Кординорм и Элоксатин

• артериальная гипертензия;
• ИБС (профилактика приступов стенокардии).

• адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии (С по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);
• диссеминированный колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);
• рак яичников в качестве 2-й линии терапии.

Препарат принимают внутрь, утром, натощак. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая.

Разовая доза составляет 2.5-5 мг. Обычно начальная доза составляет 5 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу увеличивают до 10 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза для взрослых - 20 мг.

Лечение пациентов с нарушением функции печени или почек легкой или умеренной степени обычно не требует коррекции дозы. У пациентов с выраженным нарушением функции почек (КК <20 мл/мин) или печени максимальная суточная доза - 10 мг.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Оксалиплатин применяется только у взрослых.

Адъювантная терапия рака ободочной кишки: в/в по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом в течение 12 циклов (6 месяцев).

Лечение диссеминированного колоректального рака: в/в по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом (до прогрессии заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности).

Лечение рака яичников: в/в по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в качестве монотерапии или в комбинации c другими химиотерапевтическими препаратами.

Режимы дозирования фторурацила, кальция фолината при их комбинации с оксалиплатином см. в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Способ применения

Инфузия оксалиплатина всегда должна предшествовать введению фторурацила.

В/в инфузия препарата проводится через инфузионную систему в периферические вены или через центральный венозный катетер одновременно с в/в инфузией кальция фолината в 5% растворе декстрозы в течение 2-6 ч с помощью Y-образной системы для в/в введения, подсоединенной непосредственно перед местом введения. Эти два препарата нельзя смешивать в одной инфузионной емкости. Кальция фолинат не должен содержать в своем составе трометамол в качестве вспомогательного вещества и должен разводиться только 5% раствором декстрозы и никогда не должен разводиться щелочными растворами или растворами натрия хлорида и хлоридсодержащими растворами.

Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной и той же инфузионной системе с другими препаратами.

В случае экстравазации (попадания инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) введение его должно быть немедленно прекращено и начато обычное местное симптоматическое лечение.

При применении оксалиплатина не требуется гипергидратация.

Повторные введения оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >75 000/мкл.

Рекомендации по коррекции режима введения оксалиплатина

Вводимую дозу следует корректировать в зависимости от переносимости.

В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов <1500/мкл и/или тромбоцитов <75 000/мкл) после курса лечения или до начала лечения (до первого курса лечения) назначение следующего курса или первого курса откладывают до восстановления количества форменных элементов крови до приемлемых значений (до количества нейтрофилов ≥1500/мкл и/или тромбоцитов ≥75 000/мкл). До начала лечения и перед каждым следующим циклом следует проводить общий анализ крови с точным определением количества лейкоцитов и тромбоцитов.

При развитии тяжелой/угрожающей жизни диареи, тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов <1000/мкл), тяжелой тромбоцитопении степени (количество тромбоцитов <50 000/мкл) введение оксалиплатина должно быть прекращено до улучшения или восстановления этих показателей и доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена на 25% в дополнение к каждому требуемому в этом случае снижению дозы фторурацила.

При возникновении неврологических симптомов (парестезии, дизестезии - проявлений периферической сенсорной невропатии) рекомендуются следующие изменения режима дозирования исходя из их продолжительности и выраженности:

• при неврологических симптомах, беспокоящих пациента, продолжительностью более чем 7 дней или при сохранении до следующего цикла лечения парестезии без функциональных нарушений последующая доза оксалиплатина должна быть снижена на 25%;
• при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, введение оксалиплатина должно быть прекращено;
• при уменьшении выраженности неврологических симптомов после отмены оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нормальной функцией почек или с легкими и умеренными нарушениями функции почек рекомендуемая доза препарата составляет 85 мг/м². У пациентов с тяжелым нарушением функции почек требуется снижение начальной дозы оксалиплатина до 65 мг/м².

Пациенты с нарушениями функции печени

Изменение дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста

Профиль безопасности оксалиплатина при комбинации с фторурацилом у пациентов старше 65 лет аналогичен тому, что наблюдается у пациентов до 65 лет. Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

Правила приготовления раствора препарата

При приготовлении и при введении препарата Элоксатин нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий. Для разведения препарата следует использовать только рекомендованные растворители.

Не растворять и не разбавлять 0.9% раствором натрия хлорида и не смешивать с другими щелочными растворами или растворами натрия хлорида и хлоридсодержащими растворами.

Для приготовления инфузионного раствора концентрат Элоксатин разводят в 250-500 мл 5% раствора декстрозы для получения концентрации не менее 0.2 мг/мл. Раствор для инфузий рекомендуется использовать сразу после приготовления. Если раствор не был введен сразу же после приготовления, его можно хранить в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С.

Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению.

Использовать можно только прозрачный раствор.

Препарат нельзя вводить неразбавленным.

• шок (в т.ч. кардиогенный);
• коллапс;
• отек легких;
• острая сердечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• AV-блокада II и III степени (без кардиостимулятора);
• синоатриальная блокада;
• СССУ;
• выраженная брадикардия (ЧСС <50 уд./мин);
• стенокардия Принцметала;
• кардиомегалия (без признаков сердечной недостаточности);
• артериальная гипотензия (систолическое АД <100 мм рт. ст., особенно при инфаркте миокарда);
• бронхиальная астма и ХОБЛ в анамнезе;
• одновременный прием ингибиторов МАО (за исключением МАО типа В);
• поздние стадии нарушения периферического кровообращения;
• болезнь Рейно;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• метаболический ацидоз;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к другим бета-адреноблокаторам;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной недостаточности, хронической почечной недостаточности, миастении, тиреотоксикозе, сахарном диабете, AV-блокаде I степени, депрессии (в т. ч. в анамнезе), псориазе, пациентам пожилого возраста.

• миелосупрессия (число нейтрофилов < 2000/мкл и/или тромбоцитов < 100 000/мкл) до начала первого курса лечения;
• периферическая сенсорная невропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к оксалиплатину и другим компонентам препарата, а также другим производным платины.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) (требуется мониторирование функции почек и коррекция режима дозирования).

Со стороны ЦНС: повышенная утомляемость, слабость, головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, кошмарные сновидения, депрессия, беспокойство, спутанность сознания или кратковременная потеря памяти, галлюцинации, астения, миастения, парестезии в конечностях (у больных с перемежающейся хромотой и синдромом Рейно), тремор.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, уменьшение секреции слезной жидкости, сухость и болезненность глаз, конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения, нарушение проводимости миокарда, нарушение AV-проводимости (вплоть до развития полной поперечной блокады и остановки сердца), аритмии, ослабление сократимости миокарда, развитие (усугубление) хронической сердечной недостаточности (отечность лодыжек, стоп; одышка), снижение АД, ортостатическая гипотензия, проявление ангиоспазма (усиление нарушения периферического кровообращения, похолодание нижних конечностей, синдром Рейно), боль в груди.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, боль в животе, запор или диарея, нарушение функции печени (темная моча, желтушность склер или кожи, холестаз), изменение активности ферментов печени (повышение АЛТ, ACT), содержания билирубина, триглицеридов, изменения вкуса.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа, затруднение дыхания при назначении в высоких дозах (вследствие утраты селективности) и/или у предрасположенных пациентов - ларинго- и бронхоспазм.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия (у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом), гипогликемия (у больных, получающих инсулин), гипотиреоидное состояние.

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь, крапивница.

Дерматологические реакции: усиление потоотделения, гиперемия кожи, экзантема, псориазоподобные кожные реакции, обострение симптомов псориаза, алопеция.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения (необычные кровотечения и кровоизлияния), агранулоцитоз, лейкопения.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость, судороги в икроножных мышцах, боль в спине, артралгия.

Со стороны половой системы: ослабление либидо и снижение потенции.

Прочие: синдром отмены (усиление приступов стенокардии, повышение АД).

Влияние на плод: внутриутробная задержка роста, гипогликемия, брадикардия.

Частота побочных эффектов, перечисленных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, ≤1/10), нечасто (>1/1000, ≤1/100), редко (>1/10 000, ≤1/1000), очень редко (≤ 1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна - по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным.

Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/кальция фолинатом

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении препаратом Элоксатин (85 мг/м² каждые 2 недели) в комбинации с фторурацил +/- кальция фолинат по сравнению с монотерапией в препаратом Элоксатин в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели, например, частота анемии (80% по сравнению с 60%), частота нейтропении (70% по сравнению с 15%), частота тромбоцитопении (80% по сравнению с 40%).

Тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50 000/мкл) возникали с одинаковой частотой (<5% пациентов, когда препарат Элоксатин применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом).

Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <1000/мкл) возникала с большей частотой при применении препарата Элоксатин в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией препаратом Элоксатин (40% по сравнению с 15% пациентов).

Часто: фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень).

Редко: аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек), боли в животе.

С тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, кишечной непроходимости, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации препарата Элоксатин и фторурацила.

Часто: желудочно-кишечное кровотечение.

Редко: колит, включая псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный под названием вено-окклюзионной болезни печени или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия или повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ в сыворотке крови.

Со стороны нервной системы

Очень часто: острые нейросенсорные проявления (эти симптомы обычно возникают в конце 2-часовой инфузии препарата Элоксатин или в течение нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах; они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов; обычно они выражаются в появлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии).

Острый синдром гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1-2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких либо объективных дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии) или же ларингоспазма или бронхоспазма (отсутствие стридора или свистящего дыхания). Другие иногда встречающиеся симптомы, в частности нарушения функции черепных нервов, или ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями или встречающиеся изолированно: птоз; диплопия (двоение в глазах); афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемые как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения. Кроме этого наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушения равновесия; чувство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.

Дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная невропатия. Лимитирующей токсичностью препарата Элоксатин является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной невропатии, характеризующейся периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85-95% пациентов).

Время сохранения этих симптомов, которые обычно уменьшаются между циклами лечения, увеличивается с увеличением количества проведенных циклов лечения. Возникновение болей или функциональных нарушений и их продолжительность являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения. Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно 800 мг/м² (например, 10 циклов) составляет ≤15%. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения.

Дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений).

Редко: дизартрия, исчезновение глубоких сухожильных рефлексов, симптом Лермитта, обратимая парието-окципитальная лейкоэнцефалопатия.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто: боли в спине (в случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза, т.к. имелись редкие сообщения о его развитии).

Часто: артралгия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: кашель.

Часто: икота.

Редко: острое интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом, легочный фиброз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто: носовое кровотечение.

Часто: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия, повышение АД.

Со стороны мочевыделительной системы

Очень редко: острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: алопеция (менее 5% пациентов при монотерапии).

Со стороны органа зрения

Редко: преходящее снижение остроты зрения, сужение полей зрения, неврит зрительного нерва, преходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко: глухота.

Со стороны иммунной системы

Очень часто: аллергические реакции, такие как кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит, ринит.

Часто: анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение АД, ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ

Очень часто: анорексия.

Общие расстройства

Очень часто: слабость; лихорадка, озноб (дрожь) или из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропенией или без нее) или вследствие возможной иммунной реакции, астения.

Местные реакции

Очень часто: сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль, гиперемию, отек и тромбоз. Экстравазация (попадание инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) может также приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно когда препарат Элоксатин вводится в периферическую вену.

Постмаркетинговый опыт

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - гемолитико-уремический синдром.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - судороги.

Селективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности и мембраностабилизирующих свойств. Блокируя в невысоких дозах β₁-адренорецепторы сердца, бисопролол уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток ионов кальция. Оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие, угнетает проводимость и возбудимость, замедляет АV-проводимость, уменьшает потребность миокарда в кислороде. Уменьшает ЧСС в покое и при нагрузке. Снижает активность ренина плазмы крови. Оказывает гипотензивное, антиаритмическое и антиангинальное действие.

При увеличении дозы бисопролол оказывает бета₂-адреноблокирующее действие.

В начале применения препарата (в первые 24 ч) в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂-адренорецепторов ОПСС несколько увеличивается. Через 1-3 сут ОПСС возвращается к исходному уровню, а при длительном применении - снижается.

Гипотензивный эффект бисопролола обусловлен уменьшением МОК, симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензиновой системы (имеет большое значение для больных с исходной гиперсекрецией ренина), восстановлением чувствительности в ответ на снижение АД и влиянием на ЦНС. При артериальной гипертензии эффект наступает через 2-5 дней, стабильное действие - через 1-2 мес.

Антиангинальный эффект обусловлен уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате урежения ЧСС и снижения сократимости, удлинением диастолы, улучшением перфузии миокарда. За счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышать потребность в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), а также уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусного и эктопического водителей ритма и замедлением AV-проведения (преимущественно в антеградном и, в меньшей степени, в ретроградном направлениях через AV-узел) и по дополнительным путям.

В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов при назначении в средних терапевтических дозах бисопролол оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие β₂-адренорецепторы (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки) и на углеводный обмен, не вызывает задержки натрия в организме. Выраженность атерогенного действия не отличается от действия пропранолола.

При применении в больших дозах оказывает блокирующий эффект на оба подтипа β-адренорецепторов.

Противоопухолевый препарат, алкилирующее соединение. Оксалиплатин относится к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с фторурацилом наблюдается синергидное цитотоксическое действие.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные водные производные оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков, подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.

Всасывание

После приема препарата внутрь из ЖКТ абсорбируется 80-90% бисопролола. Прием одновременно с пищей не влияет на всасывание. C_max в плазме крови достигается через 1-3 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - около 35%. Проницаемость через ГЭБ и плацентарный барьер, а также степень проникновения в грудное молоко низкие.

Метаболизм и выведение

50% принятой дозы метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 50% - выводится в неизмененном виде.

T_1/2 составляет 9-12 ч. Около 98% вещества выводится почками, менее 2% - с желчью.

Распределение и метаболизм

In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме крови уже к концу его 2-часового введения в дозе 85 мг/м² , при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся почками. Платина связывается с альбумином плазмы крови и выводится почками в течение первых 48 ч.

Выведение

К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Выведение оксалиплатина у пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести: выведение оксалиплатина достоверно коррелирует с КК. Общий плазменный клиренс ультрафильтрующейся платины уменьшается при КК 50-80 мл/мин на 34%, при КК 30-49 мл/мин - на 57%, а при КК менее 30 мл/мин - на 79% по сравнению с таковым при КК более 80 мл/мин. При снижении функции почек также снижаются почечный клиренс ультафильтующейся платины и выведение платины почками.

Применение при беременности и в период лактации возможно в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск развития побочных эффектов у плода и ребенка.

Элоксатин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины и мужчины детородного возраста во время лечения препаратом должны использовать надежные методы контрацепции.

Пациент должен знать, что не следует резко прерывать лечение или менять рекомендованную дозу без предварительной консультации с врачом.

Контроль за пациентами, принимающими Кординорм, должен включать наблюдение за ЧСС и АД (в начале лечения - ежедневно, затем 1 раз в 3-4 мес), проведение ЭКГ, определение глюкозы крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). У пожилых пациентов рекомендуется следить за функцией почек (1 раз в 4-5 мес).

Следует обучить пациента методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50 уд./мин.

Перед началом лечения у больных с отягощенным бронхо-легочным анамнезом рекомендуется проводить исследование функции внешнего дыхания.

Примерно у 20% больных стенокардией бета-адреноблокаторы неэффективны. Основными причинами этого являются тяжелый коронарный атеросклероз с низким порогом ишемии (ЧСС менее 100 уд./мин) и повышенный конечный диастолический объем левого желудочка, нарушающий субэндокардиальный кровоток.

При табакокурении эффективность бета-адреноблокаторов ниже.

Больные, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

При использовании Кординорма у больных с феохромоцитомой имеется риск развития парадоксальной артериальной гипертензии (если предварительно не достигнута эффективная альфа-адреноблокада).

У пациентов с тиреотоксикозом Кординорм может маскировать определенные клинические признаки тиреотоксикоза (например, тахикардию). Резкая отмена препарата у больных с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптоматику.

При сахарном диабете эффект бисопролола может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов Кординорм практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление содержания глюкозы в крови до нормального уровня.

При одновременном лечении клонидином его прием может быть прекращен только через несколько дней после отмены Кординорма.

Возможно усиление выраженности реакции повышенной чувствительности и отсутствие эффекта от обычных доз эпинефрина (адреналина) на фоне отягощенного аллергологического анамнеза. В случае необходимости проведения планового хирургического лечения отмену препарата проводят за 48 ч до начала общей анестезии. Если больной принял препарат перед хирургической операцией, ему следует подобрать лекарственное средство для общей анестезии с минимально отрицательным инотропным действием.

Реципрокную активацию блуждающего нерва можно устранить в/в введением атропина (1-2 мг).

Лекарственные средства, снижающие запасы катехоламинов (например, резерпин), могут усилить действие бета-адреноблокаторов, поэтому больные, принимающие такие сочетания лекарственных средств, должны находиться под постоянным наблюдением врача на предмет выявления артериальной гипотензии или брадикардии.

Больным с бронхоспастическими заболеваниями можно назначать кардиоселективные адреноблокаторы в случае непереносимости и/или неэффективности других гипотензивных лекарственных средств, но при этом следует строго контролировать дозу. Передозировка опасна развитием бронхоспазма. В случае появления у пациентов пожилого возраста нарастающей брадикардии (менее 50 уд./мин), артериальной гипотензии (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), AV-блокады, бронхоспазма, желудочковых аритмий, тяжелых нарушений функции печени и почек необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение.

Рекомендуется прекращать терапию при развитии депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокаторов.

Нельзя резко прерывать лечение из-за опасности развития тяжелых аритмий и инфаркта миокарда. Отмену проводят постепенно, снижая дозу в течение 2 недель и более (снижают дозу на 25% в 3-4 дня).

Препарат следует отменять перед исследованием содержания в крови и моче катехоламинов, норметанефрина, ванилинминдальной кислоты, титров антинуклеарных антител.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Элоксатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях, и его введение должно проводиться под наблюдением онколога, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Постоянный контроль развития возможных токсических эффектов при лечении оксалиплатином обязателен.

Регулярно (1 раз в неделю), а также перед каждым введением препарата Элоксатин следует проводить контроль содержания форменных элементов периферической крови и показателей функции почек и печени.

В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени рекомендовано перед применением препарата тщательно соотнести риск и пользу. Необходимо строго контролировать функцию почек. Первоначальная доза оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек должна составлять 65 мг/м².

Перед каждым введением и периодически после введения оксалиплатина следует проводить неврологическое обследование на предмет выявления признаков нейротоксичности (периферической сенсорной невропатии), особенно, если препарат комбинируется с другими лекарственными средствами обладающими нейротоксичностью.

Пациентов следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной невропатии после окончания курса лечения. Локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

Пациентам, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 часов. Для предотвращения развития дизестезии пациенту рекомендуется избегать переохлаждения, а также приема слишком холодной пищи и напитков во время введения и в течение нескольких часов после введения препарата Элоксатин .

При появлении не поддающихся другому объяснению симптомов со стороны дыхательной системы (сухой кашель, одышка, хрипы или выявление инфильтрации легких при рентгенологическом исследовании), лечение оксалиплатином следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита с помощью дополнительных исследований легких.

Желудочно-кишечная токсичность, которая проявляется тошнотой и рвотой может значительно уменьшаться или устраняться при применении противорвотных средств. С тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, кишечной обструкции и даже нарушений функции почек, особенно при применении комбинации препарата Элоксатин и фторурацила.

Пациенты должны быть подробно проинформированы о возможности развития диареи/рвоты и нейтропении после применения оксалиплатина в комбинации с фторурацилом, для того чтобы при их появлении пациент мог немедленно обратиться к своему лечащему врачу для срочного получения необходимого лечения по их поводу.

При комбинации оксалиплатина с фторурацилом (с кальция фолинатом или без него), при развитии токсичности, связанной с фторурацилом, следует применять обычно рекомендуемую в этих случаях коррекцию дозы фторурацила (см. инструкцию по медицинскому применению фторурацила).

Признаками и симптомами обратимой парието-окципитальной лейкоэнцефалопатии могут быть головная боль, нарушение умственных способностей, судороги, нарушения зрения (от расплывчатости изображения до слепоты), сочетающиеся или нет с повышением АД. Диагноз обратимой парието-окципитальной лейкоэнцефалопатии подтверждается с помощью магнитно-резонансной или компьютерной томографии головного мозга.

В случае отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени или развития портальной гипертензии, не являющихся с очевидностью следствием наличия метастазов в печени, следует обследовать пациента на предмет очень редко встречающегося поражения печеночных сосудов.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение.

При использовании оксалиплатина следует соблюдать все обычные меры предосторожности, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании оксалиплатина на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть их водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нарушения зрения, в особенности преходящая потеря зрения (обратимая после отмены терапии) могут представлять опасность для пациентов при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности.

У больных, получающих бисопролол, аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб повышают риск возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные лекарственные средства для в/в введения повышают риск развития анафилактических реакций.

Фенитоин при в/в введении и лекарственные средства для ингаляционной общей анестезии (производные углеводородов) повышают выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность снижения АД.

При совместном применении бисопролол изменяет эффективность инсулина и пероральных гипогликемических средств, маскирует симптомы развивающейся гипогликемии (тахикардию, повышение АД).

При одновременном применении бисопролол снижает клиренс лидокаина и ксантинов (кроме дифиллина) и повышает их концентрацию в плазме, особенно у больных с исходно повышенным клиренсом теофиллина под влиянием курения.

Гипотензивный эффект препарата при совместном применении ослабляют НПВС (вследствие задержки ионов натрия и блокады синтеза простагландина почками), ГКС и эстрогены (вследствие задержки ионов натрия).

Сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин и гуанфацин, блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), амиодарон и другие антиаритмические лекарственные средства при совместном применении с бисопрололом повышают риск развития или усугубления брадикардии, AV-блокады, остановки сердца и сердечной недостаточности.

При одновременном применении нифедипин может приводить к значительному снижению АД.

Диуретики, клонидин, симпатолитики, гидралазин и другие гипотензивные лекарственные средства при одновременном применении могут привести к чрезмерному снижению АД.

Кординорм удлиняет действие недеполяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумаринов.

Трициклические и тетрациклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики), этанол, седативные и снотворные лекарственные средства усиливают угнетающее действие бисопролола на ЦНС.

Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО вследствие значительного усиления гипотензивного действия, перерыв в лечении между приемом ингибиторов МАО и бисопролола должен составлять не менее 14 дней.

Негидрированные алкалоиды спорыньи при совместном применении повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.

Эрготамин при совместном применении повышает риск развития нарушения периферического кровообращения.

Сульфасалазин повышает концентрацию бисопролола в плазме.

Рифампицин при одновременном применении укорачивает T_1/2 бисопролола.

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

У пациентов, получающих Элоксатин в дозе 85 мг/м² непосредственно перед введением фторурацила, не наблюдалось изменений концентрации фторурацила в крови.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат Элоксатин фармацевтически не совместим с 0.9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Симптомы: аритмия, желудочковая экстрасистолия, выраженная брадикардия, AV-блокада, снижение АД, хроническая сердечная недостаточность, цианоз ногтей пальцев или ладоней, затруднение дыхания, бронхоспазм, головокружение, обморочные состояния, судороги.

Лечение: промывание желудка и назначение адсорбирующих лекарственных средств; симптоматическая терапия: при развившейся AV-блокаде - в/в введение 1-2 мг атропина, эпинефрина (адреналина) или постановка временного кардиостимулятора; при желудочковой экстрасистолии - введение лидокаина (препараты IA класса не применяются); при снижении АД - больной должен находиться в положении Тренделенбурга; если нет признаков отека легких, следует в/в ввести плазмозамещающие растворы, при неэффективности - введение эпинефрина (адреналина), допамина, добутамина (для поддержания хронотропного и инотропного действия и устранения выраженного снижения АД); при сердечной недостаточности - введение сердечных гликозидов, диуретиков, глюкагона; при судорогах - в/в введение диазепама; при бронхоспазме - ингаляционно бета₂-адреностимуляторы.

Симптомы: можно ожидать более выраженного проявления побочных эффектов.

Лечение: антидот к оксалиплатину неизвестен. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, строгий контроль гематологических показателей. Лечение симптоматическое.