Аминосол и Тиотропиум-Натив

Аминосол-Нео применяется в виде в/в инфузии через одну из центральных вен. Дозу устанавливают индивидуально, согласно тяжести метаболического нарушения и потребности организма в аминокислотах.

При введении 10% раствора средняя доза для взрослых составляет 10-20 мл/кг/сут, соответственно - 1-2 г аминокислот/кг/сут. Максимальная скорость введения - 1 мл/кг/ч, рекомендуемая скорость инфузии - 20-35 капель/мин, максимальная суточная доза составляет 20 мл/кг.

При введении 15% раствора средняя доза для взрослых составляет 6.7-13.3 мл/кг/сут, соответственно - 1-2 г аминокислот/кг/сут. Максимальная скорость введения - 0.67 мл/кг/ч, максимальная суточная доза составляет 13.3 мл/кг.

Для пациентов с массой тела 70 кг суточная доза составляет 470-930 мл, рекомендуемая скорость введения - 16 капель/мин.

Пациентам с почечной недостаточностью (без проведения диализа) рекомендуют введение белков в дозе 0.6-1 г/кг/сут, пациентам с почечной недостаточностью, находящимся на диализе, - 1.2-2.7 г/кг/сут.

При печеночной недостаточности потребность в белках составляет 0.8-1.1 г/кг/сут.

Применяют в виде ингаляций 1 раз/сут. Доза зависит от используемой лекарственной формы.

• метаболический ацидоз;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• шок;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• гипергидратация;
• гиперкалиемия;
• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью следует назначать препарат при сепсисе, эссенциальной артериальной гипертензии, заболеваниях печени, сахарном диабете 2 типа.

I триместр беременности; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к тиотропия бромиду; повышенная чувствительность к атропину или его производным (в т.ч. к ипратропию и окситропию).

Со стороны пищеварительной системы: повышение активности ферментов печени, тошнота, рвота, боль в животе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, тахикардия.

Аллергические реакции: крапивница.

Со стороны организма в целом: чувство усталости, повышенное потоотделение, нарушение дыхания, повышение температуры тела, цианоз, изменение состава крови, повышение содержания аммиака в крови.

Местные реакции: раздражение кожи в месте введения препарата, тромбофлебит.

Со стороны водно-электролитного баланса: при высокой скорости введения - гипергидратация и нарушение электролитного состава плазмы (гиперкалиемия).

Со стороны пищеварительной системы: небольшая сухость во рту, часто исчезающая при продолжении лечения (≥ 1% и < 10%); кандидоз полости рта (≥ 0.1% и < 1%); запор, гастроэзофагеальный рефлюкс (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - кишечная непроходимость (включая паралитический илеус), дисфагия.

Со стороны дыхательной системы: дисфония, бронхоспазм, кашель и местное раздражение глотки (≥ 0.1% и < 1%); носовое кровотечение (≥ 0.01% и < 1%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - суправентрикулярная тахикардия, мерцательная аритмия.

Со стороны ЦНС: головокружение (≥ 0.1% и < 1%).

Со стороны мочевыделительной системы: затрудненное мочеиспускание и задержка мочеиспускания у мужчин с предрасполагающими факторами, инфекции мочевого тракта (≥ 0.01% и < 1%).

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, зуд, реакции повышенной чувствительности, включая реакции немедленного типа (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - ангионевротический отек.

Прочие: в единичных случаях - нечеткость зрения, повышение внутриглазного давления (≥ 0.01% и < 1%); глаукома.

Большинство приведенных выше побочных реакций могут быть связаны с антихолинергическим действием тиотропия бромида.

Комбинированный препарат для парентерального питания, который содержит незаменимые и заменимые аминокислоты в оптимальном соотношении. Все аминокислоты находятся в L-форме, что обеспечивает возможность их прямого участия в биосинтезе белков.

Препарат содержит 8 незаменимых аминокислот (не синтезируемых в организме человека): L-изолейцин, L-лейцин, L-лизин, L-метионин, L-фенилаланин, L-треонин, L-триптофан и L-валин, а также условно заменимые L-аргинин и L-гистидин. Они синтезируются в организме, но при некоторых патофизиологических состояниях (например, почечная и печеночная недостаточность) и у маленьких детей концентрация их не достигает необходимого уровня.

L-аргинин способствует оптимальному превращению аммиака в мочевину, связывая токсичные ионы аммония, которые образуются при катаболизме протеинов в печени.

L-изолейцин, L-лейцин и L-валин - незаменимые аминокислоты с разветвленными боковыми цепями удовлетворяют энергетические потребности организма, что особенно важно непосредственно в послеоперационном периоде.

Аминокислоты, содержащие ароматические кольца, представлены L-фенилаланином и L-тирозином в небольшом и безопасном количестве, что вызвано потенциальной возможностью церебротоксического действия при высоких концентрациях. Главным образом, минимизация концентрации распространяется на L-тирозин, одним из дериватов которого является октопамин - ложный нейротрансмиттер, оказывающий токсическое действие на ЦНС.

Содержание азота в 10% растворе - 16.2 г/л, в 15% растворе - 25.7 г/л.

Содержание аминокислот в 10% растворе - 100 г/1 л, в 15% растворе - 150 г/1 л.

Бронхолитическое средство - блокатор м-холинорецепторов продолжительного действия.

Обладает одинаковым сродством к различным подтипам м-холинорецепторов от м₁ до м₅. В результате ингибирования м₃-рецепторов в дыхательных путях происходит расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленным высвобождением из связи с м₃-рецепторами, по сравнению с ипратропия бромидом. При ингаляционном введении тиотропия бромид, как антихолинергическое средство N-четвертичной структуры, оказывает местное избирательное действие, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных антихолинергических побочных эффектов. Высвобождение тиотропия бромида из связи с м₂-рецепторами происходит быстрее, чем из связи с м₃-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленное высвобождение из связи с ними обусловливают интенсивный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.

Бронходилатация после ингаляции тиотропия бромида является следствием местного, а не системного действия.

В клинических исследованиях было показано, что через 30 мин после однократной дозы тиотропия бромид на протяжении 24 ч значительно улучшает функцию легких (увеличение ОФВ₁ и ФЖЕЛ). Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение 1-й недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдался на 3-й день. Тиотропия бромид значительно увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха, измеряемую больными. В течение года не наблюдалось толерантности бронходилатирующего эффекта.

Тиотропия бромид значительно снижает частоту обострений ХОБЛ и увеличивает период до момента первого обострения по сравнению с плацебо. Значительно улучшает качество жизни, что наблюдается в течение всего периода лечения. Тиотропия бромид существенно снижает количество случаев госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ, и увеличивает время до момента первой госпитализации.

Вводимые парентерально аминокислоты используются в организме при синтезе белка. Неиспользованные в этом процессе аминокислоты дезаминируются с образованием мочевины, которая затем выводится с мочой. T_1/2 аминокислот у здоровых людей составляет 5-15 мин. Часть аминокислот может не подвергнуться биотрансформации и экскретируется в неизмененном виде, желаемый эффект применения этих соединений в таком случае пропадает. Эту фармакокинетическую особенность можно устранить, вводя препарат достаточно медленно, чтобы концентрация аминокислот в крови резко не возрастала. Такой способ введения позволит избежать выведения аминокислот через почки в неизмененном виде.

Тиотропия бромид - четвертичное аммониевое соединение, умеренно растворим в воде.

Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах после в/в введения и ингаляции сухого порошка.

При ингаляционном введении абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19.5%, что свидетельствует о высокой биодоступности фракции препарата, достигающей легких. C_max в плазме крови достигается через 5 мин после ингаляции. Тиотропия бромид плохо всасывается из ЖКТ. По этой же причине прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия. При приеме внутрь тиотропия бромида в форме раствора абсолютная биодоступность составила 2-3%.

Связывание с белками плазмы - 72%. V_d - 32 л/кг. В равновесном состоянии C_max в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составляет 17-19 пг/мл через 5 мин после ингаляции порошка в дозе 18 мкг и быстро снижается. C_ss в плазме крови составляли 3-4 пг/мл.

Не проникает через ГЭБ.

Степень биотрансформации незначительна. Тиотропия бромид расщепляется неферментным путем до алкоголь N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Нарушение метаболизма возможно при применении ингибиторов изоферментов CYP2D6 и 3A4 (хинидина, кетоконазола, гестодена). Таким образом, изоферменты CYP2D6 и 3A4 включаются в метаболизм препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 в микросомах печени человека.

После ингаляционного введения терминальный T_1/2 составляет 5-6 дней. Общий клиренс при в/в введении здоровым молодым добровольцам составляет 880 мл/мин, при индивидуальной вариабельности 22%. Тиотропия бромид после в/в введения выводится, в основном, с мочой в неизмененном виде - 74%. После ингаляции порошка почечная экскреция составляет 14%, остальная часть, не всосавшаяся в кишечнике, выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает КК, что свидетельствует о канальцевой секреции препарата. После длительного приема препарата 1 раз/сут у пациентов с ХОБЛ равновесное состояние фармакокинетических параметров достигается через 2-3 недели, при этом в дальнейшем не наблюдается кумуляции.

У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия бромида (326 мл/мин у пациентов с ХОБЛ до 58 лет, до 163 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 70 лет), что обусловлено, по-видимому, снижением функции почек с возрастом. После ингаляции экскреция тиотропия бромида с мочой снижается с 14% (молодые здоровые добровольцы) до 7% (пациенты с ХОБЛ), однако у пациентов пожилого возраста с ХОБЛ не наблюдалось значительных изменений концентрации в плазме крови, если учитывать меж- и внутрииндивидуальную вариабельность (после ингаляции порошка увеличение AUC_0-4 на 43%).

При нарушении функции почек после ингаляционного и в/в введения повышается концентрация препарата в плазме крови и снижается почечный клиренс. При легком нарушении функции почек (КК 50-80 мл/мин), часто наблюдаемом у пациентов пожилого возраста, повышение концентрации тиотропия бромида в плазме крови незначительно (после в/в введения увеличение AUC_0-4 на 39%). У пациентов с ХОБЛ со средней или выраженной степенью снижения почечной функции (КК < 50 мл/мин) после в/в введения ипратропия бромида наблюдалось двойное увеличение его концентрации в плазме крови (82% повышение AUC_0-4), по сравнению с концентрациями в плазме крови, определяемыми после ингаляционного введения сухого порошка.

Эффективность и безопасность применения препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) не установлены.

Противопоказано применение в I триместре беременности.

Во II и III триместрах беременности и в период лактации тиотропия бромид следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка

При назначении препарата следует учитывать, что входящий в состав препарата аргинин может вызвать уменьшение концентрации фосфора и увеличение концентрации калия в плазме крови, особенно у больных сахарным диабетом. Поэтому назначение данного препарата пациентам с сахарным диабетом любого типа возможно только на фоне инсулинотерапии.

При назначении Аминосола-Нео Е необходим постоянный контроль кислотно-щелочного и электролитного статуса, баланса жидкости в организме и состояния функции почек.

При назначении препарата на фоне гипонатриемии необходимо контролировать концентрацию натрия в плазме.

При прибавлении к терапии Аминосолом-Нео Е стандартного питания следует обратить внимание на совместимость.

Не рекомендуется неконтролируемое добавление других лекарственных средств к раствору Аминосол-Нео Е.

Необходимо применять только прозрачный раствор из неповрежденного флакона!

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата Аминосол-Нео Е у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

С осторожностью следует применять при закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, обструкции шейки мочевого пузыря.

Не предназначен для купирования острых приступов бронхоспазма.

После ингаляции возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Процесс ингаляции может вызвать бронхоспазм.

В период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов с почечной недостаточностью (КК ≤ 50 мл/мин).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Случаи головокружения и нечеткости зрения при применении препарата могут оказать негативное влияние на вышеупомянутую способность.

Одновременное введение аргинина с тиазидными диуретиками и аминофиллином увеличивает содержание инсулина в крови.

При одновременном применении аргинина со спиронолактоном возможно развитие тяжелой гиперкалиемии.

Эстрогены и пероральные контрацептивы при одновременном применении с Аминосолом-Нео Е могут усилить повышение уровня гормона роста, вызванное аргинином, и понизить глюкагоновый и инсулиновый ответ на аргинин.

Фармацевтическое взаимодействие

При введении препарата следует учитывать, что аргинин несовместим с тиопенталом натрия.

Раствор Аминосола-Нео Е совместим с антибиотиками - амикацином, ампициллином, цефотаксимом, цефтриаксоном, доксициклином, эритромицином, гентамицином, хлорамфениколом, клиндамицином, нетилмицином, пенициллином, пиперациллином, тетрациклином, тобрамицином и ванкомицином, а также с аминофиллином, циклофосфамидом, циметидином, цитарабином, дигоксином, допамином, фамотидином, фитоменадионом, фторурацилом, фолиевой кислотой, фуросемидом, гепарином, хлорпромазином, инсулином, кальция глюконатом, лидокаином, метилдопой, метилпреднизолоном, метоклопрамидом, метотрексатом, морфином, низатидином, норэпинефрином, пропранололом, ранитидином и рибофлавином.

Симптомы: тошнота, рвота, повышенное потоотделение, лихорадка, тахикардия. При большой скорости введения возможны гиперволемия и нарушение электролитного состава плазмы.

Лечение: симптомы передозировки обратимы. Необходимо уменьшить скорость введения или прекратить введение препарата и назначить симптоматическую терапию.