Кордарон и Лотензин

Профилактика рецидивов

• угрожающих жизни желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков (лечение должно быть начато в стационаре при тщательном кардиомониторном контроле).
• наджелудочковых пароксизмальных тахикардии:
• документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у пациентов с органическими заболеваниями сердца;
• документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у пациентов без органических заболеваний сердца, когда антиаритмические препараты других классов не эффективны или имеются противопоказания к их применению;
• документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта.
• мерцательной аритмии (фибрилляции предсердий) и трепетания предсердий.

Профилактика внезапной аритмической смерти у пациентов группы высокого риска

• пациенты после недавно перенесенного инфаркта миокарда, имеющие более 10 желудочковых экстрасистол в 1 ч, клинические проявления хронической сердечной недостаточности и сниженную фракцию выброса левого желудочка (менее 40%).

Кордарон может применяться при лечении нарушений ритма у пациентов с ИБС и/или нарушениями функции левого желудочка.

Кордарон для в/в введения предназначен для применения в тех случаях, когда требуется быстрое достижение антиаритмического эффекта, или если невозможно применение препарата внутрь.

За исключением неотложных клинических ситуаций препарат следует применять только в стационаре в блоке интенсивной терапии под постоянным контролем ЭКГ и АД.

При в/в введении препарат Кордарон нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует вводить другие препараты в одну и ту же линию инфузионной системы, что и препарат Кордарон . Применять только в разведенном виде. Для разведения препарата Кордарон следует использовать только 5% раствор декстрозы (глюкозы). В связи с особенностями лекарственной формы препарата не рекомендуется использовать концентрации инфузионного раствора меньше получаемых при разведении 2 ампул в 500 мл 5% декстрозы (глюкозы).

Во избежание реакций в месте введения амиодарон должен вводиться через центральный венозный катетер, за исключением случаев кардиореанимации при фибрилляции желудочков, резистентной к дефибрилляции, когда, при отсутствии центрального венозного доступа, для введения препарата могут быть использованы периферические вены (самая крупная периферическая вена с максимальным кровотоком).

Тяжелые нарушения сердечного ритма, в случаях, когда невозможен прием препарата внутрь (за исключением случаев кардиореанимации при остановке сердца, вызванной фибрилляцией желудочков, резистентной к дефибрилляции)

Внутривенно-капельное введение через центральный венозный катетер

Обычно нагрузочная доза составляет 5 мг/кг массы тела в 250 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы) и вводится по возможности с использованием электронной помпы в течение 20-120 мин. Внутривенно-капельное введение может повторяться 2-3 раза в течение 24 ч. Скорость введения препарата корректируется в зависимости от клинического эффекта. Терапевтическое действие появляется в течение первых минут введения и постепенно уменьшается после прекращения инфузии, поэтому при необходимости продолжения лечения инъекционным препаратом Кордарон рекомендуется переходить на постоянное внутривенно-капельное введение препарата.

Поддерживающие дозы: 10-20 мг/кг/24 ч (обычно 600-800 мг, но могут быть увеличены до 1200 мг в течение 24 ч) в 250 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы) в течение нескольких дней. С первого дня инфузии следует начинать постепенный переход на прием препарата Кордарон внутрь (3 таб. по 200 мг/сут). Доза может быть увеличена до 4 или даже 5 таб. по 200 мг/сут.

Внутривенно-струйное введение

Внутривенно-струйное ведение обычно не рекомендуется из-за гемодинамического риска (резкое снижение артериального давления, коллапс); предпочтительным является инфузионное введение препарата, если только это возможно.

Внутривенно-струйное введение должно проводиться только в неотложных случаях при неэффективности других видов лечения и только в отделении интенсивной терапии под постоянным мониторингом ЭКГ, АД.

Доза составляет 5 мг/кг массы тела. За исключением случаев кардиореанимации при фибрилляции желудочков, резистентной к дефибрилляции, внутривенно-струйное введение амиодарона должно проводиться в течение не менее 3 мин. Повторное введение амиодарона не должно проводиться ранее чем через 15 мин после первой инъекции, даже если при первой инъекции вводилась содержимое только одной ампулы (возможность развития необратимого коллапса).

Если есть необходимость в продолжении введения амиодарона, он должен вводиться в виде инфузии.

Кардиореанимация при остановке сердца, вызванной фибрилляцией желудочков, резистентной к дефибрилляции

Внутривенно-струйное введение

Первая доза составляет 300 мг (или 5 мг/кг препарата Кордарон ) после разведения в 20 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы) и вводится внутривенно-струйно.

Если фибрилляция не купируется, то возможно дополнительное внутривенно-струйное введение препарата Кордарон в дозе 150 мг (или 2.5 мг/кг).

При артериальной гипертензии рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов, не получающих тиазидные диуретики, составляет 10 мг 1 раз/сут. Доза может быть увеличена до 20 мг/сут. Доза корректируется в зависимости от динамики АД, обычно с интервалами в 1-2 недели. У ряда пациентов к концу этого интервала антигипертензивный эффект может уменьшаться. Суммарная суточная доза в дальнейшем может разделяться на 2 равных приема. Максимальная суточная доза Лотензина у пациентов с артериальной гипертензией составляет 40 мг в 1 или в 2 приема.

Если монотерапия Лотензином не приводит к достаточному снижению АД, может быть дополнительно назначен другой антигипертензивный препарат, например тиазидный диуретик или блокатор кальциевых каналов (первоначально в небольшой дозе). В том случае, если до назначения Лотензина проводится терапия диуретиком, за 2-3 дня до начала приема Лотензина ее следует прекратить, а в последующем, при необходимости, возобновить. Для предотвращения чрезмерного снижения АД в случае, если прекратить лечение диуретиком не представляется возможным, начальная доза Лотензина должна быть уменьшена (до 5 мг вместо 10 мг).

Пациентам с КК более 30 мл/мин назначают Лотензин в средней дозе.

Для пациентов с КК менее 30 мл/мин начальная доза составляет 5 мг. Она может быть увеличена максимально до 10 мг/сут. Для достижения выраженного снижения АД рекомендуется сочетанное назначение с нетиазидными диуретиками или другим антигипертензивным препаратом.

При хронической сердечной недостаточности рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут. Для предотвращения риска резкого снижения АД в ответ на прием первой дозы препарата (эффект первой дозы) пациент должен находится под тщательным наблюдением. Через 2-4 недели в том случае, если не достигнут желаемый клинический ответ, и при условии, что у пациента не отмечается клинически выраженной артериальной гипотензии или других неприемлемых побочных эффектов, доза препарата может быть увеличена до 5 мг/сут (в 1 прием). В зависимости от клинического эффекта доза препарата может быть увеличена с должными интервалами до 10 мг и, в крайнем случае, до 20 мг/сут (в 1 прием).

У большинства больных прием препарата 1 раз/сут является эффективным. У некоторых пациентов лучший результат достигается при приеме препарата 2 раза/сут. В контролируемых клинических исследованиях показано, что пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью обычно требуются меньшие дозы Лотензина, чем больным с легкой и умеренной степенью сердечной недостаточности.

Безопасность и эффективность Лотензина у детей в настоящее время не установлены.

Рекомендации по режиму дозирования и меры предосторожности у пациентов пожилого возраста не отличаются от таковых у взрослых.

• повышенная чувствительность к йоду, амиодарону или вспомогательным веществам препарата;
• СССУ (синусовая брадикардия, синоатриальная блокада) при отсутствии искусственного водителя ритма (кардиостимулятора) (опасность "остановки" синусового узла);
• AV-блокада II и III степени при отсутствии постоянного искусственного водителя ритма (кардиостимулятора);
• нарушения внутрижелудочковой проводимости (двух- и трехпучковые блокады) в отсутствии постоянного искусственного водителя ритма (кардиостимулятора). При таких нарушениях проводимости применение препарата Кордарон в/в возможно только в специализированных отделениях под прикрытием временного водителя ритма (кардиостимулятора);
• гипокалиемия, гипомагниемия;
• выраженная артериальная гипотензия, коллапс, кардиогенный шок;
• дисфункция щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз);
• врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;
• сочетание с препаратами, способными удлинять интервал QT и вызывать развитие пароксизмальных тахикардий, включая желудочковую пируэтную тахикардию: антиаритмические препараты класса I A (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид); антиаритмические средства класса III (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат); соталол; другие (не антиаритмические) препараты, такие как бепридил; винкамин; некоторые нейролептики фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульпирид, тиаприд, вералиприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), сертиндол, пимозид; цизаприд; трициклические антидепрессанты; антибиотики группы макролидов (в частности эритромицин при в/в введении, спирамицин); азолы; противомалярийные препараты (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин); пентамидин при парентеральном введении; дифеманила метилсульфат; мизоластин; астемизол, терфенадин; фторхинолоны;
• беременность;
• период кормления грудью;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Внутривенно-струйное введение противопоказано в случае артериальной гипотонии, тяжелой дыхательной недостаточности, кардиомиопатии или сердечной недостаточности (возможно утяжеление этих состояний).

Все перечисленные выше противопоказания не относятся к применению препарата Кордарон при проведении кардиореанимации при остановке сердца, вызванной фибрилляцией желудочков, резистентной к дефибрилляции.

С осторожностью

При артериальной гипотензии, декомпенсированной или тяжелой (III-IV функциональные классы по классификации NYHA) сердечной недостаточности, тяжелой дыхательной недостаточности, печеночной недостаточности, бронхиальной астме, у пациентов пожилого возраста (высокий риск развития выраженной брадикардии), при AV-блокаде I степени.

Частота побочных эффектов была определена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10); нечасто (≥0.1%, <1%); редко (≥0.01%, <0.1%); очень редко, включая отдельные сообщения (<0.01%); частота неизвестна (по имеющимся данным частоту определить нельзя).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – брадикардия, обычно умеренная, выраженность которой зависит от дозы препарата; нечасто - нарушение проводимости (синоатриальная блокада, AV-блокада различных степеней), аритмогенное действие (имеются сообщения о возникновении новых аритмий или усугублении существующих, в некоторых случаях - с последующей остановкой сердца); на основании имеющихся данных невозможно определить, вызвано ли возникновение этих нарушений ритма действием препарата Кордарон , тяжестью сердечно-сосудистой патологии или является следствием неэффективности лечения. Эти эффекты наблюдаются в основном в случаях применения препарата Кордарон совместно с лекарственными препаратами, удлиняющими период реполяризации желудочков сердца (интервал QT_с) или при нарушениях содержания электролитов в крови.

Очень редко - выраженная брадикардия или, в исключительных случаях, остановка синусового узла, которые отмечались у некоторых пациентов (пациенты с дисфункцией синусового узла и пациенты пожилого возраста), васкулит; частота неизвестна - прогрессирование хронической сердечной недостаточности (при длительном применении), желудочковая тахикардия типа "пируэт".

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, дисгевзия (притупление или потеря вкусовых ощущений), обычно возникающие при приме нагрузочной дозы и проходящие после ее уменьшения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - изолированное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови, обычно умеренное (превышение нормальных значений в 1.5-3 раза; снижается при уменьшении дозы или спонтанно); часто - острое поражение печени с повышением активности трансаминаз и/или желтухой, включая развитие печеночной недостаточности, иногда фатальной; очень редко - хронические заболевания печени (псевдоалкогольный гепатит, цирроз), иногда фатальные. Даже при умеренном повышении активности трансаминаз в крови, наблюдающемся после лечения, продолжавшегося свыше 6 месяцев, следует подозревать хроническое поражение печени.

Со стороны дыхательной системы: часто - легочная токсичность, иногда фатальная (альвеолярный/интерстициальный пневмонит или фиброз, плеврит, облитерирующий бронхиолит с пневмонией). Хотя эти изменения могут привести к развитию легочного фиброза, они в основном, обратимы при ранней отмене амиодарона и при применении ГКС или без их применения. Клинические проявления обычно исчезают в течение 3-4 недель. Восстановление рентгенологической картины и функции легких происходит более медленно (несколько месяцев). Появление у пациента, принимающего амиодарон, выраженной одышки или сухого кашля, как сопровождающихся, так и не сопровождающихся ухудшением общего состояния (повышенной утомляемостью, снижением массы тела, повышением температуры тела) требует проведения рентгенографии грудной клетки и, при необходимости, отмены препарата.

Очень редко - бронхоспазм (у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью, особенно у пациентов с бронхиальной астмой), острый респираторный дистресс-синдром (иногда с летальным исходом и иногда непосредственно после хирургических вмешательств; предполагается возможность взаимодействия с высокой концентрации кислорода).

Частота неизвестна - легочное кровотечение.

Со стороны органа зрения: очень часто - микроотложения в эпителии роговицы, состоящие из сложных липидов, включая липофусцин, они обычно ограничены областью зрачка и не требуют прекращения лечения и исчезают после отмены препарата, иногда они могут вызывать нарушения зрения в виде появления цветного ореола или нечеткости контуров при ярком освещении; очень редко - неврит зрительного нерва/зрительной невропатии (связь с амиодароном к настоящему времени не установлена; однако, поскольку неврит зрительного нерва может приводить к слепоте, при появлении нечеткости зрения или снижения остроты зрения на фоне приема препарата Кордарон рекомендуется провести полное офтальмологическое обследование, включая фундоскопию, и в случае выявления неврита зрительного нерва прекратить прием препарата).

Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз (увеличение массы тела, зябкость, апатия, сниженная активность, сонливость, чрезмерная, по сравнению с ожидаемым действием амиодарона, брадикардия). Диагноз подтверждается выявлением повышенного уровня ТТГ сыворотки крови (с помощью сверхчувствительного анализа на ТТГ); нормализация функции щитовидной железы обычно наблюдается в течение 1-3 месяцев после прекращения лечения; в ситуациях, связанных с опасностью для жизни, лечение амиодароном может быть продолжено с одновременным дополнительным назначением L-тироксина под контролем уровня ТТГ в сыворотки крови.

Также часто возникает гипертиреоз, иногда фатальный, появление которого возможно во время лечения и после него (были описаны случаи гипертиреоза, развившегося через несколько месяцев после отмены амиодарона). Гипертиреоз протекает более скрытно с небольшим количеством симптомов: незначительная необъяснимая потеря массы тела, уменьшение антиаритмической и/или антиангинальной эффективности; психические расстройства у пациентов пожилого возраста или даже явления тиреотоксикоза. Диагноз подтверждается выявлением сниженного уровня ТТГ сыворотки крови (с помощью сверхчувствительного анализа на ТТГ). При выявлении гипертиреоза амиодарон должен быть отменен. Нормализация функции щитовидной железы обычно происходит в течение нескольких месяцев после отмены препарата. При этом клиническая симптоматика нормализуется раньше (через 3-4 недели), чем происходит нормализация уровня гормонов щитовидной железы. Тяжелые случаи могут приводить к летальному исходу, поэтому в таких случаях требуется неотложное врачебное вмешательство. Лечение в каждом отдельном случае подбирается индивидуально. Если состояние пациента ухудшается как из-за самого тиреотоксикоза, так и в связи с опасным дисбалансом между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой, рекомендуется незамедлительно начать лечение: применение антитиреоидных препаратов (которые не всегда могут быть эффективными в этом случае), лечение ГКС (1 мг/кг), которое продолжается достаточно долго (3 месяца), бета-адреноблокаторы.

Очень редко - синдром нарушения секреции АДГ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - фотосенсибилизация; часто (в случае продолжительного применения препарата в высоких суточных дозах) - сероватая или голубоватая пигментация кожи (после прекращения лечения эта пигментация медленно исчезает); очень редко - эритема (в ходе лучевой терапии), кожная сыпь (обычно малоспецифичная), алопеция, эксфолиативный дерматит, алопеция; частота неизвестна - крапивница.

Со стороны нервной системы: часто - тремор или другие экстрапирамидные симптомы, нарушения сна, кошмарные сновидения; нечасто - сенсомоторные периферические невропатии и/или миопатия (обычно обратимы в течение нескольких месяцев после отмены препарата, но иногда не полностью); очень редко - мозжечковая атаксия, доброкачественная внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль головного мозга), головная боль.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - эпидидимит, импотенция.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия.

Аллергические реакции: частота неизвестна - ангионевротический отек (отек Квинке).

Лабораторные и инструментальные данные: очень редко - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Общие расстройства: частота неизвестна - образование гранулем, включая гранулему костного мозга.

Частота встречаемости оценивается следующим образом: очень редко - <0.01%, редко - от ≥0.01% до <0.1%, нередко - от ≥0.1% до <1%, часто - от ≥1% до <10%, очень часто - ≥10%.

В целом Лотензин переносится хорошо. Побочные эффекты, возникающие во время приема Лотензина и характерные для других ингибиторов АПФ, перечислены ниже.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, ортостатическая гипотензия; редко - клинически выраженная артериальная гипотензия, боль в грудной клетке, стенокардия, аритмии; очень редко - инфаркт миокарда.

Со стороны ЖКТ: часто - симптомы диспепсии; редко - диарея, запор, тошнота, рвота, боль в животе; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит (преимущественно холестатический), холестатическая желтуха.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, приливы к лицу, зуд, фотосенсибилизация; редко - пузырчатка; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - учащение мочеиспускания; редко - повышение уровней азота мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко - нарушения функции почек.

Со стороны дыхательной системы: часто - непродуктивный кашель, который может приводить к раздражению глотки и гортани и охриплости голоса.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение, повышенная утомляемость; редко - сонливость, бессонница, повышенная нервная возбудимость, парестезии.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

Со стороны органов чувств: очень редко - шум в ушах, нарушения вкусовых ощущений.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, отек губ и/или лица.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгии, артрит, миалгии.

Со стороны лабораторных показателей: менее чем у 0.1% пациентов с эссенциальной гипертензией, получавших в качестве монотерапии Лотензин, так же как и при лечении другими ингибиторами АПФ, наблюдалось небольшое повышение уровней азота мочевины и креатинина в сыворотке крови, устранявшееся после прекращения лечения. Повышение этих показателей более вероятно у пациентов со стенозом почечных артерий, также получающих диуретики.

Антиаритмический препарат. Амиодарон относится к классу III (класс ингибиторов реполяризации) и обладает уникальным механизмом антиаритмического действия, т.к. помимо свойств антиаритмиков класса III (блокада калиевых каналов) он обладает эффектами антиаритмиков класса I (блокада натриевых каналов), антиаритмиков класса IV (блокада кальциевых каналов) и неконкурентным бета-адреноблокирующим действием.

Кроме антиаритмического действия у препарата имеются антиангинальный, коронарорасширяющий, альфа- и бета-адреноблокирующий эффекты.

Антиаритмическое действие:

• увеличение продолжительности 3 фазы потенциала действия кардиомиоцитов, в основном за счет блокирования ионного тока в калиевых каналах (эффект антиаритмиков класса III по классификации Вильямса);
• уменьшение автоматизма синусового узла, приводящее к уменьшению ЧСС;
• неконкурентная блокада α- и β-адренорецепторов;
• замедление синоатриальной, предсердной и AV-проводимости, более выраженным при тахикардии;
• отсутствие изменений проводимости желудочков;
• увеличение рефрактерных периодов и уменьшение возбудимости миокарда предсердий и желудочков, а также увеличение рефрактерного периода AV-узла;
• замедление проведения и увеличение продолжительности рефрактерного периода в дополнительных пучках AV-проведения.

Другие эффекты:

• отсутствие отрицательного инотропного действия при приеме внутрь;
• снижение потребления кислорода миокардом за счет умеренного снижения ОПСС и ЧСС;
• увеличение коронарного кровотока за счет прямого воздействия на гладкую мускулатуру коронарных артерий;
• поддержание сердечного выброса за счет снижения давления в аорте и снижения ОПСС;
• влияние на обмен тиреоидных гормонов: ингибирование превращения Т3 в Т4 (блокада тироксин-5-дейодиназы) и блокирование захвата этих гормонов кардиоцитами и гепатоцитами, приводящее к ослаблению стимулирующего влияния тиреоидных гормонов на миокард.

После начала приема препарата внутрь терапевтические эффекты развиваются в среднем через неделю (от нескольких дней до 2 недель). После прекращения его приема амиодарон определяется в плазме крови в течение 9 месяцев. Следует принимать во внимание возможность сохранения фармакодинамического действия амиодарона в течение 10-30 дней после его отмены.

Ингибитор АПФ. Лотензин (беназеприла гидрохлорид) является пролекарством, которое после гидролиза превращается в активный метаболит - беназеприлат, ингибирующий АПФ и, таким образом, блокирующий превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Таким образом, уменьшается сосудосуживающее действие ангиотензина II и его стимулирующее влияние на продукцию альдостерона, который способствует реабсорбции натрия и воды в почечных канальцах, а также повышает сердечный выброс. Лотензин снижает периферическое сосудистое сопротивление и постнагрузку на сердце. За счет венодилатирующего действия Лотензин уменьшает также и преднагрузку на сердце. На фоне применения Лотензина не наблюдается рефлекторного увеличения сердечного ритма в ответ на уменьшение общего периферического сопротивления.

После однократного приема Лотензина гипотензивный эффект отмечается через 1 ч, достигает максимума через 2-4 ч и продолжается до 24 ч. При систематическом применении стойкое снижение АД отмечается через 1 неделю. Выраженность гипотензивного эффекта не зависит от возраста, расовой принадлежности и исходных значений активности ренина плазмы. При внезапной отмене препарата резкого подъема АД не наблюдается.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью присоединение Лотензина к стандартной терапии приводило к увеличению сердечного выброса, повышению переносимости физической нагрузки, снижению давления заклинивания в легочных капиллярах, системного АД и уменьшению симптомов сердечной недостаточности. У пациентов c нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин), с заболеваниями почек различного генеза, длительное лечение Лотензином привело к уменьшению протеинурии и снижению риска дальнейшего ухудшения функции почек на 53%.

Всасывание

Биодоступность после приема внутрь у разных пациентов колеблется от 30% до 80% (среднее значение около 50%). После однократного приема амиодарона внутрь C_max в плазме крови достигается через 3-7 ч. Однако терапевтическое действие обычно развивается через неделю после начала приема препарата (от нескольких дней до 2 недель).

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 95% (62% - с альбумином, 33.5% - с бета-липопротеинами). Амиодарон имеет большой V_d. Амиодарон характеризуется медленным поступлением в ткани и высокой аффинностью к ним. В течение первых дней лечения препарат накапливается почти во всех тканях, в особенности в жировой ткани и кроме нее в печени, легких, селезенке и роговице.

Метаболизм

Амиодарон метаболизируется в печени с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP2C8. Его главный метаболит - дезэтиламиодарон - фармакологически активен и может усиливать антиаритмический эффект основного соединения. Амиодарон и его активный метаболит дезэтиламиодарон in vitro обладают способностью ингибировать изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 и CYP2C8. Амиодарон и дезэтиламиодарон также продемонстрировали способность ингибирования некоторых транспортеров, таких как Р-гликопротеин (P-gp) и переносчик органических катионов (ПОК2). In vivo наблюдалось взаимодействие амиодарона с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и P-gp.

Выведение

Выведение амиодарона начинается через несколько дней, а достижение равновесия между поступлением и выведением препарата (достижение С_ss) наступает спустя от одного до нескольких месяцев, в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Основным путем выведения амиодарона является кишечник. Амиодарон и его метаболиты не выводятся при помощи гемодиализа. Амиодарон обладает длительным T_1/2 с большой индивидуальной вариабельностью (поэтому при подборе дозы, например, ее увеличении или уменьшении, следует помнить, что необходим, по крайней мере, 1 месяц для стабилизации новой плазменной концентрации амиодарона).

Выведение при приеме внутрь протекает в 2 фазы: начальный T_1/2 (первая фаза) - 4-21 ч, T_1/2 во 2-й фазе - 25-110 дней. После продолжительного приема внутрь средний T_1/2 - 40 дней. После отмены препарата полное выведение амиодарона из организма может продолжаться в течение нескольких месяцев.

Каждая доза амиодарона (200 мг) содержит 75 мг йода. Часть йода высвобождается из препарата и обнаруживается в моче в виде йодида (6 мг за 24 ч при суточной дозе амиодарона 200 мг). Большая часть йода, остающаяся в составе препарата, выводится через кишечник после прохождения через печень, однако при продолжительном приеме амиодарона, концентрации йода в крови могут достигать 60-80% от концентраций амиодарона в крови.

Особенностями фармакокинетики препарата объясняется применение нагрузочных доз, которое направлено на быстрое накапливание амиодарона в тканях, при котором проявляется его терапевтическое действие.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В связи с незначительностью выведения препарата почками у пациентов с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы амиодарона.

Всасывание

По крайней мере 37% от принятой внутрь дозы беназеприла гидрохлорида абсорбируется из ЖКТ. Пролекарство быстро превращается в фармакологически активный метаболит - беназеприлат. После приема беназеприла гидрохлорида натощак С_max беназеприла и беназеприлата в плазме крови достигается, через 30 и 60-90 мин, соответственно.

После приема внутрь беназеприла гидрохлорида биодоступность метаболита - беназеприлата составляет около 28%. Прием таблеток после еды приводит к замедлению абсорбции, но количество абсорбирующегося и превращающегося в беназеприлат беназеприла не изменяется. Поэтому беназеприла гидрохлорид можно принимать как во время приема пищи, так и натощак.

В диапазоне доз от 5 мг до 20 мг величина AUC и C_max беназеприла и беназеприлата примерно пропорциональны величине дозы. Небольшие, но статистически значимые отклонения от пропорциональной зависимости от величины дозы отмечены при использовании более широкого диапазона доз - 2-80 мг. Это может объясняться насыщаемым связыванием беназеприлата с АПФ.

При использовании многократных доз препарата (5-20 мг 1 раз/сут) фармакокинетические параметры не изменялись. Кумуляции беназеприла не отмечается. Беназеприлат кумулирует только в небольшой степени; AUC при достижении C_ss примерно на 20% больше, чем после первой дозы препарата. T_1/2 беназеприлата составляет 10-11 ч. C_ss в плазме достигается через 2-3 дня.

Распределение

Около 95% беназеприла и беназеприлата связываются с белками плазмы (главным образом с альбумином). Степень связывания с возрастом не изменяется. V_d беназеприлата в равновесном состоянии составляет около 9 л.

Метаболизм

Беназеприл в значительной степени метаболизируется. Главным метаболитом является беназеприлат. Это превращение, как предполагается, осуществляется с помощью ферментативного гидролиза, главным образом в печени. Двумя последующими метаболитами являются ацилглюкуронидные конъюгаты беназеприла и беназеприлата.

Выведение

Беназеприлат выводится почками и с желчью; у пациентов с нормальной функцией почек преобладает почечная экскреция. В моче количество беназеприла составляет менее 1%, а количество беназеприлата - около 20% от дозы препарата. Выведение беназеприла из плазмы заканчивается через 4 ч. Выведение беназеприлата протекает двухфазно, T_1/2 начальной фазы (α-фазы) составляет около 3 ч, а конечной фазы (β-фазы) - около 22 ч. Наличие конечной фазы выведения указывает на прочное связывание беназеприлата с АПФ.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с артериальной гипертензией C_ss беназеприлата зависит от величины суточной дозы препарата.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью абсорбция беназеприла и его превращение в беназеприлат не изменяются. Вследствие некоторого замедления выведения активного вещества у данной группы пациентов, по сравнению со здоровыми лицами или пациентами с артериальной гипертензией, C_ss беназеприлата несколько выше.

Фармакокинетические параметры беназеприла и беназеприлата в пожилом возрасте, у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (КК 30-80 мл/мин) или при нефротическом синдроме существенно не изменяются. При нарушениях функции печени (вследствие цирроза печени) фармакокинетические параметры беназеприлата не изменяются, поэтому у таких пациентов нет необходимости в коррекции режима дозирования.

При почечной недостаточности тяжелой степени (КК<30 мл/мин) замедляется выведение беназеприлата и, как следствие, возможна кумуляция препарата, следовательно, может потребоваться снижение дозы препарата. Беназеприл и беназеприлат выводятся из плазмы даже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, фармакокинетические параметры в этих случаях такие же, как у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Внепочечный клиренс (например, метаболический или выведение с желчью) частично компенсирует снижение почечного клиренса.

Регулярно осуществляемый гемодиализ, начатый, по крайней мере, спустя 2 ч после приема беназеприла гидрохлорида, не изменяет существенно концентрации беназеприла и беназеприлата в плазме крови. Это означает, что необходимости в приеме дополнительной дозы препарата после проведения гемодиализа нет. С помощью гемодиализа из организма выводится лишь очень небольшое количество беназеприлата.

Фармакокинетика беназеприла гидрохлорида не изменяется в случае применения следующих лекарственных препаратов: гидрохлоротиазида, фуросемида, хлорталидона, дигоксина, атенолола, нифедипина, амлодипина, напроксена, ацетилсалициловой кислоты или циметидина. В свою очередь, применение беназеприла гидрохлорида не приводит к существенным изменениям фармакокинетики указанных препаратов.

Беременность

Доступная в настоящее время клиническая информация недостаточна для определения возможности или невозможности возникновения пороков развития у эмбриона при применении амиодарона в I триместре беременности.

Поскольку щитовидная железа плода начинает связывать йод только с 14-й недели беременности (аменореи), то не ожидается влияния на нее амиодарона в случае его более раннего применения. Избыток йода при применении препарата после этого периода может привести к появлению лабораторных симптомов гипотиреоза у новорожденного или даже к формированию у него клинически значимого зоба.

Ввиду воздействия препарата на щитовидную железу плода, амиодарон противопоказан в период беременности, за исключением особых случаев, когда ожидаемая польза превышает риски (при жизнеугрожающих желудочковых нарушениях ритма сердца).

Период кормления грудью

Амиодарон выделяется в грудное молоко в значительных количествах, поэтому он противопоказан в период кормления грудью (поэтому в этот период препарат следует отменить или прекратить грудное вскармливание).

Лотензин противопоказан к применению при беременности.

Ингибиторы АПФ при назначении их беременным женщинам могут вызывать патологию плода и новорожденного, а также приводить к их гибели. В мировой литературе сообщено о нескольких таких случаях. Если наличие беременности установлено, ингибиторы АПФ должны быть как можно скорее отменены.

Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности сопровождалось развитием патологии плода и новорожденного, включая артериальную гипотензию, гипоплазию черепа у новорожденных, анурию, обратимую и необратимую почечную недостаточность и летальный исход. Также описано маловодие, предположительно обусловленное нарушением функции почек плода; маловодие в таких случаях сопровождалось развитием у плода контрактур суставов конечностей, деформацией лицевого черепа и гипоплазией легких. Кроме того, сообщалось о преждевременных родах, замедлении внутриутробного развития плода и преждевременном закрытии артериального протока, хотя в этих случаях связь патологических явлений с применением ингибиторов АПФ неясна.

Установлено, что беназеприл и беназеприлат выделяются с грудным молоком, но их максимальная концентрация составляет 0.3% от концентрации в плазме крови. Фракция беназеприла, поступающая в системную циркуляцию младенца, должна быть незначительна. Однако, несмотря на очень малую вероятность развития побочных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, использование Лотензина в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется.

За исключением неотложных случаев, в/в введение препарата Кордарон должно проводиться только в блоке интенсивной терапии при постоянном контроле ЭКГ (в связи с возможностью развития брадикардии и аритмогенного действия) и АД (в связи с возможностью снижения АД).

Следует помнить, что даже при медленном внутривенно-струйном введении препарата Кордарон возможно развитие чрезмерного снижения АД, циркуляторного коллапса.

Для того, чтобы избежать возникновения реакций в месте введения инъекционную форму препарата Кордарон рекомендуется вводить через центральный венозный катетер. Только в случае кардиореанимации при остановке сердца, вызванной фибрилляцией желудочков, резистентной к дефибрилляции, при отсутствии центрального венозного доступа (отсутствии установленного центрального венозного катетера) инъекционную форму препарата Кордарон можно вводить в крупную периферическую вену с максимальным кровотоком.

При необходимости продолжения лечения препаратом Кордарон после кардиореанимации, то Кордарон следует вводить внутривенно-капельно через центральный венозный катетер под постоянным контролем артериального давления и ЭКГ.

Кордарон нельзя смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными препаратами. Не следует вводить другие препараты в одну и ту же линию инфузионной системы, что и препарат Кордарон .

Хотя отмечалось возникновение аритмии или утяжеление имеющихся нарушений ритма, иногда фатальных, проаритмогенный эффект амиодарона является слабо выраженным, в сравнении с большинством антиаритмических препаратов, и обычно проявляется в контексте факторов, увеличивающих продолжительность интервала QT, таких как взаимодействие с другими лекарственными препаратами и/или при нарушениях содержания электролитов в крови. Несмотря на способность амиодарона увеличивать продолжительность интервала QT, амиодарон показал низкую активность в отношении провоцирования желудочковой тахикардии типа "пируэт".

В связи с возможностью развития в очень редких случаях интерстициального пневмонита после в/в введения препарата Кордарон при появлении после его в/в введения выраженной одышки или сухого кашля, как сопровождающихся, так и не сопровождающихся ухудшением общего состояния (повышенной утомляемостью, повышением температуры) требуется провести рентгенографию грудной клетки и, при необходимости, отменить препарат, т.к. интерстициальный пневмонит может привести к развитию легочного фиброза. Однако эти явления в основном, обратимы при ранней отмене амиодарона с применением ГКС или без их применения. Клинические проявления обычно исчезают в течение 3-4 недель. Восстановление рентгенологической картины и функции легких происходит более медленно (несколько месяцев).

После искусственной вентиляции легких (например, при приведении хирургических вмешательств) у пациентов, которым вводился Кордарон , отмечались редкие случаи развития острого респираторного дистресс синдрома взрослых, иногда с летальным исходом (предполагается возможность взаимодействия с высокими дозами кислорода). Поэтому рекомендуется осуществлять строгий контроль состояния таких пациентов.

В течение первых суток после начала применения инъекционной формы препарата Кордарон может развиться тяжелое острое поражение печени с развитием печеночной недостаточности иногда с летальным исходом. Рекомендуется тщательный мониторинг функциональных печеночных тестов (определение активности трансаминаз) перед началом приема препарата Кордарон и регулярно во время лечения препаратом. Могут возникнуть острые нарушения функции печени (включая гепатоцеллюлярную недостаточность или печеночную недостаточность, иногда фатальные) и хроническое поражение печени в течение первых 24 ч после в/в введения амиодарона. Поэтому лечение амиодароном должно быть прекращено при повышении активности трансаминаз, в 3 раза превышающей ВГН.

Перед хирургическом вмешательством врача-анестезиолога следует поставить в известность о том, что пациент получает Кордарон . Лечение препаратом Кордарон может усилить гемодинамический риск, присущий местной или общей анестезии. В особенности это относится к его брадикардитическому и гипотензивному эффектам, снижению сердечного выброса и нарушениям проводимости.

Не рекомендуется одновременное применение с бета-адреноблокаторами; уменьшающими ЧСС блокаторами медленных кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем); слабительными, стимулирующими перистальтику кишечника, которые могут вызвать развитие гипокалиемии.

Нарушения электролитного баланса, в особенности гипокалиемия: важно принимать во внимание ситуации, которые могут сопровождаться гипокалиемией, как предрасполагающие к проаритмическим явлениям. Гипокалиемия должна быть скорректирована до начала применения препарата Кордарон .

Перед началом лечения препаратом Кордарон рекомендуется провести регистрацию ЭКГ, и определить содержание калия в сыворотке крови и по возможности определение сывороточных концентраций гормонов щитовидной железы (Т3, Т4 и ТТГ). Побочные эффекты препарата обычно зависят от дозы; поэтому следует соблюдать осторожность при определении минимальной эффективной поддерживающей дозы, чтобы избежать или снизить до минимума возникновение нежелательных эффектов.

Амиодарон может вызывать нарушения функции щитовидной железы, особенно у пациентов с нарушениями функции щитовидной железы в собственном или семейном анамнезе. Поэтому в случае перехода на прием препарата Кордарон внутрь во время лечения и несколько месяцев после окончания лечения следует проводить тщательный клинический и лабораторный контроль. При подозрении на дисфункцию щитовидной железы следует проводить определение концентрации ТТГ в сыворотке крови (с помощью сверхчувствительного анализа на ТТГ).

У детей безопасность и эффективность амиодарона не изучалась. В ампулах инъекционного препарата Кордарон содержится бензиловый спирт. Сообщалось о развитии у новорожденных резкого удушья со смертельным исходом после внутривенного введения растворов, содержащих бензиловый спирт. Симптомами развития этого осложнения являются: острое развитие удушья, снижение артериального давления, брадикардия и сердечно-сосудистый коллапс.

Амиодарон содержит в своем составе йод и поэтому может нарушать поглощение радиоактивного йода, что может искажать результаты радиоизотопного исследования щитовидной железы, однако его применение не влияет на достоверность определения содержания Т3, Т4 и ТТГ в плазме крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исходя из данных по безопасности отсутствуют доказательства того, что амиодарон нарушает способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Однако в качестве меры предосторожности пациентам с пароксизмами тяжелых нарушений ритма в период лечения препаратом Кордарон желательно воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ (в т.ч. Лотензин), вследствие их возможного воздействия на метаболизм эйкозаноидов и полипептидов, включая брадикинин, могут развиваться серьезные побочные эффекты (в т.ч. анафилактоидные и сходные с ними реакции).

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая Лотензин, сообщалось о развитии ангионевротического отека лица, губ, языка, голосовых связок и гортани. В таких случаях Лотензин должен быть немедленно отменен, проведено соответствующее лечение и обеспечено регулярное наблюдение до полного и стабильного устранения жалоб и симптомов. В тех случаях, когда отек ограничивается лицом и губами, это осложнение обычно разрешается после назначения антигистаминных средств или даже без лечения. Ангионевротический отек, распространяющийся на гортань, может быть фатальным. В тех случаях, когда вовлечены язык, голосовые связки или гортань, должна быть немедленно назначена соответствующая терапия, в т.ч. сделана подкожная инъекция адреналина в разведении 1:1000 (0.3-0.5 мл) и/или предприняты меры для обеспечения проходимости дыхательных путей.

Сообщалось, что частота развития ангионевротического отека во время лечения ингибиторами АПФ выше у пациентов африканского происхождения с черным цветом кожи.

У двух пациентов, которым во время лечения ингибиторами АПФ проводилась десенсибилизирующая терапия ядом перепончатокрылых (Hymenoptera), развились угрожающие жизни анафилактоидные реакции. У этих же пациентов подобных реакций удалось избежать после предварительной временной отмены ингибиторов АПФ, но когда по ошибке лечение возобновили, анафилактоидные реакции возникли вновь.

О развитии анафилактоидных реакций сообщалось у пациентов, получавших ингибиторы АПФ в период проведения гемодиализа с использованием высокопроточных мембран. О развитии анафилактоидных реакций также сообщалось у пациентов, которым проводился аферез (удаление) липопротеидов низкой плотности с использованием для адсорбции сульфата декстрана.

В редких случаях, так же как и при лечении другими ингибиторами АПФ, описана клинически выраженная артериальная гипотензия, развивающаяся обычно у пациентов со сниженным ОЦК или пониженным уровнем натрия в крови вследствие длительной диуретической терапии, ограничения поваренной соли в диете, диализа, диареи или рвоты. Перед началом лечения Лотензином необходимо провести коррекцию ОЦК и/или уровня натрия в крови. В случае, если артериальная гипотензия уже развилась, пациента следует уложить и при необходимости ввести в/в физиологический раствор. Лечение Лотензином может быть возобновлено только после нормализации АД и ОЦК.

У пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью лечение ингибиторами АПФ может осложниться чрезмерной артериальной гипотензией, которая в ряде случаев сопровождается олигурией и/или азотемией, а также (редко) острой почечной недостаточностью. У таких пациентов лечение должно начинаться при условии строгого медицинского наблюдения; тщательное наблюдение должно продолжаться в течение первых 2 недель лечения и каждый раз при увеличении доз Лотензина или диуретиков.

Установлено, что другой ингибитор АПФ, каптоприл, может вызывать агранулоцитоз и угнетение костномозгового кроветворения; эти осложнения более часто развивались у пациентов с поражением почек, особенно если у них также имели место такие диффузные заболевания соединительной ткани, как системная красная волчанка или системная склеродермия. В настоящее время нет сообщений о развитии подобных явлений при приеме Лотензина. Тем не менее, для пациентов с диффузными заболеваниями соединительной ткани, особенно в случае поражения почек, следует иметь в виду необходимость регулярного контроля количества лейкоцитов в периферической крови.

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, описаны редкие случаи развития гепатита (преимущественно холестатического) и отдельные случаи острой печеночной недостаточности, некоторые из которых привели к летальному исходу. Механизм подобных осложнений неясен. При возникновении у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, желтухи или при существенном повышении уровня печеночных ферментов сыворотки крови, эти препараты должны быть отменены, а пациент - находиться под тщательным медицинским наблюдением.

В случае соответствующей предрасположенности у пациентов могут возникнуть нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Вследствие этого лечение ингибиторами АПФ у них может сопровождаться развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (редко) острой почечной недостаточности. В небольшом исследовании при артериальной гипертензии, развившейся вследствие одностороннего или двустороннего стеноза почечных артерий, лечение Лотензином сопровождалось транзиторным повышением уровней азота мочевины и креатинина в сыворотке крови; эти нарушения обратимы при отмене Лотензина или диуретика, либо обоих препаратов. У подобных пациентов во время нескольких первых недель терапии ингибиторами АПФ необходимо регулярно контролировать функцию почек. Повышение азота мочевины и креатинина в сыворотке крови (обычно небольшое и транзиторное) развивалось у некоторых пациентов с артериальной гипертензией при отсутствии предшествовавшей патологии сосудов почек, особенно в тех случаях, когда Лотензин применялся вместе с диуретиком. Развитие подобных нарушений все же более вероятно у пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции почек. В таких случаях может потребоваться снижение дозы Лотензина и/или отмена диуретического средства. Медицинское наблюдение за пациентом с артериальной гипертензией должно всегда включать оценку функции почек.

У больных, принимающих ингибиторы АПФ, сообщалось о развитии стойкого непродуктивного кашля, предположительно обусловленного ингибированием деградации эндогенного брадикинина. Кашель такого типа всегда прекращается после отмены препарата. Кашель, вызываемый ингибиторами АПФ, должен учитываться при проведении дифференциальной диагностики этого патологического состояния.

Перед проведением хирургического вмешательства следует информировать анестезиолога о том, что пациент получает ингибиторы АПФ, т.к. для наркоза могут использоваться средства, вызывающие артериальную гипотензию, что приводит к повышению продукции ренина. Ингибиторы АПФ могут блокировать вторичное образование ангиотензина II вследствие компенсаторного увеличения секреции ренина. Поэтому артериальная гипотензия, возникающая посредством этого механизма, должна устраняться путем увеличения ОЦК.

В редких случаях во время лечения ингибиторами АПФ наблюдалось увеличение уровня калия в сыворотке крови. В клинических испытаниях при артериальной гипертензии о случаях отмены Лотензина вследствие гиперкалиемии не сообщалось. К факторам риска развития гиперкалиемии могут быть отнесены почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение средств для коррекции гипокалиемии. Отдельные случаи прекращения лечения вследствие гиперкалиемии были отмечены в одном из исследований, в которое включались пациенты с прогрессирующими хроническими заболеваниями почек. У пациентов с прогрессирующими хроническими заболеваниями почек следует регулярно контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Так же, как и при лечении другими вазодилататорами, требуется особая осторожность у больных со стенозом устья аорты или митральным стенозом.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность Лотензина у детей в настоящее время не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как и при использовании других антигипертензивных средств, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автомобилем и/или работе с механизмами.

Препараты, способные вызывать двунаправленную желудочковую тахикардию типа "пируэт" или увеличивать продолжительность интервала QT

Препараты, способные вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт"

Комбинированная терапия препаратами, которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт", противопоказана, т.к. увеличивается риск развития потенциально летальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". К ним относятся:

• антиаритмические препараты: класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид), соталол, бепридил;
• другие (не антиаритмические) препараты, такие как винкамин; некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд, вералиприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), сертиндол, пимозид; трициклические антидепрессанты; цизаприд; макролидные антибиотики (эритромицин при в/в введении, спирамицин); азолы; противомалярийные препараты (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин); пентамидин при парентеральном введении; дифеманила метилсульфат; мизоластин; астемизол; терфенадин.

Препараты, способные увеличивать продолжительность интервала QT

Совместный прием амиодарона с препаратами, способными увеличивать продолжительность интервала QT, должен основываться на тщательной оценке для каждого пациента соотношения ожидаемой пользы и потенциального риска (возможность возрастания риска развития желудочковой тахикардии типа "пируэт"), при применении таких комбинаций необходимо постоянно контролировать ЭКГ пациентов (для выявления удлинения интервала QT), содержание калия и магния в крови.

У пациентов, принимающих амиодарон, следует избегать применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин.

Препараты, урежающие сердечный ритм или вызывающие нарушения автоматизма или проводимости

Комбинированная терапия с этими препаратами не рекомендуется.

Бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, уменьшающие ЧСС (верапамил, дилтиазем), могут вызывать нарушения автоматизма (развитие чрезмерной брадикардии) и проводимости.

Препараты, способные вызывать гипокалиемию

Нерекомендованные комбинации

• со слабительными, стимулирующими перистальтику кишечника, которые могут вызывать гипокалиемию, которая увеличивает риск развития желудочковой тахикардии типа "пируэт". При сочетании с амиодароном следует применять слабительные других групп.

Комбинации, требующие осторожности при применении

• с диуретиками, вызывающими гипокалиемию (в монотерапии или в комбинациях с другими препаратами);
• с системными кортикостероидами (глюкокортикоидами, минералокортикоидами), тетракозактидом;
• с амфотерицином В (в/в введение).

Необходимо предотвращать развитие гипогликемии, а в случае ее возникновения восстанавливать до нормального уровня содержание калия в крови, контролировать концентрацию электролитов в крови и ЭКГ (на предмет возможного удлинения интервала QT), а в случае возникновения желудочковой тахикардии типа "пируэт" не следует применять антиаритмические препараты (должна быть начата желудочковая кардиостимуляция; возможно в/в введение солей магния).

Препараты для ингаляционной анестезии

Сообщалось о возможности развития следующих тяжелых осложнений у пациентов, принимающих амиодарон, при проведении им общей анестезии: брадикардии (резистентной к введению атропина), снижения АД, нарушений проводимости, снижения сердечного выброса.

Наблюдались очень редкие случаи тяжелых осложнений со стороны дыхательной системы, иногда фатальных (острый дыхательный дистресс-синдром взрослых, который развивался непосредственно после хирургического вмешательства, и возникновение которого связывается с высокими концентрациями кислорода).

Препараты, урежающие сердечный ритм (клонидин, гуанфацин, ингибиторы холинэстеразы (донепезил, галантамин, ривастигмин, такрин, амбенония хлорид, пиридостигмина бромид, неостигмина бромид), пилокарпин

Риск развития чрезмерной брадикардии (кумулятивные эффекты).

Влияние амиодарона на другие лекарственные препараты

Амиодарон и/или его метаболит дезэтиламиодарон ингибируют изоферменты CYP1А1, CYP1А2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и P-гликопротеина и могут увеличивать системную экспозицию лекарственных препаратов, являющихся их субстратами. В связи с продолжительным Т_1/2 амиодарона данное взаимодействие может наблюдаться даже через несколько месяцев после прекращения его приема.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами P-gp

Амиодарон является ингибитором P-gp. Ожидается, что его совместный прием с препаратами, являющимися субстратами P-gp, приведет к увеличению системной экспозиции последних.

Сердечные гликозиды (препараты наперстянки)

Возможность возникновения нарушений автоматизма (выраженная брадикардия) и предсердно-желудочковой проводимости. Кроме того, при комбинации дигоксина с амиодароном возможно увеличение концентрации дигоксина в плазме крови (из-за снижения его клиренса). Поэтому при сочетании дигоксина с амиодароном необходимо определять концентрацию дигоксина в крови и контролировать возможные клинические и электрокардиографические проявления дигиталисной интоксикации. Может потребоваться снижение доз дигоксина.

Дабигатран

Необходимо проявлять осторожность при одновременном применении амиодарона с дабигатраном из-за риска возникновения кровотечения. Может потребоваться коррекция дозы дабигатрана в соответствии с указаниями в его инструкции по применению.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP2C9

Амиодарон повышает концентрацию в крови препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2C9, таких как варфарин или фенитоин за счет ингибирования цитохрома Р450 2С9.

Варфарин

При комбинации варфарина с амиодароном возможно усиление эффектов непрямого антикоагулянта, что увеличивает риск развития кровотечения. Следует чаще контролировать протромбиновое время (путем определения MHO) и проводить коррекцию доз антикоагулянта, как во время лечения амиодароном, так и после прекращения его приема.

Фенитоин

При сочетании фенитоина с амиодароном возможно развитие передозировки фенитоина, что может приводить к появлению неврологических симптомов; необходим клинический мониторинг и снижение дозы фенитоина при первых же признаках передозировки, желательно определение концентрации фенитоина в плазме крови.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP2D6

Флекаинид

Амиодарон повышает плазменную концентрацию флекаинида за счет ингибирования изофермента CYP2D6, в связи с чем требуется коррекция доз флекаинида.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A4

При сочетании амиодарона, ингибитора изофермента CYP3A4, с этими лекарственными препаратами возможно повышение их плазменных концентраций, что может приводить к увеличению их токсичности и/или усилению фармакодинамических эффектов и может потребовать снижения их доз. Ниже перечислены такие лекарственные средства.

Циклоспорин

Сочетание циклоспорина с амиодароном может увеличить концентрации циклоспорина в плазме крови, необходима коррекция дозы.

Фентанил

Комбинация с амиодароном может увеличить фармакодинамические эффекты фентанила и увеличивать риск развития его токсических эффектов.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) (симвастатин, аторвастатин и ловастатин)

Увеличение риска мышечной токсичности статинов при их одновременном применении с амиодароном. Рекомендуется применение статинов, не метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4.

Другие препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP3A4: лидокаин (риск развития синусовой брадикардии и неврологических симптомов), такролимус (риск нефротоксичности), силденафил (риск увеличения его побочных эффектов), мидазолам (риск развития психомоторных эффектов), триазолам, дигидроэрготамин, эрготамин, колхицин.

Лекарственный препарат, являющийся субстратом изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 - декстрометорфан

Амиодарон ингибирует изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 и может теоретически повысить плазменную концентрацию декстрометорфана.

Клопидогрел

Клопидогрел является неактивным тиенопиримидиновым препаратом, метаболизирующимся в печени с образованием активных метаболитов. Возможно взаимодействие между клопидогрелом и амиодароном, которое может привести к снижению эффективности клопидогрела.

Влияние других лекарственных препаратов на амиодарон

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2C8 могут иметь потенциал ингибирования метаболизма амиодарона и увеличения его концентрации в крови и, соответственно, его фармакодинамических и побочных эффектов.

Рекомендовано избегать приема ингибиторов CYP3A4 (например, грейпфрутового сока и некоторых лекарственных препаратов, таких как циметидин, и ингибиторы ВИЧ-протеазы (в т.ч. индинавир) во время терапии амиодароном. Ингибиторы ВИЧ-протеазы при одновременном применении с амиодароном могут повышать концентрацию амиодарона в крови.

Индукторы изофермента CYP3A4

Рифампицин

Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3A4, при совместном применении с амиодароном он может снижать плазменные концентрации амиодарона и дезэтиламиодарона.

Препараты зверобоя продырявленного

Зверобой продырявленный является мощным индуктором изофермента CYP3A4. В связи с этим теоретически возможно снижение плазменной концентрации амиодарона и уменьшение его эффекта (клинические данные отсутствуют).

В тех случаях, когда терапия ингибиторами АПФ начинается у пациентов, принимающих диуретики, или при обезвоживании, иногда может развиваться чрезмерное снижение АД. Вероятность развития артериальной гипотензии у таких пациентов может быть сведена к минимуму при отмене терапии диуретиками за 2-3 дня до начала лечения Лотензином.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, не рекомендуется одновременное использование калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, триамтерена, амилорида), препаратов калия или заменителей поваренной соли, содержащих калий, т.к. это может привести к значительному повышению концентрации калия в сыворотке крови. Если же такое сочетание лекарственных средств признано необходимым, рекомендуется более частый контроль уровня калия в сыворотке крови.

У пациентов, получающих препараты лития, в случае назначения ингибиторов АПФ сообщалось о повышении уровня лития в сыворотке крови, а также о возникновении признаков токсического действия лития. Эти лекарственные средства следует применять одновременно с осторожностью, рекомендуется частое определение уровня лития в сыворотке крови. Риск токсических действий лития может повыситься, если одновременно применяется диуретический препарат.

Было показано, что гипотензивный эффект ингибиторов АПФ может снижаться при их использовании одновременно с индометацином. В контролируемых клинических исследованиях индометацин не влиял на антигипертензивное действие Лотензина.

Симптомы: при приеме внутрь очень больших доз описано несколько случаев синусовой брадикардии, остановки сердца, приступов желудочковой тахикардии, пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт" и поражения печени. Возможно замедление AV-проводимости, усиление уже имевшейся сердечной недостаточности.

Лечение: промывание желудка, применение активированного угля, если препарат принят недавно, в остальных случаях проводят симптоматическую терапию: при брадикардии - бета-адреностимуляторы или установка кардиостимулятора, при желудочковой тахикардии типа "пируэт" - в/в введение солей магния или кардиостимуляция.

Ни амиодарон, ни его метаболиты не удаляются при гемодиализе. Специфического антидота нет.

Хотя данных о передозировке Лотензина не имеется, возможным основным симптомом является выраженная артериальная гипотензия.

Лечение: в случае недавнего приема препарата следует промыть желудок (вызвать рвоту). Несмотря на то, что активный метаболит - беназеприлат - подвергается диализу лишь в небольшой степени, эта процедура может быть показана в случае передозировки у пациентов со значительно нарушенной функцией почек, с целью поддержать нормальную элиминацию. В случае выраженной артериальной гипотензии проводят в/в введение изотонического раствора натрия хлорида.