС не менее 70 уд./мин получали стандартную терапию, включающую применение бета-адреноблокаторов (89%), ингибиторов АПФ и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II (91%), диуретиков (83%) и антагонистов альдостерона (60%).

Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов, принимающих препарат. На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.

У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.

Механизм действия

Путь митоген-активируемой протеинкиназы МАРК (Mitogen-Activated Protein Kinase)/внеклеточной сигнал-регулируемой киназы ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) является основным путем передачи сигнала, который регулирует пролиферацию клеток, клеточный цикл, выживаемость клеток, ангиогенез и миграцию клеток.

Препарат Котеллик - высокоселективный аллостерический ингибитор киназ МЕК1/2 (MAPK/ERK Kinase) для приема внутрь. В биохимических и цитологических исследованиях кобиметиниб продемонстрировал высокую ингибирующую способность, а также активность в отношении широкого спектра опухолей in vivo на моделях ксенотрансплантата опухолей, включая опухоли, несущие мутации BRAF и KRAS. В биохимических и структурных исследованиях было показано взаимодействие кобиметиниба с МЕК, с незначительной чувствительностью к динамическим конформационным изменениям, наблюдаемым при переходе МЕК в фосфорилированную форму. Как результат, кобиметиниб сохраняет связывающую способность и ингибирующую активность при фосфорилировании МЕК. Кобиметиниб показал наиболее высокую активность в отношении линий опухолевых клеток и опухолей с высокими уровнями фосфорилирования МЕК, что часто наблюдается в опухолях с мутациями BRAF.

В доклинических исследованиях обработка кобиметинибом МАРК-дисрегулированных опухолевых клеток и опухолей приводит к фосфорилированию киназ ERK1/2, единственных известных субстратов МЕК1/2.

Передача сигнала по МАРК-пути зависит от активности киназ ERK1/2, которые фосфорилируют белковые мишени в цитоплазме и ядре, в свою очередь индуцирующие прогрессирование клеточного цикла, пролиферацию клеток, выживаемость и миграцию клеток. Таким образом, кобиметиниб противодействует промитогенной и онкогенной активности, индуцируемой через МАРК-путь, за счет ингибирования МЕК1/2.

При приеме препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом (мишенью которого является измененный белок BRAF) рост злокачественной опухоли еще больше замедляется или совсем прекращается.

Комбинация вемурафениба и препарата Котеллик ингибирует реактивацию МАРК-пути через МЕК1/2 за счет одновременного воздействия на BRAF и МЕК, приводя к более выраженному подавлению передачи сигналов, апоптозу большего числа опухолевых клеток и усилению опухолевых ответов в доклинических моделях по сравнению с монотерапией вемурафенибом.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенность. Исследования канцерогенности кобиметиниба не проводились.

Мутагенность. Стандартные исследования генотоксичности дали отрицательные результаты.

Удлинение интервала QT. В условиях in vitro кобиметиниб вызывает умеренно выраженное ингибирование ионного hERG-канала (концентрация, необходимая для ингибирования hERG-канала (IC₅₀) = 0.5 мкМ [266 нг/мл]), что приблизительно в 18 раз больше, чем C_max в плазме крови при применении в дозе 60 мг (С_max несвязанного препарата = 14 нг/мл [0.03 мкМ]).

При лечении пациентов препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом не отмечалось дополнительного клинического влияния на удлинение интервала QT.

Оценка общей токсичности. В исследованиях токсичности у крыс и собак были выявлены в целом обратимые дегенеративные изменения в костном мозге, ЖКТ, коже, тимусе, надпочечниках, печени, селезенке, лимфатических узлах, почках, сердце, яичниках и влагалище при экспозиции в плазме ниже клинически эффективного уровня.

Доклинические исследования не выявили специфических рисков для человека (на основании результатов стандартных фармакологических исследований по безопасности и генотоксичности).

Ивабрадин представляет собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo. Основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.

Абсорбция и биодоступность

Ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ после приема внутрь. C_max в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом "первого прохождения" через печень. Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%. V_d в равновесном состоянии - около 100 л. C_max в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза/сут составляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации = 29%). Средняя C_ss в плазме крови составляет 10 нг/мл (коэффициент вариации = 38%).

Метаболизм

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только цитохрома Р450 3A4 (изофермента CYP3А4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), доля которого составляет 40% дозы концентрации ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает малым сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. В связи с этим, маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, одновременное применение мощных ингибиторов или индукторов цитохрома Р450 может значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания").

Выведение

T_1/2 ивабрадина составляет, в среднем, 2 ч (70-75% AUC), эффективный T_1/2 - 11 ч. Общий клиренс - примерно 400 мл/мин, почечный - примерно 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.

Линейность и нелинейность

Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз от 0.5 до 24 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого и старческого возраста. Фармакокинетические показатели (AUC и C_max) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции пациентов (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции почек. Влияние почечной недостаточности (КК от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, т.к. лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции печени. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у больных с тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют (см. раздел "Режим дозирования").

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что урежение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и активного метаболита S 18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг 2 раза/сут. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению "плато". Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (см. разделы "Противопоказания", "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания").

Всасывание

При приеме кобиметиниба в дозе 60 мг у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается умеренная скорость всасывания с медианой времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Т_max) 2.4 ч. Средние показатели С_max в равновесном состоянии и AUC_0-24 составляют 273 нг/мл и 4340 нг×ч/мл соответственно. Среднее значение коэффициента накопления в равновесном состоянии составляет приблизительно 2.4.

Кобиметиниб обладает линейной фармакокинетикой в диапазоне доз от приблизительно 3.5 мг до 100 мг.

Абсолютная биодоступность кобиметиниба у здоровых лиц составляет 45.9%. У здоровых лиц было показано, что кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник. Степень всасывания составляет приблизительно 88%, что указывает на высокий уровень всасывания и пресистемный метаболизм.

Фармакокинетика кобиметиниба не изменяется при приеме препарата с пищей (в т.ч. с высоким содержанием жиров) по сравнению с приемом натощак у здоровых лиц. Поскольку пища не влияет на фармакокинетику кобиметиниба, препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание кобиметиниба с белками плазмы in vitro составляет 94.8%. При этом не наблюдается преимущественного связывания с эритроцитами человека (соотношение кровь-плазма 0.93).

V_d у здоровых лиц, получивших кобиметиниб в дозе 2 мг (в/в), составляет 1050 л. По данным популяционного фармакокинетического анализа кажущийся V_d у онкологических больных составляет 806 л.

Метаболизм

Соотношение кобиметиниба и его метаболитов было изучено в ходе исследования массового баланса у здоровых лиц.

В среднем, 94% дозы восстанавливается в течение 17 дней. Кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник; при этом не отмечается преобладания ни одного из метаболитов.

Основные пути метаболизма кобиметиниба - окисление с помощью изофермента CYP3A и глюкуронирование с помощью изофермента UGT2B7. Кобиметиниб является основным веществом, выявляемым в плазме крови. Доля окисленных метаболитов в плазме крови составляет не более 10% от общего числа циркулирующей радиоактивности, при этом специфических для человека метаболитов не выявлено.

Доля неизмененного препарата в кале и моче составляет 6.6% и 1.6% от введенной дозы соответственно, что указывает на то, что кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму и в незначительном количестве выводится почками. Данные in vitro показывают, что кобиметиниб не является ингибитором ОАТ1, ОАТЗ или ОСТ2.

Выведение

После в/в введения кобиметиниба в дозе 2 мг средний клиренс составляет 10.7 л/ч. Средний кажущийся клиренс у онкологических больных после приема кобиметиниба в дозе 60 мг составляет 13.8 л/ч.

Средний Т_1/2 кобиметиниба составляет 43.6 ч (диапазон от 23.1 до 69.6 ч).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа пол, раса, этническая принадлежность, исходная оценка по ECOG, а также легкое и умеренное нарушение функции почек не влияют на фармакокинетику кобиметиниба.

Статистически значимыми ковариантами для клиренса и V_d кобиметиниба являются возраст и масса тела соответственно. Однако согласно результатам анализа чувствительности ни одна из этих ковариант не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию в равновесном состоянии.

Пол. По данным популяционного фармакокинетического анализа пол не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба.

Пациенты пожилого возраста. По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба.

Пациенты с нарушением функции почек. По данным доклинических исследований и исследований массового баланса кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму с минимальным выведением почками. Специальные исследования фармакокинетики кобиметиниба у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек, а также у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин) КК не оказывает значимого влияния на экспозицию кобиметиниба. По данным популяционного фармакокинетического анализа нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести не влияет на экспозицию кобиметиниба. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетику кобиметиниба оценивали у пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью), пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) и у здоровых лиц. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми лицами системная экспозиция после применения однократной дозы кобиметиниба была сходной. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени отмечались более низкие экспозиции кобиметиниба (среднее геометрическое соотношение AUC_0-∞ составляет 0.69 по сравнению со здоровыми лицами). Данное явление не считается клинически значимым. Таким образом, пациентам с нарушением функции печени при применении препарата Котеллик коррекция дозы не рекомендуется.

Препарат Кораксан противопоказан для применения при беременности. В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении препарата при беременности.

В доклинических исследованиях ивабрадина выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Кораксан в период грудного вскармливания противопоказано. В исследованиях на животных показано, что ивабрадин выводится с грудным молоком. Женщины, нуждающиеся в лечении препаратами, содержащими ивабрадин, должны прекратить грудное вскармливание.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует соблюдать надежные меры контрацепции в период лечения препаратом Кораксан (см. раздел "Противопоказания").

Беременность

Отсутствуют данные по применению препарата Котеллик у беременных женщин. Доклинические исследования показали, что у животных кобиметиниб приводит к гибели эмбрионов и вызывает пороки развития магистральных сосудов и черепа у плода при клинически значимых экспозициях (приблизительно в 0.9-1.4 раза превышающих клиническую экспозицию AUC в плазме крови человека).

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли кобиметиниб с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Решение о рекомендации грудного вскармливания или назначении препарата Котеллик следует принимать в зависимости от необходимости лечения препаратом для матери.

Фертильность

Влияние кобиметиниба на фертильность у человека неизвестно. Специальные доклинические исследования по изучению возможного негативного влияния препарата Котеллик на фертильность не проводились.

В токсикологических исследованиях у животных наблюдались дегенеративные изменения в репродуктивных тканях, в т.ч. повышение уровня апоптоза/некроза желтых тел и семенных пузырьков, эпителиальных клеток придатка яичка и влагалища, а также эпителиальных клеток придатка яичка.

Контрацепция у женщин и мужчин

Необходимо использовать два эффективных метода контрацепции во время лечения препаратом Котеллик и в течение, как минимум, 3 месяцев после прекращения лечения.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Коррекция дозы препарата у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

Недостаточность положительного эффекта в отношении клинических исходов у пациентов с симптоматической стабильной стенокардией

Ивабрадин показан только в качестве симптоматической терапии стабильной стенокардии, поскольку ивабрадин не оказывает положительного эффекта на частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (например, инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых причин) у пациентов с симптоматической стенокардией.

Контроль ЧСС

Учитывая значительную вариабельность ЧСС в течение суток, перед началом терапии препаратом Кораксан или при принятии решения о титрации дозы должно быть выполнено определение ЧСС одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное наблюдение. Такое определение должно быть также проведено пациентам с низкой ЧСС, в частности, если ЧСС опускается ниже 50 уд./мин, или при снижении дозы препарата Кораксан (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушения сердечного ритма

Кораксан неэффективен для лечения или профилактики аритмий. Его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Препарат Кораксан не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел "Побочное действие"). Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса.

Во время терапии препаратом Кораксан следует проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в текущий контроль следует включать ЭКГ. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, им должно быть рекомендовано обратиться к врачу в случае появления таких симптомов. Если во время терапии возникла фибрилляция предсердий, соотношение ожидаемой пользы к возможному риску при дальнейшем применении ивабрадина должно быть тщательным образом рассмотрено повторно.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным контролем.

Применение у пациентов с брадикардией

Кораксан противопоказан, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 70 уд./мин (см. раздел "Противопоказания"). Если на фоне терапии ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата Кораксан . Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд./мин, или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, то прием препарата Кораксан следует прекратить (см. раздел "Режим дозирования").

Комбинированное применение в составе антиангинальной терапии

Применение препарата Кораксан совместно с блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК), урежающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. раздел "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие") . При комбинированном применении ивабрадина с нитратами и БМКК - производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности проводимой терапии отмечено не было. Не установлено, что одновременное применение с БМКК повышает эффективность ивабрадина (см. раздел "Фармакологическое действие").

Хроническая сердечная недостаточность

Следует рассматривать вопрос о назначении препарата Кораксан только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Следует с осторожностью применять препарат Кораксан у пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV ФК по классификации NYHA, из-за ограниченных данных по применению у данной группы пациентов.

Инсульт

Не рекомендуется назначать препарат Кораксан непосредственно после перенесенного инсульта, т.к. отсутствуют данные по применению препарата в данный период.

Функции зрительного восприятия

Кораксан влияет на функцию сетчатки глаза (см. раздел "Фармакологическое действие"). В настоящее время не было выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза, однако влияние препарата на сетчатку глаза при длительном применении (свыше 1 года) на сегодняшний день неизвестно. При возникновении неожиданных нарушений зрительных функций, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата Кораксан . Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) препарат Кораксан следует принимать с осторожностью (см. раздел "С осторожностью").

Вспомогательные вещества

В состав препарата входит лактоза, поэтому Кораксан не рекомендуется пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Артериальная гипотензия

Из-за недостаточного количества клинических данных препарат Кораксан следует назначать с осторожностью пациентам с легкой и умеренной артериальной гипотензией.

Кораксан противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт.ст.)(см. раздел "Противопоказания").

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) - сердечные аритмии

Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне приема препарата Кораксан при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, прием препарата Кораксан следует прекратить за 24 ч до ее проведения.

Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT

Кораксан не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, a также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). При необходимости такой терапии требуется строгий контроль ЭКГ (см. раздел "Особые указания").

Снижение ЧСС, в т.ч. вследствие приема препарата Кораксан , может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может спровоцировать развитие тяжелой формы аритмии, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется изменение гипотензивной терапии

В исследовании SHIFT случаи повышения АД встречались чаще в группе пациентов, принимавших Кораксан (7.1%), по сравнению с группой плацебо (6.1%). Эти случаи встречались особенно часто вскоре после изменения гипотензивной терапии; они носили временный характер и не влияли на эффективность препарата Кораксан . При изменении гипотензивной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих Кораксан , требуется мониторинг АД через соответствующие интервалы времени (см. раздел "Побочное действие").

Умеренная печеночная недостаточность

При умеренно выраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию препаратом Кораксан следует проводить с осторожностью (см. раздел "Режим дозирования").

Тяжелая почечная недостаточность

При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) терапию препаратом Кораксан следует проводить с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальное исследование по оценке влияния препарата Кораксан на способность управлять автомобилем было проведено с участием здоровых добровольцев. По его результатам способность управлять автомобилем не изменялась. Однако в пострегистрационном периоде встречались случаи ухудшения способности управлять автотранспортом из-за симптомов, связанных с нарушением зрения. Кораксан может вызывать временное изменение световосприятия преимущественно в виде фотопсии (см. раздел "Побочное действие"). Возможное возникновение подобного изменения световосприятия должно приниматься во внимание при управлении автотранспортом или другими механизмами при резком изменении интенсивности света, особенно в ночное время.

При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом необходимо также внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению вемурафениба.

Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания при применении ингибитора BRAF

Данные по применению препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания, которые ранее применяли ингибитор BRAF, ограничены. Согласно этим данным эффективность комбинации у таких пациентов будет ниже. Таким образом, следует рассмотреть альтернативные способы лечения перед применением комбинации в данной группе пациентов, которые ранее применяли ингибитор BRAF. Последовательность лечения после прогрессирования заболевания при применении ингибитора BRAF не установлена.

Препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг

Оценки безопасности и эффективности лечения препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастатической меланомой (при наличии BRAF V600 мутации) с метастазами в головной мозг не проводилось. Интракраниальная активность кобиметиниба на данный момент неизвестна.

Кровотечение

При применении препарата Котеллик могут отмечаться кровотечения, включая массивные (сопровождающиеся симптомами в критичной области или органе).

Пациент должен немедленно сообщить врачу при возникновении любого необычного кровотечения или любого из следующих симптомов: головная боль, головокружение, слабость, кровь в кале или черный кал и рвота с кровью.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с дополнительными факторами риска кровотечений, такими как метастазы в головной мозг, и/или пациентов, которые одновременно применяют лекарственные средства, повышающие риск кровотечений (включая антитромботические и антикоагулянтные средства).

Рекомендации по ведению пациентов, у которых возникли кровотечения, представлены в разделе "Режим дозирования".

Серозная ретинопатия

У пациентов, получавших ингибиторы МЕК, включая Котеллик , наблюдались случаи серозной ретинопатии (скопление жидкости в пределах слоев сетчатки). Большинство явлений включали хориоретинопатию или отслойку сетчатки.

Медиана времени до первого появления серозной ретинопатии составляет 1 месяц (диапазон 0-9 месяцев). Большинство явлений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, разрешились, или их тяжесть уменьшилась до бессимптомного течения 1 степени после прерывания лечения или снижения дозы.

Необходимо проводить оценку новых симптомов или усиления расстройства зрения у пациентов при каждом визите. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились расстройства зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. В случае диагностики серозной ретинопатии следует приостановить лечение препаратом Котеллик до облегчения тяжести зрительных симптомов до ≤1 степени. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Дисфункция левого желудочка

У пациентов, получающих Котеллик , отмечалось снижение ФВЛЖ относительно исходного показателя. Медиана времени до первого возникновения явлений составляет 4 месяца (1-13 месяцев).

ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и, как минимум, каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

У всех пациентов, которым было возобновлено лечение препаратом Котеллик в более низкой дозе, необходимо проводить измерение ФВЛЖ по возможности через 2 недели, 4 недели, 10 недель и 16 недель, а затем по клиническим показаниям. Пациенты с исходным значением ФВЛЖ ниже нижней границы нормы учреждения или ниже 50% не изучались.

Отклонения лабораторных показателей функции печени

При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом, а также при монотерапии вемурафенибом (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба), могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени. У пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно, АЛТ, ACT, ЩФ. Отклонения показателей функции печени необходимо оценивать по результатам лабораторных исследований перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).

Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 3 степени тяжести включает прерывание лечения или снижение дозы вемурафениба. Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 4 степени тяжести включает прерывание лечение, снижение дозы или прекращение терапии как препаратом Котеллик , так и вемурафенибом.

Рабдомиолиз и повышение активности КФК

У пациентов, получавших препарат Котеллик , отмечались случаи рабдомиолиза. Если диагностирован рабдомиолиз, лечение препаратом Котеллик следует прервать и мониторировать его симптомы и активность КФК до их разрешения. В зависимости от степени тяжести рабдомиолиза может потребоваться снижение дозы или прекращение лечения.

Повышение активности КФК 3 и 4 степени, включая бессимптомное повышение по сравнению с исходным уровнем, отмечалось у пациентов, получающих препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом в клинических исследованиях. Медиана времени до первого повышения активности КФК 3 или 4 степени составила 16 дней (11 дней–10 месяцев); медиана времени до полного разрешения составила 16 дней (2 дня–15 месяцев).

Показатели креатинина и КФК сыворотки необходимо измерять перед началом лечения для определения исходных значений, затем каждый месяц во время лечения или по клиническим показаниям. Если активность КФК сыворотки повышена по сравнению с исходным уровнем, следует провести оценку наличия признаков и симптомов рабдомиолиза или других причин, вызвавших повышение данного лабораторного показателя. В зависимости от тяжести симптомов или степени повышения КФК может потребоваться перерыв в лечении, снижение дозы или прекращение терапии.

Диарея

У пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик , были отмечены случаи тяжелой диареи и диареи ≥3 степени тяжести. Ведение пациентов с диареей включает в себя применение противодиарейных средств и поддерживающую терапию. При диарее ≥3 степени тяжести, возникшей, несмотря на применение поддерживающей терапии, следует приостановить лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом до тех пор, пока не будет отмечено снижение тяжести явления до ≤1 степени. При возобновлении диареи ≥3 степени тяжести необходимо снизить дозу препарата Котеллик и вемурафениба.

Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A

Следует избегать одновременного применения препарата Котеллик с мощными ингибиторами изофермента CYP3A. Следует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A. Если одновременного применения с мощным или умеренным ингибитором изофермента CYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов, а также при необходимости снижать дозу согласно рекомендациям, представленным в таблице 1.

Удлинение интервала QT

Если во время лечения длительность интервала QT_c превышает 500 мсек, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению вемурафениба.

Другие препараты и препарат Котеллик

Пациент должен сообщить лечащему врачу о приеме каких-либо других препаратов перед началом применения препарата Котеллик , поскольку он может влиять на действие некоторых препаратов.

Вспомогательные вещества

Препарат Котеллик содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией следует проконсультироваться с лечащим врачом для индивидуального обсуждения случаев, когда польза превосходит риск.

Препарат Котеллик содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 таблетке, т.е. можно считать, что практически не содержит натрий.

Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности следует проводить в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния препарата Котеллик на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводились. Во время проведения клинических исследований у пациентов, получавших препарат Котеллик , были зарегистрированы расстройства зрения. Пациентам в случае нарушений со стороны органа зрения не следует управлять транспортными средствами и работать с машинами и механизмами без консультации с врачом.

Пациент должен сообщить врачу обо всех принимаемых препаратах.

Нежелательные сочетания лекарственных средств

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT:

• антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);
• лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для в/в введения).

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных лекарственных средств, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости совместного назначения этих препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ (см. раздел "Особые указания").

Сопутствующее применение с осторожностью

Следует с осторожностью применять Кораксан с калийнесберегающими диуретиками (диуретики группы тиазидов и "петлевые" диуретики), т.к. гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, как врожденным, так и вызванным воздействием каких-либо веществ.

Цитохром Р450 3A4 (изофермент CYP3A4)

Ивабрадин метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (изофермент CYP3A4) и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (мощных, умеренных и слабых ингибиторов) CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают плазменные концентрации ивабрадина.

Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии (см. раздел "Особые указания").

Противопоказанные сочетания лекарственных средств

Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 - кетоконазол (200 мг 1 раз/сут) или джозамицин (по 1 г 2 раза/сут) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Одновременное применение ивабрадина и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 дилтиазема или верапамила (средств, урежающих сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин. Данное применение противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Нежелательные сочетания лекарственных средств

На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение экспозиции ивабрадина в 2 раза. В период терапии препаратом Кораксан по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Сочетания лекарственных средств, требующие осторожности

Применение ивабрадина в комбинации с прочими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазолом) возможно при условии, что ЧСС в покое составляет более 70 уд./мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина - по 2.5 мг 2 раза/сут. Необходим контроль ЧСС.

Индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные средства, содержащие зверобой продырявленный, при совместном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать подбора более высокой дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина и препаратов, содержащих зверобой продырявленный, было отмечено двукратное уменьшение AUC ивабрадина. В период терапии препаратом Кораксан следует по возможности избегать применения препаратов и продуктов, содержащих зверобой продырявленный.

Комбинированное применение с другими лекарственными средствами

Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих лекарственных средств: ингибиторов протонной помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторов ФДЭ5 (например, силденафил), ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатин), БМКК - производных дигидропиридинового ряда (например, амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина. Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

Ивабрадин применялся в комбинации с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, гипогликемическими средствами для приема внутрь, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантными средствами. Применение вышеперечисленных лекарственных средств не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии.

Влияние сопутствующих лекарственных препаратов на кобиметиниб

Ингибиторы изофермента CYP3A

Кобиметиниб метаболизируется с участием изофермента CYP3A. У здоровых лиц в присутствии мощного ингибитора изофермента CYP3A (итраконазола) AUC кобиметиниба увеличивается приблизительно в 7 раз. Существует вероятность, что магнитуда взаимодействия у пациентов будет ниже.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A

При лечении кобиметинибом следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A, в т.ч. ритонавира, кобицистата, телапревира, лопинавира, итраконазола, вориконазола, кларитромицина, телитромицина, позаконазола, нефазодона и грейпфрутового сока. Если одновременного применения с мощным ингибитором изофермента CYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов. В случае кратковременного (≤7 дней) применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A следует рассмотреть возможность приостановки лечения кобиметинибом во время применения такого ингибитора.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A

Следует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A, в т.ч. амиодароном, эритромицином, флуконазолом, миконазолом, дилтиаземом, верапамилом, делавирдином, ампренавиром, фосампренавиром, иматинибом. При одновременном применении кобиметиниба с умеренным ингибитором изофермента CYP3A следует тщательно следить за безопасностью пациентов.

Слабые ингибиторы изофермента CYP3A

Кобиметиниб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A без коррекции дозы.

Индукторы изофермента CYP3A

Одновременное применение кобиметиниба с мощным индуктором изофермента CYP3A не оценивалось в ходе клинического исследования, однако вероятно снижение экспозиции кобиметиниба. Таким образом, одновременного применения умеренных и мощных индукторов изофермента CYP3A (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный) следует избегать. Необходимо рассмотреть возможность применения препаратов с отсутствующей или минимальной индукцией изофермента CYP3A в качестве альтернативы. Эффективность может быть снижена, поскольку существует вероятность значительного уменьшения концентрации кобиметиниба при одновременном применении с умеренными и мощными индукторами изофермента CYP3A.

Ингибиторы Р-гликопротеина

Кобиметиниб является субстратом Р-гликопротеина. При одновременном применении с ингибиторами Р-гликопротеина, такими как циклоспорин и верапамил, существует вероятность повышения концентрации кобиметиниба в плазме крови.

Влияние кобиметиниба на сопутствующие лекарственные препараты

Субстраты изоферментов CYP3A и CYP2D6

Клиническое исследование лекарственного взаимодействия у пациентов с онкологическим заболеванием показало, что в присутствии кобиметиниба концентрации мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A) и декстрометорфана (чувствительного субстрата CYP2D6) в плазме крови не менялись.

Субстраты изофермента CYP1A2

Кобиметиниб является потенциальным индуктором изофермента CYP1A2 in vitro, таким образом, вероятно снижение экспозиции субстратов данного фермента, например, теофиллина. Клинических исследований лекарственного взаимодействия для оценки клинической значимости данного явления не проводилось.

Субстраты BCRP (breast cancer resistance protein - белок устойчивости рака молочной железы)

Кобиметиниб является умеренным ингибитором BCRP in vitro. Клинических исследований лекарственного взаимодействия для оценки данного явления не проводилось. Клиническая значимость ингибирования интестинального BCRP не может быть исключена.

Другие противоопухолевые препараты

Вемурафениб

У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой не отмечено клинически значимого лекарственного взаимодействия между препаратом Котеллик и вемурафенибом, таким образом, коррекция дозы не рекомендуется.

Влияние кобиметиниба на транспортные системы лекарственных препаратов

В исследованиях in vitro показано, что кобиметиниб не является субстратом транспортных белков ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОСТ1, являясь слабым ингибитором этих транспортных белков. Клиническая значимость этих данных не установлена.

Симптомы: передозировка препарата может приводить к выраженной и продолжительной брадикардии (см. раздел "Побочное действие").

Лечение выраженной брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с в/в введением бета-адреномиметиков, таких как изопреналин. При необходимости возможна постановка искусственного водителя ритма.

В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки.

Лечение: в случае предполагаемой передозировки лечение препаратом Котеллик следует приостановить и начать проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препарата Котеллик , не существует.