Кордарон и Метотрексат

Профилактика рецидивов

• угрожающих жизни желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков (лечение должно быть начато в стационаре при тщательном кардиомониторном контроле).
• наджелудочковых пароксизмальных тахикардии:
• документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у пациентов с органическими заболеваниями сердца;
• документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у пациентов без органических заболеваний сердца, когда антиаритмические препараты других классов не эффективны или имеются противопоказания к их применению;
• документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта.
• мерцательной аритмии (фибрилляции предсердий) и трепетания предсердий.

Профилактика внезапной аритмической смерти у пациентов группы высокого риска

• пациенты после недавно перенесенного инфаркта миокарда, имеющие более 10 желудочковых экстрасистол в 1 ч, клинические проявления хронической сердечной недостаточности и сниженную фракцию выброса левого желудочка (менее 40%).

Кордарон может применяться при лечении нарушений ритма у пациентов с ИБС и/или нарушениями функции левого желудочка.

Трофобластические опухоли; острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты); нейролейкемия; неходжкинские лимфомы (включая лимфосаркому); рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома; остеогенная саркома и саркома мягких тканей; грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);

Тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Кордарон для в/в введения предназначен для применения в тех случаях, когда требуется быстрое достижение антиаритмического эффекта, или если невозможно применение препарата внутрь.

За исключением неотложных клинических ситуаций препарат следует применять только в стационаре в блоке интенсивной терапии под постоянным контролем ЭКГ и АД.

При в/в введении препарат Кордарон нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует вводить другие препараты в одну и ту же линию инфузионной системы, что и препарат Кордарон . Применять только в разведенном виде. Для разведения препарата Кордарон следует использовать только 5% раствор декстрозы (глюкозы). В связи с особенностями лекарственной формы препарата не рекомендуется использовать концентрации инфузионного раствора меньше получаемых при разведении 2 ампул в 500 мл 5% декстрозы (глюкозы).

Во избежание реакций в месте введения амиодарон должен вводиться через центральный венозный катетер, за исключением случаев кардиореанимации при фибрилляции желудочков, резистентной к дефибрилляции, когда, при отсутствии центрального венозного доступа, для введения препарата могут быть использованы периферические вены (самая крупная периферическая вена с максимальным кровотоком).

Тяжелые нарушения сердечного ритма, в случаях, когда невозможен прием препарата внутрь (за исключением случаев кардиореанимации при остановке сердца, вызванной фибрилляцией желудочков, резистентной к дефибрилляции)

Внутривенно-капельное введение через центральный венозный катетер

Обычно нагрузочная доза составляет 5 мг/кг массы тела в 250 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы) и вводится по возможности с использованием электронной помпы в течение 20-120 мин. Внутривенно-капельное введение может повторяться 2-3 раза в течение 24 ч. Скорость введения препарата корректируется в зависимости от клинического эффекта. Терапевтическое действие появляется в течение первых минут введения и постепенно уменьшается после прекращения инфузии, поэтому при необходимости продолжения лечения инъекционным препаратом Кордарон рекомендуется переходить на постоянное внутривенно-капельное введение препарата.

Поддерживающие дозы: 10-20 мг/кг/24 ч (обычно 600-800 мг, но могут быть увеличены до 1200 мг в течение 24 ч) в 250 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы) в течение нескольких дней. С первого дня инфузии следует начинать постепенный переход на прием препарата Кордарон внутрь (3 таб. по 200 мг/сут). Доза может быть увеличена до 4 или даже 5 таб. по 200 мг/сут.

Внутривенно-струйное введение

Внутривенно-струйное ведение обычно не рекомендуется из-за гемодинамического риска (резкое снижение артериального давления, коллапс); предпочтительным является инфузионное введение препарата, если только это возможно.

Внутривенно-струйное введение должно проводиться только в неотложных случаях при неэффективности других видов лечения и только в отделении интенсивной терапии под постоянным мониторингом ЭКГ, АД.

Доза составляет 5 мг/кг массы тела. За исключением случаев кардиореанимации при фибрилляции желудочков, резистентной к дефибрилляции, внутривенно-струйное введение амиодарона должно проводиться в течение не менее 3 мин. Повторное введение амиодарона не должно проводиться ранее чем через 15 мин после первой инъекции, даже если при первой инъекции вводилась содержимое только одной ампулы (возможность развития необратимого коллапса).

Если есть необходимость в продолжении введения амиодарона, он должен вводиться в виде инфузии.

Кардиореанимация при остановке сердца, вызванной фибрилляцией желудочков, резистентной к дефибрилляции

Внутривенно-струйное введение

Первая доза составляет 300 мг (или 5 мг/кг препарата Кордарон ) после разведения в 20 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы) и вводится внутривенно-струйно.

Если фибрилляция не купируется, то возможно дополнительное внутривенно-струйное введение препарата Кордарон в дозе 150 мг (или 2.5 мг/кг).

Метотрексат в таблетках применяют внутрь. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии.

Трофобластические опухоли:

• 15-30 мг внутрь ежедневно в течении 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.
• по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.

Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии):

• по 3.3 мг/м² в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м² раза в неделю или 2.5 мг/кг каждые 14 дней.

Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии):

• по 15-20 мг/м² за 1 прием 2 раза в неделю;
• по 7.5 мг/м² ежедневно в течении 5 дней.

Ревматоидный артрит:

Начальная доза обычно составляет 7.5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 ч. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м²/нед (0.3-1 мг/кг).

Псориаз:

Терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Грибовидный микоз:

• по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

• повышенная чувствительность к йоду, амиодарону или вспомогательным веществам препарата;
• СССУ (синусовая брадикардия, синоатриальная блокада) при отсутствии искусственного водителя ритма (кардиостимулятора) (опасность "остановки" синусового узла);
• AV-блокада II и III степени при отсутствии постоянного искусственного водителя ритма (кардиостимулятора);
• нарушения внутрижелудочковой проводимости (двух- и трехпучковые блокады) в отсутствии постоянного искусственного водителя ритма (кардиостимулятора). При таких нарушениях проводимости применение препарата Кордарон в/в возможно только в специализированных отделениях под прикрытием временного водителя ритма (кардиостимулятора);
• гипокалиемия, гипомагниемия;
• выраженная артериальная гипотензия, коллапс, кардиогенный шок;
• дисфункция щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз);
• врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;
• сочетание с препаратами, способными удлинять интервал QT и вызывать развитие пароксизмальных тахикардий, включая желудочковую пируэтную тахикардию: антиаритмические препараты класса I A (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид); антиаритмические средства класса III (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат); соталол; другие (не антиаритмические) препараты, такие как бепридил; винкамин; некоторые нейролептики фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульпирид, тиаприд, вералиприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), сертиндол, пимозид; цизаприд; трициклические антидепрессанты; антибиотики группы макролидов (в частности эритромицин при в/в введении, спирамицин); азолы; противомалярийные препараты (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин); пентамидин при парентеральном введении; дифеманила метилсульфат; мизоластин; астемизол, терфенадин; фторхинолоны;
• беременность;
• период кормления грудью;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Внутривенно-струйное введение противопоказано в случае артериальной гипотонии, тяжелой дыхательной недостаточности, кардиомиопатии или сердечной недостаточности (возможно утяжеление этих состояний).

Все перечисленные выше противопоказания не относятся к применению препарата Кордарон при проведении кардиореанимации при остановке сердца, вызванной фибрилляцией желудочков, резистентной к дефибрилляции.

С осторожностью

При артериальной гипотензии, декомпенсированной или тяжелой (III-IV функциональные классы по классификации NYHA) сердечной недостаточности, тяжелой дыхательной недостаточности, печеночной недостаточности, бронхиальной астме, у пациентов пожилого возраста (высокий риск развития выраженной брадикардии), при AV-блокаде I степени.

Повышенная чувствительность к метотрексату; выраженная почечная недостаточность; выраженная печеночная недостаточность; злоупотребление алкоголем; нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия); иммунодефицит; тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция; сопутствующая вакцинация живыми вакцинами; язвы ротовой полости, язвы ЖКТ в активной фазе; одновременное применение метотрексата в дозе ≥15 мг/нед. с ацетилсалициловой кислотой; беременность; период грудного вскармливания.

С осторожностью: при наличии у пациентов нарушений функции печени и почек, сахарного диабета, ожирения, предшествующей терапии гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы - риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоза (установленного или подозреваемого), подагры (в т.ч. в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний ЖКТ, предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH мочи менее 7), у детей и пожилых пациентов.

Частота побочных эффектов была определена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10); нечасто (≥0.1%, <1%); редко (≥0.01%, <0.1%); очень редко, включая отдельные сообщения (<0.01%); частота неизвестна (по имеющимся данным частоту определить нельзя).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – брадикардия, обычно умеренная, выраженность которой зависит от дозы препарата; нечасто - нарушение проводимости (синоатриальная блокада, AV-блокада различных степеней), аритмогенное действие (имеются сообщения о возникновении новых аритмий или усугублении существующих, в некоторых случаях - с последующей остановкой сердца); на основании имеющихся данных невозможно определить, вызвано ли возникновение этих нарушений ритма действием препарата Кордарон , тяжестью сердечно-сосудистой патологии или является следствием неэффективности лечения. Эти эффекты наблюдаются в основном в случаях применения препарата Кордарон совместно с лекарственными препаратами, удлиняющими период реполяризации желудочков сердца (интервал QT_с) или при нарушениях содержания электролитов в крови.

Очень редко - выраженная брадикардия или, в исключительных случаях, остановка синусового узла, которые отмечались у некоторых пациентов (пациенты с дисфункцией синусового узла и пациенты пожилого возраста), васкулит; частота неизвестна - прогрессирование хронической сердечной недостаточности (при длительном применении), желудочковая тахикардия типа "пируэт".

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, дисгевзия (притупление или потеря вкусовых ощущений), обычно возникающие при приме нагрузочной дозы и проходящие после ее уменьшения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - изолированное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови, обычно умеренное (превышение нормальных значений в 1.5-3 раза; снижается при уменьшении дозы или спонтанно); часто - острое поражение печени с повышением активности трансаминаз и/или желтухой, включая развитие печеночной недостаточности, иногда фатальной; очень редко - хронические заболевания печени (псевдоалкогольный гепатит, цирроз), иногда фатальные. Даже при умеренном повышении активности трансаминаз в крови, наблюдающемся после лечения, продолжавшегося свыше 6 месяцев, следует подозревать хроническое поражение печени.

Со стороны дыхательной системы: часто - легочная токсичность, иногда фатальная (альвеолярный/интерстициальный пневмонит или фиброз, плеврит, облитерирующий бронхиолит с пневмонией). Хотя эти изменения могут привести к развитию легочного фиброза, они в основном, обратимы при ранней отмене амиодарона и при применении ГКС или без их применения. Клинические проявления обычно исчезают в течение 3-4 недель. Восстановление рентгенологической картины и функции легких происходит более медленно (несколько месяцев). Появление у пациента, принимающего амиодарон, выраженной одышки или сухого кашля, как сопровождающихся, так и не сопровождающихся ухудшением общего состояния (повышенной утомляемостью, снижением массы тела, повышением температуры тела) требует проведения рентгенографии грудной клетки и, при необходимости, отмены препарата.

Очень редко - бронхоспазм (у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью, особенно у пациентов с бронхиальной астмой), острый респираторный дистресс-синдром (иногда с летальным исходом и иногда непосредственно после хирургических вмешательств; предполагается возможность взаимодействия с высокой концентрации кислорода).

Частота неизвестна - легочное кровотечение.

Со стороны органа зрения: очень часто - микроотложения в эпителии роговицы, состоящие из сложных липидов, включая липофусцин, они обычно ограничены областью зрачка и не требуют прекращения лечения и исчезают после отмены препарата, иногда они могут вызывать нарушения зрения в виде появления цветного ореола или нечеткости контуров при ярком освещении; очень редко - неврит зрительного нерва/зрительной невропатии (связь с амиодароном к настоящему времени не установлена; однако, поскольку неврит зрительного нерва может приводить к слепоте, при появлении нечеткости зрения или снижения остроты зрения на фоне приема препарата Кордарон рекомендуется провести полное офтальмологическое обследование, включая фундоскопию, и в случае выявления неврита зрительного нерва прекратить прием препарата).

Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз (увеличение массы тела, зябкость, апатия, сниженная активность, сонливость, чрезмерная, по сравнению с ожидаемым действием амиодарона, брадикардия). Диагноз подтверждается выявлением повышенного уровня ТТГ сыворотки крови (с помощью сверхчувствительного анализа на ТТГ); нормализация функции щитовидной железы обычно наблюдается в течение 1-3 месяцев после прекращения лечения; в ситуациях, связанных с опасностью для жизни, лечение амиодароном может быть продолжено с одновременным дополнительным назначением L-тироксина под контролем уровня ТТГ в сыворотки крови.

Также часто возникает гипертиреоз, иногда фатальный, появление которого возможно во время лечения и после него (были описаны случаи гипертиреоза, развившегося через несколько месяцев после отмены амиодарона). Гипертиреоз протекает более скрытно с небольшим количеством симптомов: незначительная необъяснимая потеря массы тела, уменьшение антиаритмической и/или антиангинальной эффективности; психические расстройства у пациентов пожилого возраста или даже явления тиреотоксикоза. Диагноз подтверждается выявлением сниженного уровня ТТГ сыворотки крови (с помощью сверхчувствительного анализа на ТТГ). При выявлении гипертиреоза амиодарон должен быть отменен. Нормализация функции щитовидной железы обычно происходит в течение нескольких месяцев после отмены препарата. При этом клиническая симптоматика нормализуется раньше (через 3-4 недели), чем происходит нормализация уровня гормонов щитовидной железы. Тяжелые случаи могут приводить к летальному исходу, поэтому в таких случаях требуется неотложное врачебное вмешательство. Лечение в каждом отдельном случае подбирается индивидуально. Если состояние пациента ухудшается как из-за самого тиреотоксикоза, так и в связи с опасным дисбалансом между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой, рекомендуется незамедлительно начать лечение: применение антитиреоидных препаратов (которые не всегда могут быть эффективными в этом случае), лечение ГКС (1 мг/кг), которое продолжается достаточно долго (3 месяца), бета-адреноблокаторы.

Очень редко - синдром нарушения секреции АДГ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - фотосенсибилизация; часто (в случае продолжительного применения препарата в высоких суточных дозах) - сероватая или голубоватая пигментация кожи (после прекращения лечения эта пигментация медленно исчезает); очень редко - эритема (в ходе лучевой терапии), кожная сыпь (обычно малоспецифичная), алопеция, эксфолиативный дерматит, алопеция; частота неизвестна - крапивница.

Со стороны нервной системы: часто - тремор или другие экстрапирамидные симптомы, нарушения сна, кошмарные сновидения; нечасто - сенсомоторные периферические невропатии и/или миопатия (обычно обратимы в течение нескольких месяцев после отмены препарата, но иногда не полностью); очень редко - мозжечковая атаксия, доброкачественная внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль головного мозга), головная боль.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - эпидидимит, импотенция.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия.

Аллергические реакции: частота неизвестна - ангионевротический отек (отек Квинке).

Лабораторные и инструментальные данные: очень редко - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Общие расстройства: частота неизвестна - образование гранулем, включая гранулему костного мозга.

Со стороны пищеварительной системы: возможны язвенный стоматит, анорексия, гингивит, фарингит, тошнота; редко - диарея, мелена, энтерит, панкреатит; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) - некроз печени, цирроз, жировая атрофия, перипортальный фиброз печени.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: чувство усталости, головокружение; редко - головная боль, афазия, сонливость, судороги.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, нарушения менструального цикла, снижение либидо, импотенция.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, цистит, выраженные нарушения функции почек.

Аллергические реакции: озноб, снижение сопротивляемости к инфекции; редко - крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, фотосенсибилизация, нарушения пигментации, телеангиэктазии, акне, фурункулез.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - васкулит; редко - перикардит, перикардиальный выпот, тампонада сердца, снижение АД, тромбоэмболические осложнения (в т.ч. тромбоз сосудов головного мозга и артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальных вен, тромбоэмболия легочной артерии).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия; нечасто - панцитопения, агранулоцитоз, гемопоэтические расстройства; редко - мегалобластная анемия; очень редко - тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, увеличение лимфатических узлов, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия, нейтропения. Первыми признаками этих осложнений, которые являются опасными для жизни, являются лихорадка, боль в горле, язвы в полости рта, гриппоподобные симптомы, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Применение метотрексата необходимо немедленно прекратить, если количество клеток крови значительно снижается.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции, анафилактический шок, иммуносупрессия.

Инфекционные заболевания: очень редко - сепсис, оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть с летальным исходом), инфекции, вызванные Cytomegalovirus; частота неизвестна - сообщалось о случаях нокардиоза, гистоплазмоза и криптококковых грибковых инфекций, диссеминированной форме простого герпеса.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто - депрессия, спутанность сознания, головокружение, судороги; редко - изменение настроения; очень редко - боль, мышечная слабость или парестезия в конечностях, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), острый асептический менингит с менингизмом (паралич, рвота), бессонница; частота неизвестна - звон в ушах.

Со стороны органа зрения: редко - тяжелые нарушения зрения; очень редко - конъюнктивит, ретинопатия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - отдельные случаи возникновения лимфом, которые регрессируют при прекращении лечения метотрексатом.

Со стороны дыхательной системы: часто - легочные осложнения вследствие интерстициального пневмонита/альвеолита, в т.ч. фатального - независимо от дозы и длительности лечения метотрексатом (типичные симптомы: недомогание, сухой непродуктивный кашель, одышка. прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, лихорадка. При подозрении на вышеуказанные побочные реакции применение метотрексата прекращают немедленно, необходимо исключить инфекции, в т.ч. пневмонию); нечасто - фиброз легких; редко - фарингит, апноэ, бронхиальная астма, одышка, аномальные результаты инструментальных исследований функции легких; очень редко - пневмония, вызванная Pneumocystis carinii и другие инфекции легких, затрудненное дыхание, хроническое обструктивное заболевание легких, плевральный выпот.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, тошнота, рвота (особенно в течение первых 24-48 ч после введения метотрексата), боль в животе, воспаление и язвы в слизистой оболочке полости рта и горла, стоматит, диспепсия; часто - диарея (особенно в первые 24-48 ч после применения метотрексата); нечасто - язвы, кровотечения желудочно-кишечного тракта; редко - энтерит, мелена, гингивит, синдром мальабсорбции; очень редко - рвота с кровью, токсический мегаколон.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT), повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина; нечасто - стеатоз печени, фиброз печени, цирроз печени (может появиться даже в случае регулярного выявления при мониторинге нормальных значений печеночных трансаминаз); редко - острый гепатит и гепатотоксичность; очень редко - реактивация хронического гепатита, острая дистрофия печени, печеночная недостаточность (наиболее часто отмечается гепатит, вызванный вирусом простого герпеса и сопровождающийся печеночной недостаточностью).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзантема, эритема, кожный зуд; нечасто - крапивница, фотосенсибилизация, повышенная пигментация кожи, выпадение волос, аномальное заживление ран, увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, болезненные изъявления псориатических бляшек (может возникнуть обострение бляшечного псориаза при терапии УФ излучением и одновременном применении метотрексата), тяжелые токсические реакции, васкулит, аллергический васкулит, герпетиформные высыпания на коже, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); редко - изменения пигментации ногтей, онихолизис, петехии, экхимозы, многоформная эритема, эритематозная кожная сыпь; очень редко - острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазии, гидраденит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия, остеопороз; редко - стрессовые переломы, остеонекроз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - воспаление и изъязвление мочевого пузыря (возможно с гематурией), дизурия; редко - почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия; очень редко - протеинурия.

Со стороны половой системы: нечасто - вагинит; редко - олигоспермия, нарушения менструального цикла; очень редко - снижение либидо, импотенция, вагинальные выделения, бесплодие, гинекомастия; частота неизвестна - нарушение оогенеза и сперматогенеза, тератогенное действие.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - сахарный диабет, метаболические нарушения.

Местные реакции: при в/м введении нечасто - жжение или повреждение тканей (образование стерильных абсцессов, разрушение жировых отложений) в месте инъекции.

Очень редко: лихорадка. Обычно, при подкожном введении метотрексат хорошо переносится, до сегодняшнего дня были отмечены только легкие местные реакции, уменьшившиеся во время лечения.

Прочие: нечасто - снижение концентрации альбумина в сыворотке, гипогаммаглобулинемия; редко - лихорадка.

Частота и тяжесть побочных реакций метотрексата зависят от дозы и частоты применения. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникнуть и при низких дозах, крайне важно, чтобы пациенты проходили врачебное обследование регулярно и с короткими интервалами времени.

Антиаритмический препарат. Амиодарон относится к классу III (класс ингибиторов реполяризации) и обладает уникальным механизмом антиаритмического действия, т.к. помимо свойств антиаритмиков класса III (блокада калиевых каналов) он обладает эффектами антиаритмиков класса I (блокада натриевых каналов), антиаритмиков класса IV (блокада кальциевых каналов) и неконкурентным бета-адреноблокирующим действием.

Кроме антиаритмического действия у препарата имеются антиангинальный, коронарорасширяющий, альфа- и бета-адреноблокирующий эффекты.

Антиаритмическое действие:

• увеличение продолжительности 3 фазы потенциала действия кардиомиоцитов, в основном за счет блокирования ионного тока в калиевых каналах (эффект антиаритмиков класса III по классификации Вильямса);
• уменьшение автоматизма синусового узла, приводящее к уменьшению ЧСС;
• неконкурентная блокада α- и β-адренорецепторов;
• замедление синоатриальной, предсердной и AV-проводимости, более выраженным при тахикардии;
• отсутствие изменений проводимости желудочков;
• увеличение рефрактерных периодов и уменьшение возбудимости миокарда предсердий и желудочков, а также увеличение рефрактерного периода AV-узла;
• замедление проведения и увеличение продолжительности рефрактерного периода в дополнительных пучках AV-проведения.

Другие эффекты:

• отсутствие отрицательного инотропного действия при приеме внутрь;
• снижение потребления кислорода миокардом за счет умеренного снижения ОПСС и ЧСС;
• увеличение коронарного кровотока за счет прямого воздействия на гладкую мускулатуру коронарных артерий;
• поддержание сердечного выброса за счет снижения давления в аорте и снижения ОПСС;
• влияние на обмен тиреоидных гормонов: ингибирование превращения Т3 в Т4 (блокада тироксин-5-дейодиназы) и блокирование захвата этих гормонов кардиоцитами и гепатоцитами, приводящее к ослаблению стимулирующего влияния тиреоидных гормонов на миокард.

После начала приема препарата внутрь терапевтические эффекты развиваются в среднем через неделю (от нескольких дней до 2 недель). После прекращения его приема амиодарон определяется в плазме крови в течение 9 месяцев. Следует принимать во внимание возможность сохранения фармакодинамического действия амиодарона в течение 10-30 дней после его отмены.

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов - аналогов фолиевой кислоты.

Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки.

Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибицией синтеза противовоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и подавлением активности металлопротеиназ.

У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

Всасывание

Биодоступность после приема внутрь у разных пациентов колеблется от 30% до 80% (среднее значение около 50%). После однократного приема амиодарона внутрь C_max в плазме крови достигается через 3-7 ч. Однако терапевтическое действие обычно развивается через неделю после начала приема препарата (от нескольких дней до 2 недель).

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 95% (62% - с альбумином, 33.5% - с бета-липопротеинами). Амиодарон имеет большой V_d. Амиодарон характеризуется медленным поступлением в ткани и высокой аффинностью к ним. В течение первых дней лечения препарат накапливается почти во всех тканях, в особенности в жировой ткани и кроме нее в печени, легких, селезенке и роговице.

Метаболизм

Амиодарон метаболизируется в печени с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP2C8. Его главный метаболит - дезэтиламиодарон - фармакологически активен и может усиливать антиаритмический эффект основного соединения. Амиодарон и его активный метаболит дезэтиламиодарон in vitro обладают способностью ингибировать изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 и CYP2C8. Амиодарон и дезэтиламиодарон также продемонстрировали способность ингибирования некоторых транспортеров, таких как Р-гликопротеин (P-gp) и переносчик органических катионов (ПОК2). In vivo наблюдалось взаимодействие амиодарона с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и P-gp.

Выведение

Выведение амиодарона начинается через несколько дней, а достижение равновесия между поступлением и выведением препарата (достижение С_ss) наступает спустя от одного до нескольких месяцев, в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Основным путем выведения амиодарона является кишечник. Амиодарон и его метаболиты не выводятся при помощи гемодиализа. Амиодарон обладает длительным T_1/2 с большой индивидуальной вариабельностью (поэтому при подборе дозы, например, ее увеличении или уменьшении, следует помнить, что необходим, по крайней мере, 1 месяц для стабилизации новой плазменной концентрации амиодарона).

Выведение при приеме внутрь протекает в 2 фазы: начальный T_1/2 (первая фаза) - 4-21 ч, T_1/2 во 2-й фазе - 25-110 дней. После продолжительного приема внутрь средний T_1/2 - 40 дней. После отмены препарата полное выведение амиодарона из организма может продолжаться в течение нескольких месяцев.

Каждая доза амиодарона (200 мг) содержит 75 мг йода. Часть йода высвобождается из препарата и обнаруживается в моче в виде йодида (6 мг за 24 ч при суточной дозе амиодарона 200 мг). Большая часть йода, остающаяся в составе препарата, выводится через кишечник после прохождения через печень, однако при продолжительном приеме амиодарона, концентрации йода в крови могут достигать 60-80% от концентраций амиодарона в крови.

Особенностями фармакокинетики препарата объясняется применение нагрузочных доз, которое направлено на быстрое накапливание амиодарона в тканях, при котором проявляется его терапевтическое действие.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В связи с незначительностью выведения препарата почками у пациентов с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы амиодарона.

При в/м введении C_max метотрексата в плазме крови достигается через 30-60 мин. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и бедра одинакова. После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный V_d - 0.18 л/кг (18% массы тела), равновесный объем распределения составляет 0.4-0.8 л/кг (40-80% массы тела). 50-60 % циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином). Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколами, фенитоином. Метотрексат не проникает через ГЭБ при применении в терапевтических дозах. Высокая концентрация метотрексата в ЦНС может быть достигнута при интратекальном введении. Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглутамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов метотрексата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей. Средние значения T_1/2 при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м² составляют 6-7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, T_1/2 составляет 8-17 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно пролонгированы. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Метотрексат кумулирует в печени, почках и органах в течение нескольких недель или месяцев. При повторных введениях накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Беременность

Доступная в настоящее время клиническая информация недостаточна для определения возможности или невозможности возникновения пороков развития у эмбриона при применении амиодарона в I триместре беременности.

Поскольку щитовидная железа плода начинает связывать йод только с 14-й недели беременности (аменореи), то не ожидается влияния на нее амиодарона в случае его более раннего применения. Избыток йода при применении препарата после этого периода может привести к появлению лабораторных симптомов гипотиреоза у новорожденного или даже к формированию у него клинически значимого зоба.

Ввиду воздействия препарата на щитовидную железу плода, амиодарон противопоказан в период беременности, за исключением особых случаев, когда ожидаемая польза превышает риски (при жизнеугрожающих желудочковых нарушениях ритма сердца).

Период кормления грудью

Амиодарон выделяется в грудное молоко в значительных количествах, поэтому он противопоказан в период кормления грудью (поэтому в этот период препарат следует отменить или прекратить грудное вскармливание).

Метотрексат противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время применения метотрексата.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие метотрексата.

Применение у детей в возрасте до 3 лет не рекомендуется, в связи с недостаточными данными относительно безопасности и эффективности применения метотрексата у данной возрастной группы.

С осторожностью следует применять у детей - строго по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту/площади поверхности тела дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов метотрексата по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм метотрексата.

За исключением неотложных случаев, в/в введение препарата Кордарон должно проводиться только в блоке интенсивной терапии при постоянном контроле ЭКГ (в связи с возможностью развития брадикардии и аритмогенного действия) и АД (в связи с возможностью снижения АД).

Следует помнить, что даже при медленном внутривенно-струйном введении препарата Кордарон возможно развитие чрезмерного снижения АД, циркуляторного коллапса.

Для того, чтобы избежать возникновения реакций в месте введения инъекционную форму препарата Кордарон рекомендуется вводить через центральный венозный катетер. Только в случае кардиореанимации при остановке сердца, вызванной фибрилляцией желудочков, резистентной к дефибрилляции, при отсутствии центрального венозного доступа (отсутствии установленного центрального венозного катетера) инъекционную форму препарата Кордарон можно вводить в крупную периферическую вену с максимальным кровотоком.

При необходимости продолжения лечения препаратом Кордарон после кардиореанимации, то Кордарон следует вводить внутривенно-капельно через центральный венозный катетер под постоянным контролем артериального давления и ЭКГ.

Кордарон нельзя смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными препаратами. Не следует вводить другие препараты в одну и ту же линию инфузионной системы, что и препарат Кордарон .

Хотя отмечалось возникновение аритмии или утяжеление имеющихся нарушений ритма, иногда фатальных, проаритмогенный эффект амиодарона является слабо выраженным, в сравнении с большинством антиаритмических препаратов, и обычно проявляется в контексте факторов, увеличивающих продолжительность интервала QT, таких как взаимодействие с другими лекарственными препаратами и/или при нарушениях содержания электролитов в крови. Несмотря на способность амиодарона увеличивать продолжительность интервала QT, амиодарон показал низкую активность в отношении провоцирования желудочковой тахикардии типа "пируэт".

В связи с возможностью развития в очень редких случаях интерстициального пневмонита после в/в введения препарата Кордарон при появлении после его в/в введения выраженной одышки или сухого кашля, как сопровождающихся, так и не сопровождающихся ухудшением общего состояния (повышенной утомляемостью, повышением температуры) требуется провести рентгенографию грудной клетки и, при необходимости, отменить препарат, т.к. интерстициальный пневмонит может привести к развитию легочного фиброза. Однако эти явления в основном, обратимы при ранней отмене амиодарона с применением ГКС или без их применения. Клинические проявления обычно исчезают в течение 3-4 недель. Восстановление рентгенологической картины и функции легких происходит более медленно (несколько месяцев).

После искусственной вентиляции легких (например, при приведении хирургических вмешательств) у пациентов, которым вводился Кордарон , отмечались редкие случаи развития острого респираторного дистресс синдрома взрослых, иногда с летальным исходом (предполагается возможность взаимодействия с высокими дозами кислорода). Поэтому рекомендуется осуществлять строгий контроль состояния таких пациентов.

В течение первых суток после начала применения инъекционной формы препарата Кордарон может развиться тяжелое острое поражение печени с развитием печеночной недостаточности иногда с летальным исходом. Рекомендуется тщательный мониторинг функциональных печеночных тестов (определение активности трансаминаз) перед началом приема препарата Кордарон и регулярно во время лечения препаратом. Могут возникнуть острые нарушения функции печени (включая гепатоцеллюлярную недостаточность или печеночную недостаточность, иногда фатальные) и хроническое поражение печени в течение первых 24 ч после в/в введения амиодарона. Поэтому лечение амиодароном должно быть прекращено при повышении активности трансаминаз, в 3 раза превышающей ВГН.

Перед хирургическом вмешательством врача-анестезиолога следует поставить в известность о том, что пациент получает Кордарон . Лечение препаратом Кордарон может усилить гемодинамический риск, присущий местной или общей анестезии. В особенности это относится к его брадикардитическому и гипотензивному эффектам, снижению сердечного выброса и нарушениям проводимости.

Не рекомендуется одновременное применение с бета-адреноблокаторами; уменьшающими ЧСС блокаторами медленных кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем); слабительными, стимулирующими перистальтику кишечника, которые могут вызвать развитие гипокалиемии.

Нарушения электролитного баланса, в особенности гипокалиемия: важно принимать во внимание ситуации, которые могут сопровождаться гипокалиемией, как предрасполагающие к проаритмическим явлениям. Гипокалиемия должна быть скорректирована до начала применения препарата Кордарон .

Перед началом лечения препаратом Кордарон рекомендуется провести регистрацию ЭКГ, и определить содержание калия в сыворотке крови и по возможности определение сывороточных концентраций гормонов щитовидной железы (Т3, Т4 и ТТГ). Побочные эффекты препарата обычно зависят от дозы; поэтому следует соблюдать осторожность при определении минимальной эффективной поддерживающей дозы, чтобы избежать или снизить до минимума возникновение нежелательных эффектов.

Амиодарон может вызывать нарушения функции щитовидной железы, особенно у пациентов с нарушениями функции щитовидной железы в собственном или семейном анамнезе. Поэтому в случае перехода на прием препарата Кордарон внутрь во время лечения и несколько месяцев после окончания лечения следует проводить тщательный клинический и лабораторный контроль. При подозрении на дисфункцию щитовидной железы следует проводить определение концентрации ТТГ в сыворотке крови (с помощью сверхчувствительного анализа на ТТГ).

У детей безопасность и эффективность амиодарона не изучалась. В ампулах инъекционного препарата Кордарон содержится бензиловый спирт. Сообщалось о развитии у новорожденных резкого удушья со смертельным исходом после внутривенного введения растворов, содержащих бензиловый спирт. Симптомами развития этого осложнения являются: острое развитие удушья, снижение артериального давления, брадикардия и сердечно-сосудистый коллапс.

Амиодарон содержит в своем составе йод и поэтому может нарушать поглощение радиоактивного йода, что может искажать результаты радиоизотопного исследования щитовидной железы, однако его применение не влияет на достоверность определения содержания Т3, Т4 и ТТГ в плазме крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исходя из данных по безопасности отсутствуют доказательства того, что амиодарон нарушает способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Однако в качестве меры предосторожности пациентам с пароксизмами тяжелых нарушений ритма в период лечения препаратом Кордарон желательно воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не следует применять метотрексат при асците, плевральном выпоте, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, подагре или нефропатии (в т.ч. в анамнезе).

Не рекомендуют применять у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.

Перед началом терапии и на фоне проводимого лечения следует контролировать картину периферической крови, функцию печени и почек, рентгенографию грудной клетки.

При лечении ревматоидного артрита или псориаза развернутый общий анализ крови следует делать не реже 1 раза в месяц, а лабораторные исследования функции печени или почек не реже 1 раза в 1-2 месяца.

При применении по поводу псориаза не следует прерывать местное лечение заболевания. При передозировке рекомендуется применение кальция фолината (но не позднее чем через 4 ч).

При проведении комбинированной противоопухолевой терапии следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении метотрексата в высоких дозах с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие (например, с цисплатином).

Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.

С осторожностью следует сочетать метотрексат (даже в низких дозах) с ацетилсалициловой кислотой.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие метотрексата.

Метотрексат является цитотоксическим средством, в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Метотрексат должен назначать врач, имеющий опыт его применения и знакомый с со свойствами и особенностями действия метотрексата. Перед назначением метотрексата следует убедиться в наличии возможности определения его концентрации в плазме.

Принимая во внимание возможность развития тяжелых токсических реакций, в т.ч. с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах предосторожности. Метотрексат, особенно в средних и высоких дозах, должен применяться только у пациентов с потенциально жизнеугрожающими злокачественными новообразованиями. Описаны случаи фатальных проявлений токсичности на фоне терапии метотрексатом. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному разрешению нежелательных явлений.

В процессе лечения метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов.

Из-за возможности развития серьезных (и потенциально летальных) токсических реакций метотрексат следует применять только у пациентов с тяжелой персистирующей и ведущей к инвалидизации формой псориаза, не поддающейся лечению другими методами. За пациентами, получающими лечение метотрексатом, следует проводить тщательное наблюдение с тем, чтобы выявлять и оценивать признаки возможных токсических эффектов или нежелательных реакций с минимальной задержкой.

Перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность печеночных трансаминаз, концентрацию билирубина, альбумина плазмы крови, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин плазмы крови), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и вирусных гепатитов.

Назначение высоких доз метотрексата возможно только в случае нормальной концентрации креатинина в плазме крови. Если отмечается повышение концентрации креатинина, дозу метотрексата следует уменьшить, при повышении концентрации креатинина более чем на 2 мг/дл применять метотрексат не следует. Перед комбинированной терапией, включающей лечение метотрексатом в высоких дозах, количество лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше минимальных значений, указанных в протоколе лечения (количество лейкоцитов от 1000 до 1500/мкл, количество тромбоцитов от 50 000 до 100 000/мкл).

Лейкопения и тромбоцитопения, как правило, развиваются в срок от 4 до 14 дней с момента введения метотрексата. Иногда отмечается развитие второй лейкопенической фазы, развивающейся в срок от 12 до 21 дня.

У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на фоне продолжительной терапии метотрексатом.

В процессе лечения метотрексатом проводят следующие исследования (ежемесячно в первые 6 мес, в дальнейшем не реже, чем каждые 3 мес; при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований):

1. Обследование ротовой полости и глотки для выявления изменений слизистых оболочек.
2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии или ранее проводившейся терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), лучевой терапии необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При необходимости целесообразно выполнение биопсии костного мозга.
3. Функциональные печеночные пробы. На фоне продолжительного применения метотрексата возможно развитие острого гепатита и явлений хронической гепатотоксичности (фиброз и цирроз печени). Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае выявления отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. На фоне терапии метотрексатом возможно 2-3-кратное транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, как правило, бессимптомное. Как правило, это не является поводом для изменения схемы лечения, обычно показатели нормализуются в течение 2 недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. Однако, в случае выявления стойкого повышения активности печеночных трансаминаз необходимо снижение дозы или отмена лечения метотрексатом. Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения не следует без явной необходимости применять другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление этанола. Особенно внимательно контролировать активность печеночных ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).

В случае продолжительного лечения, особенно тяжелых форм псориаза, включая псориатический артрит, вследствие возможного гепатотоксического действия метотрексата, учитывая, что фиброзные и/или цирротические изменения могут развиваться на фоне нормальных печеночных проб, биопсия печени необходима в следующих случаях:

• у пациентов без факторов риска до достижения суммарной кумулятивной дозы 1.0-1.5 г;
• на фоне присутствия таких факторов риска, как злоупотребление алкоголем, персистирующее повышение активности печеночных трансаминаз, хронический вирусный гепатит, семейный анамнез заболевания печени, а также для пациентов с менее значимыми факторами риска, такими как сахарный диабет, ожирение, анамнестические данные о воздействии гепатотоксических лекарственных средств/химических веществ, биопсия печени должна быть выполнена через 2-4 мес после начала лечения. После достижения суммарной кумулятивной дозы 1.0-1.5 г рекомендуется повторная биопсия печени.

Биопсия печени не показана у пожилых пациентов; у пациентов с активными острыми заболеваниями (например, дыхательной системы); у пациентов с наличием противопоказаний к биопсии печени (например, нестабильная гемодинамика, изменение параметров коагулограммы); у пациентов с неблагоприятным прогнозом в отношении продолжительности жизни.

Если при биопсии печени выявляются только изменения небольшой выраженности (степень I, II или IIIa по шкале Roenigk), возможно продолжение терапии метотрексатом при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента. Метотрексат следует отменить в случае выявления умеренных или выраженных изменений (степень IIIb и IV по шкале Roenigk), или в случае отказа от биопсии печени пациента, у которого наблюдается персистирующее повышение активности печеночных трансаминаз. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени метотрексат следует отменить, в случае фиброза минимальной выраженности рекомендуется повторная биопсия печени через 6 мес. Такие изменения как жировая дистрофия печени или слабо выраженное воспаление портальных вен достаточно часто выявляются при биопсии печени у пациентов, получающих метотрексат. Хотя выявление таких изменений, как правило, не является поводом для принятия решения о нецелесообразности или отмены терапии метотрексатом, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

1. Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в плазме крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВС) или на систему кроветворения. Описаны случаи развития тяжелых побочных эффектов у пациентов, принимавших НПВС на фоне терапии метотрексатом (особенно, в высоких дозах), включая случаи развития тяжелого угнетения костномозгового кроветворения, апластической анемии, поражения ЖКТ и летального исхода. Во время инфузии метотрексата следует также контролировать экскрецию мочи и ее значение pH. Для снижения почечной токсичности и в целях профилактики почечной недостаточности при лечении метотрексатом в высоких дозах абсолютно необходимо достаточное в/в обеспечение жидкостью и подщелачивание мочи (pH > 7). Лечение метотрексатом может ухудшать функцию почек с повышением определенных лабораторных показателей (креатинина, мочевины, мочевой кислоты в сыворотке), что может привести к острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено осаждением метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах.
2. Обследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать соответствующие исследования для контроля функции легких. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат следует отменить и провести тщательное обследование пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, в типичных случаях, когда симптомы со стороны дыхательной системы вызваны применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. Поражение легких, вызванное применением метотрексата, может возникать вне зависимости от давности его применения, используемых доз (описаны случаи развития поражения легких при применении метотрексата в низких дозах, в т.ч. 7.5 мг/неделю). При дифференциальной диагностике следует исключить инфекционную природу заболевания. На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных (вплоть до летального исхода) оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы у пациента, получающего метотрексат, следует исключить пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii.

В случае увеличения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена.

Вследствие иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) непосредственно во время лечения и в интервале от 3 до 12 мес после завершения применения метотрексата; членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Также, вследствие возможного влияния метотрексата на иммунную систему, возможно искажение результатов оценки эффективности вакцин и тестов (иммунологические процедуры для регистрации иммунной реакции).

Если на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи, кровохарканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо немедленно отменить препарат вследствие высокого риска развития потенциально фатальных осложнений, таких как геморрагический энтерит и прободение стенки кишечника.

Такие симптомы как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье, геморрагическая сыпь могут быть предвестниками развития жизнеугрожающих осложнений.

При выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значительного количества жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода полувыведения препарата у таких пациентов, терапию метотрексатом следует проводить с осторожностью, перед началом терапии жидкость следует эвакуировать путем дренирования, либо отказаться от применения метотрексата.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без предшествующего повышения активности печеночных трансаминаз.

Как и другие цитостатические препараты, метотрексат может вызывать развитие синдрома лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными новообразованиями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо предпринимать соответствующие меры поддерживающей терапии.

Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или остеонекроза.

Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей лучевой терапией, а также нарушенным общим состоянием.

Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата, поэтому при развитии состояний, которые могут привести к развитию дегидратации (выраженная рвота, диарея), терапию метотрексатом следует прервать до разрешения этих состояний. Описаны случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высокими дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом (без предшествующей лучевой терапии на область головы).

При применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться появление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития воспалительного процесса в капсуле селезенки на фоне распада опухолевых клеток.

Рекомендуется прервать лечение метотрексатом за 1 неделю до хирургического вмешательства и возобновить через 1 или 2 недели после операции.

Следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом иммунодефицита противопоказано.

При повышении температуры тела (более 38 °С) элиминация метотрексата значительно замедляется.

Метотрексат может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях метотрексат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию другими цитотоксическими препаратами.

До начала лечения метотрексатом необходимо исключить беременность. Метотрексат обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия метотрексатом сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии метотрексатом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии метотрексатом и на протяжении 6 мес после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии метотрексата на репродуктивность и развитие плода. Мужчины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся рисках, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 мес после отмены метотрексата. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность криосохранения спермы в банке перед началом лечения.

На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового облучения. Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФ облучения (возможна реакция фотосенсибилизации). У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне УФ облучения во время лечения препаратом.

При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения pH 6.5-7.0 посредством перорального или в/в введения натрия бикарбоната или ацетазоламида.

На фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита (реактивация вируса гепатита В или С). Также описаны случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В случае необходимости назначения метотрексата пациенту с анамнезом вирусного гепатита, следует провести тщательное клиническое и лабораторное обследования.

Наличие плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей терапии цисплатином, дегидратации, нарушение функции печени или снижение pH мочи замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение его концентрации в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции метотрексата в организме в течение первых 48 ч, так как возможно развитие необратимых последствий его токсичности.

Особую осторожность следует проявлять при применении метотрексата у пожилых пациентов, их состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возраста, на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии.

У педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом возможно развитие выраженной нейротоксичности на фоне применения средних (1 г/м²) доз метотрексата, что наиболее часто проявляется клинически как генерализованный или парциальный эпилептический припадок. Описано развитие лейкоэнцефалопатии и/или микроангиоспатических кальцинатов при проведении инструментальных исследований у таких пациентов.

При применении высоких доз метотрексата описано развитие преходящей острой неврологической симптоматики, которая может проявляться в т.ч. изменениями поведения, локальными нарушениями со стороны органов чувств (включая кратковременную слепоту) и двигательной системы, нарушение рефлексов. Точные причины развития данных нежелательных реакций неизвестны.

При применении метотрексата в дозе выше 100 мг/м² обязательно применение "терапии спасения" кальция фолинатом через 42-48 ч после введения метотрексата. Доза кальция фолината определяется в зависимости от величины примененной дозы метотрексата, продолжительности его инфузии.

Концентрацию метотрексата необходимо определять через 24, 48, 72 ч и при необходимости, в течение длительного времени, для определения оптимальной продолжительности терапии кальция фолинатом. Применение метотрексата совместно с инфузией эритроцитарной массы (в течение 24 ч) требует тщательного контроля за состоянием пациента, так как возможно повышение плазменной концентрации метотрексата.

Следует принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. При случайном попадании метотрексата на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за вероятности развития побочных эффектов метотрексата, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Препараты, способные вызывать двунаправленную желудочковую тахикардию типа "пируэт" или увеличивать продолжительность интервала QT

Препараты, способные вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт"

Комбинированная терапия препаратами, которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт", противопоказана, т.к. увеличивается риск развития потенциально летальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". К ним относятся:

• антиаритмические препараты: класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид), соталол, бепридил;
• другие (не антиаритмические) препараты, такие как винкамин; некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд, вералиприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), сертиндол, пимозид; трициклические антидепрессанты; цизаприд; макролидные антибиотики (эритромицин при в/в введении, спирамицин); азолы; противомалярийные препараты (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин); пентамидин при парентеральном введении; дифеманила метилсульфат; мизоластин; астемизол; терфенадин.

Препараты, способные увеличивать продолжительность интервала QT

Совместный прием амиодарона с препаратами, способными увеличивать продолжительность интервала QT, должен основываться на тщательной оценке для каждого пациента соотношения ожидаемой пользы и потенциального риска (возможность возрастания риска развития желудочковой тахикардии типа "пируэт"), при применении таких комбинаций необходимо постоянно контролировать ЭКГ пациентов (для выявления удлинения интервала QT), содержание калия и магния в крови.

У пациентов, принимающих амиодарон, следует избегать применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин.

Препараты, урежающие сердечный ритм или вызывающие нарушения автоматизма или проводимости

Комбинированная терапия с этими препаратами не рекомендуется.

Бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, уменьшающие ЧСС (верапамил, дилтиазем), могут вызывать нарушения автоматизма (развитие чрезмерной брадикардии) и проводимости.

Препараты, способные вызывать гипокалиемию

Нерекомендованные комбинации

• со слабительными, стимулирующими перистальтику кишечника, которые могут вызывать гипокалиемию, которая увеличивает риск развития желудочковой тахикардии типа "пируэт". При сочетании с амиодароном следует применять слабительные других групп.

Комбинации, требующие осторожности при применении

• с диуретиками, вызывающими гипокалиемию (в монотерапии или в комбинациях с другими препаратами);
• с системными кортикостероидами (глюкокортикоидами, минералокортикоидами), тетракозактидом;
• с амфотерицином В (в/в введение).

Необходимо предотвращать развитие гипогликемии, а в случае ее возникновения восстанавливать до нормального уровня содержание калия в крови, контролировать концентрацию электролитов в крови и ЭКГ (на предмет возможного удлинения интервала QT), а в случае возникновения желудочковой тахикардии типа "пируэт" не следует применять антиаритмические препараты (должна быть начата желудочковая кардиостимуляция; возможно в/в введение солей магния).

Препараты для ингаляционной анестезии

Сообщалось о возможности развития следующих тяжелых осложнений у пациентов, принимающих амиодарон, при проведении им общей анестезии: брадикардии (резистентной к введению атропина), снижения АД, нарушений проводимости, снижения сердечного выброса.

Наблюдались очень редкие случаи тяжелых осложнений со стороны дыхательной системы, иногда фатальных (острый дыхательный дистресс-синдром взрослых, который развивался непосредственно после хирургического вмешательства, и возникновение которого связывается с высокими концентрациями кислорода).

Препараты, урежающие сердечный ритм (клонидин, гуанфацин, ингибиторы холинэстеразы (донепезил, галантамин, ривастигмин, такрин, амбенония хлорид, пиридостигмина бромид, неостигмина бромид), пилокарпин

Риск развития чрезмерной брадикардии (кумулятивные эффекты).

Влияние амиодарона на другие лекарственные препараты

Амиодарон и/или его метаболит дезэтиламиодарон ингибируют изоферменты CYP1А1, CYP1А2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и P-гликопротеина и могут увеличивать системную экспозицию лекарственных препаратов, являющихся их субстратами. В связи с продолжительным Т_1/2 амиодарона данное взаимодействие может наблюдаться даже через несколько месяцев после прекращения его приема.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами P-gp

Амиодарон является ингибитором P-gp. Ожидается, что его совместный прием с препаратами, являющимися субстратами P-gp, приведет к увеличению системной экспозиции последних.

Сердечные гликозиды (препараты наперстянки)

Возможность возникновения нарушений автоматизма (выраженная брадикардия) и предсердно-желудочковой проводимости. Кроме того, при комбинации дигоксина с амиодароном возможно увеличение концентрации дигоксина в плазме крови (из-за снижения его клиренса). Поэтому при сочетании дигоксина с амиодароном необходимо определять концентрацию дигоксина в крови и контролировать возможные клинические и электрокардиографические проявления дигиталисной интоксикации. Может потребоваться снижение доз дигоксина.

Дабигатран

Необходимо проявлять осторожность при одновременном применении амиодарона с дабигатраном из-за риска возникновения кровотечения. Может потребоваться коррекция дозы дабигатрана в соответствии с указаниями в его инструкции по применению.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP2C9

Амиодарон повышает концентрацию в крови препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2C9, таких как варфарин или фенитоин за счет ингибирования цитохрома Р450 2С9.

Варфарин

При комбинации варфарина с амиодароном возможно усиление эффектов непрямого антикоагулянта, что увеличивает риск развития кровотечения. Следует чаще контролировать протромбиновое время (путем определения MHO) и проводить коррекцию доз антикоагулянта, как во время лечения амиодароном, так и после прекращения его приема.

Фенитоин

При сочетании фенитоина с амиодароном возможно развитие передозировки фенитоина, что может приводить к появлению неврологических симптомов; необходим клинический мониторинг и снижение дозы фенитоина при первых же признаках передозировки, желательно определение концентрации фенитоина в плазме крови.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP2D6

Флекаинид

Амиодарон повышает плазменную концентрацию флекаинида за счет ингибирования изофермента CYP2D6, в связи с чем требуется коррекция доз флекаинида.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A4

При сочетании амиодарона, ингибитора изофермента CYP3A4, с этими лекарственными препаратами возможно повышение их плазменных концентраций, что может приводить к увеличению их токсичности и/или усилению фармакодинамических эффектов и может потребовать снижения их доз. Ниже перечислены такие лекарственные средства.

Циклоспорин

Сочетание циклоспорина с амиодароном может увеличить концентрации циклоспорина в плазме крови, необходима коррекция дозы.

Фентанил

Комбинация с амиодароном может увеличить фармакодинамические эффекты фентанила и увеличивать риск развития его токсических эффектов.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) (симвастатин, аторвастатин и ловастатин)

Увеличение риска мышечной токсичности статинов при их одновременном применении с амиодароном. Рекомендуется применение статинов, не метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4.

Другие препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP3A4: лидокаин (риск развития синусовой брадикардии и неврологических симптомов), такролимус (риск нефротоксичности), силденафил (риск увеличения его побочных эффектов), мидазолам (риск развития психомоторных эффектов), триазолам, дигидроэрготамин, эрготамин, колхицин.

Лекарственный препарат, являющийся субстратом изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 - декстрометорфан

Амиодарон ингибирует изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 и может теоретически повысить плазменную концентрацию декстрометорфана.

Клопидогрел

Клопидогрел является неактивным тиенопиримидиновым препаратом, метаболизирующимся в печени с образованием активных метаболитов. Возможно взаимодействие между клопидогрелом и амиодароном, которое может привести к снижению эффективности клопидогрела.

Влияние других лекарственных препаратов на амиодарон

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2C8 могут иметь потенциал ингибирования метаболизма амиодарона и увеличения его концентрации в крови и, соответственно, его фармакодинамических и побочных эффектов.

Рекомендовано избегать приема ингибиторов CYP3A4 (например, грейпфрутового сока и некоторых лекарственных препаратов, таких как циметидин, и ингибиторы ВИЧ-протеазы (в т.ч. индинавир) во время терапии амиодароном. Ингибиторы ВИЧ-протеазы при одновременном применении с амиодароном могут повышать концентрацию амиодарона в крови.

Индукторы изофермента CYP3A4

Рифампицин

Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3A4, при совместном применении с амиодароном он может снижать плазменные концентрации амиодарона и дезэтиламиодарона.

Препараты зверобоя продырявленного

Зверобой продырявленный является мощным индуктором изофермента CYP3A4. В связи с этим теоретически возможно снижение плазменной концентрации амиодарона и уменьшение его эффекта (клинические данные отсутствуют).

Повышает аитикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.

Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических лекарственных средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол). Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических лекарственных средств (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.

Нестероидные противоспалительные препараты (НПВП) на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T_1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.

Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства повышают риск развития гепатотоксичности.

L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).

Гематотоксические лекарственные средства повышают риск развития гематотоксичности метотрексата.

Метотрексат снижает клиренс теофилина.

Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение (УФО)), был выявлен рак кожи.

Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию живыми и инактивированными вирусными вакцинами.

Фолатсодержащие лекарственные средства (в том числе поливитамины) могут снизить эффективность терапии метотрексатом.

Назначение амиодарона пациентам, получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъявление кожи.

Симптомы: при приеме внутрь очень больших доз описано несколько случаев синусовой брадикардии, остановки сердца, приступов желудочковой тахикардии, пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт" и поражения печени. Возможно замедление AV-проводимости, усиление уже имевшейся сердечной недостаточности.

Лечение: промывание желудка, применение активированного угля, если препарат принят недавно, в остальных случаях проводят симптоматическую терапию: при брадикардии - бета-адреностимуляторы или установка кардиостимулятора, при желудочковой тахикардии типа "пируэт" - в/в введение солей магния или кардиостимуляция.

Ни амиодарон, ни его метаболиты не удаляются при гемодиализе. Специфического антидота нет.

Специфические симптомы передозировки метотрексатом отсутствуют, диагностируется по концентрации метотрексата в плазме.

Лечение: Введение специфического антидота - кальция фолината по-возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Чтобы свести к минимуму риск нефропатии в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче, необходимо дополнительно определять рН мочи перед каждым введением и каждые 6 ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0.05 мкмоль/л, для обеспечения рН выше 7.