Корди КОР и Эменд

• артериальная гипертензия (монотерапия или в комбинации с другими антигипертензивными средствами);
• стенокардия напряжения, вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала).

• для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко эметогенными или умеренно эметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

Внутрь, начальная доза для лечения артериальной гипертензии и стенокардии составляет 5 мг препарата 1 раз/сут. Доза максимально может быть увеличена до 10 мг 1 раз/сут. При артериальной гипертензии поддерживающая доза может быть 5 мг/сут.

При стенокардии напряжения (вазоспастической стенокардии) — 5-10 мг 1 раз/сут.

Не требуется изменения дозы при одновременном приеме с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ.

Не требуется изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью.

Капсулы препарата Эменд принимают внутрь независимо от приема пищи.

Эменд принимают в течение 3 дней в комбинации с ГКС и антагонистами серотониновых 5-HT₃-рецепторов.

Перед началом лечения следует ознакомиться с инструкцией по применению антагониста серотониновых 5-НТ₃ рецепторов, назначаемого одновременно с препаратом Эменд . Рекомендуемая доза препарата Эменд при трехдневном режиме составляет 125 мг за 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 мг 1 раз/сут утром во 2-й и 3-й дни.

В таблицах приводится схема приема препаратов в зависимости от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

Высоко эметогенная химиотерапия

Умеренно эметогенная химиотерапия

Коррекция дозы в зависимости от пола, возраста, расовой принадлежности или индекса массы тела не требуется.

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК<30 мл/мин), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.

• повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина;
• выраженная артериальная гипотензия;
• коллапс, кардиогенный шок;
• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: нарушение функции печени, синдром слабости синусового узла (выраженная брадикардия, тахикардия), хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, мягкая или умеренная степень артериальной гипотензии, аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после), сахарный диабет, нарушение липидного профиля, пожилой возраст.

• тяжелая печеночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

C осторожностью следует применять Эменд у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4. Одновременное назначение препарата Эменд с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 недель при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7-10 дней после начала приема препарата Эменд по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения препаратом Эменд . Во время лечения препаратом Эменд и в течение 1 месяца после приема последней дозы препарата Эменд следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, одышка, выраженное снижение АД, обморок, васкулит, отеки (отечность лодыжек и стоп), приливы крови к лицу; редко - нарушения ритма (брадикардия, желудочковая тахикардия, трепетание предсердий), боль в грудной клетке, ортостатическая гипотензия; очень редко - развитие или усугубление сердечной недостаточности, экстрасистолия, мигрень.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, утомляемость, сонливость, изменение настроения, судороги; редко - потеря сознания, гипестезия, нервозность, парестезии, тремор, вертиго, астения, недомогание, бессонница, депрессия, необычные сновидения; очень редко - атаксия, апатия, ажитация, амнезия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в эпигастрии; редко - повышение уровня печеночных трансаминаз и желтуха (обусловленные холестазом), панкреатит, сухость во рту, метеоризм, гиперплазия десен, запор или диарея; очень редко - гастрит, повышение аппетита.

Со стороны мочеполовой системы: редко - поллакиурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия, нарушение сексуальной функции (в т.ч. снижение потенции); очень редко - дизурия, полиурия.

Со стороны кожных покровов: очень редко - ксеродермия, алопеция, дерматит, изменение цвета кожи.

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь (в т.ч. эритематозная, макулопапулезная сыпь, крапивница), ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - артралгия, артроз, миалгия (при длительном применении); очень редко - миастения.

Прочие: редко - гинекомастия, полиурикемия, увеличение/снижение массы тела, тромбоцитопения, лейкопения, гипергликемия, нарушение зрения, диплопия, конъюнктивит, боль в глазах, звон в ушах, боль в спине, диспноэ, носовое кровотечение, повышенное потоотделение, жажда; очень редко - холодный липкий пот, кашель, ринит, паросмия, нарушение вкусовых ощущений, нарушение аккомодации, ксерофтальмия.

Безопасность апрепитанта оценивалась приблизительно у 6500 пациентов.

Профилактика тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией

Высоко эметогенная терапия

В клиническом исследовании принимали участие 544 пациента, получавших высоко эметогенную терапию и апрепитант в первом цикле. 413 пациентов из данной группы продолжили терапию (максимальное число курсов химиотерапии - 6). Трехдневный режим приема препарата Эменд в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном хорошо переносился пациентами. Большинство побочных реакций, зафиксированных в клинических исследованиях, были определены как реакции легкой и средней степени тяжести.

Наиболее частые нежелательные явления на фоне высокоэметогенной химиотерапии у пациентов, получавших апрепитант в комбинации с антагонистами серотониновых 5-HT₃-рецепторов и дексаметазоном (наблюдались с большей частотой, чем при терапии антагонистами серотониновых 5-HT₃-рецепторов и дексаметазоном): икота (4.6%), повышение активности АЛТ (2.8%), диспепсия (2.6%), запор (2.4%), головная боль (2%) и снижение аппетита (2%).

В дополнительном клиническом исследовании у 1169 пациентов, получавших различные виды высокоэметогенной химиотерапии и режимы профилактики тошноты и рвоты с применением апрепитанта и антагонистов серотониновых 5-HT₃-рецепторов и дексаметазона либо только антагонистов серотониновых 5-HT₃-рецепторов и дексаметазона, профиль побочных реакций был одинаковым.

Умеренно эметогенная терапия

В клиническом исследовании с участием 868 пациентов наиболее частым нежелательным явлением на фоне умеренно эметогенной химиотерапии у пациентов, получавших апрепитант в комбинации с антагонистами 5-HT₃-рецепторов и дексаметазоном (наблюдалась с большей частотой, чем при терапии антагонистами 5-HT₃ рецепторов и дексаметазоном), была утомляемость (1.4%).

В объединенном анализе исследований высоко эметогенной и умеренно эметогенной химиотерапии у пациентов, получавших лечение апрепитантом, наблюдались следующие, связанные с приемом препарата побочные эффекты, причем с большей частотой, чем при стандартной терапии: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - кандидоз, стафилококковая инфекция.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита; редко - полидипсия.

Нарушения психики: нечасто - тревожность; редко - дезориентация, эйфория.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, сонливость; редко - когнитивные нарушения, заторможенность, извращение вкуса.

Со стороны органов чувств: редко - конъюнктивит, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - учащенное сердцебиение, приступообразные ощущении жара ("приливы"); редко - брадикардия, сердечно сосудистые нарушения.

Со стороны дыхательной системы: часто - икота; редко - боль в горле, чиханье, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия; нечасто - отрыжка, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, боль в животе, сухость во рту, метеоризм; редко - твердый кал, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, нейтропенический колит, стоматит, вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь, акне; редко - фотосенсибилизация, повышенная потливость, себорея, повышение жирности кожи, зудящая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные спазмы, мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия; редко - поллакиурия.

Изменения со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности АЛТ; нечасто - повышение активности АСТ, повышение активности ЩФ; редко - увеличение диуреза, наличие эритроцитов в моче, гипонатриемия, уменьшение массы тела, глюкозурия, нейтропения.

Общие расстройства: часто - утомляемость; нечасто - астения, недомогание; редко - отеки, ощущение дискомфорта в области грудной клетки, нарушение походки.

Профиль нежелательных явлений у пациентов, получающих высоко эметогенную и умеренно эметогенную химиотерапию, при проведении повторных курсов (максимальное число курсов - 6) с применением апрепитанта был сопоставим с таковым во время 1-го цикла химиотерапии.

В другом исследовании применения апрепитанта для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, было получено сообщение о серьезных побочных эффектах - синдроме Стивенса-Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе (синдром Лайелла).

Данные пострегистрационных исследований

В пострегистрационный период сообщалось о приведенных ниже побочных эффектах. Вследствие того, что отчеты поступали от добровольцев из групп населения с неопределенной численностью, невозможно достоверно определить ожидаемую частоту или причинную связь с приемом препарата.

Со стороны кожи и кожных придатков: зуд, сыпь, крапивница, редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.

Производное дигидропиридина - блокатор медленных кальциевых каналов II поколения, оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Связываясь с дигидропиридиновыми рецепторами, блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол: при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает преднагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде. Расширяя главные коронарные артерии и артериолы в неизмененных и ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает развитие констрикции коронарных артерий (в т.ч. вызванной курением).

У больных стенокардией разовая суточная доза увеличивает время выполнения физической нагрузки, замедляет развитие стенокардии и ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина.

Оказывает длительный дозозависимый гипотензивный эффект. Гипотензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении больного лежа и стоя).

Не вызывает резкого снижения АД, снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка, оказывает антиатеросклеротическое и кардиопротекторное действие при ИБС. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, повышает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием.

При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает неблагоприятных влияний на обмен веществ и липиды плазмы крови.

Время наступления эффекта - 2-4 ч, длительность эффекта - 24 ч.

Противорвотный препарат, селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина-1 (NK₁) субстанции Р. Избирательность связывания апрепитанта с NK₁-рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих в настоящее время препаратов, применяющихся для лечения тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией.

В доклинических исследованиях было показано, что антагонисты NK₁-рецепторов предупреждают развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими препаратами, (например, цисплатином) за счет центрального механизма действия.

Апрепитант проникает в головной мозг и связывается с мозговыми NK₁-рецепторами. Обладая длительным центральным действием, апрепитант ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.

После перорального приема амлодипин медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64%, C_maxв сыворотке крови наблюдается через 6-9 часов. Равновесное состояние достигается после 7 дней терапии. Пища не влияет на абсорбцию амлодипина.

Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, а относительно меньшая - в крови. Большая часть препарата, находящегося в крови (95%), связывается с белками плазмы крови. Амлодипин подвергается медленному, но экстенсивному метаболизму (90%) в печени с образованием неактивных метаболитов, имеет эффект «первого прохождения» через печень. Метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью. После однократного перорального приема T_1/2 варьирует от 31 до 48 ч, при повторном назначении T_1/2составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы экскретируется с мочой преимущественно в виде метаболитов, 10% в неизмененном виде, а 20-25% с калом, а также с грудным молоком. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг).

У пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (T_1/2 - 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.

У пациентов с печеночной недостаточностью предполагается удлинение T_1/2, и при длительном назначении аккумуляция препарата в организме будет выше (T_1/2 60 ч).

Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина. Препарат проникает через ГЭБ. При гемодиализе не удаляется.

Всасывание

После приема внутрь C_max в плазме крови достигается приблизительно через 4 ч. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 60-65%. Прием капсулы одновременно с приемом пищи не оказывает клинического значимого влияния на биодоступность апрепитанта.

Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз является нелинейной.

После приема внутрь препарата Эменд в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни AUC в течение 24 ч составляла приблизительно 19.5 мкг×ч/мл в 1-й день и 20.1 мкг×ч/мл на 3-й день. C_max составила 1.5 мкг/мл и 1.4 мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно и достигалась приблизительно через 4 ч после приема препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет более 95%. Среднее геометрическое значение V_d в равновесном состоянии составляет приблизительно 66 л.

В экспериментальных исследованиях показано, что апрепитант проникает через плацентарный барьер у крыс и через ГЭБ у крыс и хорьков.

У человека апрепитант проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Апрепитант подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием CYP3A4 и лишь небольшая часть препарата метаболизируется при участии CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизме апрепитанта не участвуют).

Выведение

Кажущийся конечный T_1/2 составляет приблизительно от 9 до 13 ч.

Апрепитант выводится главным образом в виде метаболитов через кишечник (86%) и почками (5%).

Кажущийся плазменный клиренс апрепитанта составляет приблизительно от 60 до 84 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Дети. Фармакокинетика препарата Эменд у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы препарата Эменд у пациентов пожилого возраста не требуется. После приема внутрь препарата Эменд в разовой дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2-й и 5-й дни AUC в течение 24 ч у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) была на 21% больше в 1-й день и на 36% больше на 5-й день, чем у лиц моложе 65 лет. C_max при этом была на 10% выше в 1-й день и на 24% выше на 5-й день. Данные различия не являлись клинически значимыми.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекция дозы препарата Эменд у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности не требуется. У пациентов с пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема внутрь препарата Эменд в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни AUC в течение 24 ч была на 11% меньше в 1-й день и на 36% меньше на 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получивших те же дозы препарата. У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC в течение 24 ч была на 10% больше в 1-й день и на 18% больше на 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получивших те же дозы. Данные различия не признаны клинически значимыми. Опыта применения препарата Эменд у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекции дозы препарата Эменд у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК<30 мл/мин) и пациенты в терминальной стадии почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе, получали Эменд однократно в дозе 240 мг. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени AUC для суммарного апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) была снижена на 21%, а C_max была снижена на 32% по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC для суммарного апрепитанта была меньше на 42%, а C_max на 32%. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками плазмы у пациентов с почечной недостаточностью значения AUC фармакологически активного несвязанного препарата у этих пациентов и у здоровых лиц достоверно не различались. Гемодиализ, проведенный через 4 и 48 ч после приема препарата, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта. В диализате обнаруживалось менее 0.2% дозы апрепитанта.

Пол. Коррекции дозы препарата Эменд в зависимости от пола не требуется. После однократного приема внутрь препарата Эменд AUC_0-24 и C_max препарата у женщин были на 9% и 17% соответственно выше, чем у мужчин. Т_1/2 апрепитанта у женщин был приблизительно на 25% меньше, чем у мужчин, а значимых различий во времени достижения C_max между женщинами и мужчинами не отмечалось. Данные различия фармакокинетических параметров не имеют клинического значения.

Раса. Коррекция дозы препарата Эменд в зависимости от расы не требуется.

Индекс массы тела. ИМТ не влияет на фармакокинетику апрепитанта.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности препарата при беременности не проводилось, поэтому применение препарата Эменд при беременности не рекомендуется.

Неизвестно, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния на грудного ребенка.

В период лечения необходим контроль за массой тела и потреблением натрия, назначение соответствующей диеты.

Необходимо поддержание гигиены зубов и частое посещение стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен). Режим дозирования для пожилых такой же, как и для пациентов других возрастных групп. При увеличении дозы необходимо тщательное наблюдение за пожилыми пациентами. Несмотря на отсутствие у блокаторов медленных кальциевых каналов синдрома отмены, перед прекращением лечения рекомендуется постепенное уменьшение доз.

Амлодипин не влияет на плазменные концентрации ионов калия, глюкозы, триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП, мочевой кислоты, креатинина и азота мочевой кислоты.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не было сообщений о влиянии амлодипина на управление автомобилем или работу с механизмами. Тем не менее, у некоторых пациентов преимущественно в начале лечения могут возникать сонливость и головокружение. При их возникновении пациент должен соблюдать особые меры предосторожности при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации в плазме крови препаратов, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (в т.ч. некоторые химиотерапевтические препараты).

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Эменд у детей не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния препарата Эменд на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводилось. Однако следует учитывать профиль побочных эффектов препарата, которые могут повлиять на способность пациентов управлять механизмами. У пациентов возможны различные реакции на Эменд .

Ингибиторы микросомального окисления повышают концентрацию амлодипина в плазме крови, усиливая риск развития побочных эффектов, а индукторы микросомальных ферментов печени - уменьшают.

Гипотензивный эффект ослабляют НПВС, особенно индометацин (задержка натрия и блокада синтеза простагландинов почками), альфа-адреностимуляторы, эстрогены (задержка натрия), симпатомиметики.

Тиазидные и петлевые диуретики, бета-адреноблокаторы, верапамил, ингибиторы АПФ и нитраты усиливают антиангинальный и гипотензивный эффекты.

Амиодарон, хинидин, альфа₁-адреноблокаторы, антипсихотические лекарственные средства (нейролептики) и блокаторы медленных кальциевых каналов могут усиливать гипотензивное действие.

Не оказывает влияния на фармакокинетические параметры дигоксина и варфарина.

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

При совместном применении с препаратами лития возможно усиление проявлений их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Препараты кальция могут уменьшить эффект блокаторов медленных кальциевых каналов.

Прокаинамид, хинидин и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT, усиливают отрицательный инотропный эффект и могут повышать риск значительного удлинения интервала QT.

Грейпфрутовый сок может снижать концентрацию амлодипина в плазме крови, однако это снижение настолько мало, что значимо не изменяет действие амлодипина.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9.

При одновременном назначении апрепитант может повышать концентрацию в плазме лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит при участии изофермента CYP3A4. Эменд не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, производными алкалоидов спорыньи. Ингибирование изофермента CYP3A4 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.

Апрепитант индуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное назначение препарата Эменд с этими или другими препаратами, которые метаболизируются при участии изофермента CYP2C9 (например, с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния препарата Эменд на AUC R(+)- или S(-)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-варфарина, которое сопровождалось снижением МНО на 14% через 5 дней после окончания приема препарата Эменд .

У пациентов, получающих терапию варфарином в течение длительного времени, следует тщательно мониторировать уровень МНО в течение 2 недель, и особенно на 7–10 дни после начала приема препарата Эменд по 3-дневной схеме, во время каждого цикла химиотерапии.

Эменд уменьшает AUC толбутамида, являющегося субстратом изофермента CYP2C9, на 23% в 4-й день, на 28% в 8-й день и на 15% в 15-й день. При этом толбутамид в однократной дозе 500 мг назначали перед началом 3-дневной схемы терапии препаратом Эменд в 4-й, 8-й и 15-й дни.

Взаимодействие препарата Эменд с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, маловероятно (отсутствие взаимодействия препарата Эменд с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов серотониновых 5HT₃-рецепторов - ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме препарата Эменд и ГКС отмечено увеличение AUC дексаметазона (при приеме внутрь) в 2.2 раза, метилпреднизолона, вводимого в/в - в 1.3 раза и метилпреднизолона принимаемого внутрь - в 2.5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при введении в/в снижают приблизительно на 25%, при назначении внутрь - на 50%.

При применении препарата Эменд вместе с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии изофермента CYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел) дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи нейротоксичности, которые могут рассматриваться как возможное побочное действие ифосфамида, применяемого совместно с апрепитантом.

Влияние препарата Эменд на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность гормональных контрацептивов в период приема и в течение 28 дней после окончания приема препарата Эменд может быть снижена (во время лечения препаратом Эменд и в течение 1 мес после приема последней дозы препарата Эменд следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и препарата Эменд отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии изофермента CYP3A4 (алпразолам, триазолам), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов с препаратом Эменд .

Одновременный прием препарата Эменд с препаратами, которые ингибируют активность изофермента CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать Эменд в комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с кетоконазолом). Однако одновременный прием препарата Эменд с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с дилтиаземом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, кларитромицином, телитромицином и ингибиторами протеазы) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови.

Одновременный прием препарата Эменд с препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, с рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме и, таким образом, к снижению эффективности препарата Эменд . Также одновременное применение апрепитанта с препаратами зверобоя продырявленного не рекомендуется.

У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией прием таблетки апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза/сут в течение 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1.7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимым изменениям на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз/сут в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз/сут приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% и C_max приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Симптомы: выраженное снижение АД, тахикардия, чрезмерная периферическая вазодилатация.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, поддержание функции сердечно-сосудистой системы, контроль показателей функции сердца и легких, возвышенное положение конечностей, контроль за объемом циркулирующей крови и диурезом. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих препаратов (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ не эффективен.

Симптомы: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 мг или по 375 мг ежедневно в течение 42 дней) свидетельствуют о хорошей переносимости препарата. У 1 пациента, принявшего 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

Лечение: терапию препаратом Эменд следует прекратить и обеспечить контроль состояния пациента. При необходимости проводят симптоматическую терапию. В связи с противорвотным действием апрепитанта лекарственные препараты, вызывающие рвоту, скорее всего, не будут эффективны. Антидот к препарату неизвестен. Гемодиализ не эффективен.