Коринфар ретард и Цефоперус

• хроническая стабильная стенокардия (стенокардия напряжения);
• вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала, вариантная стенокардия);
• артериальная гипертензия.

• инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей;
• абдоминальные инфекции (перитонит, холецистит, холангит);
• сепсис;
• менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза (эндометрит, гонорея и другие инфекции половых путей).

Профилактика инфекционных осложнений после абдоминальных, гинекологических, кардиоваскулярных и ортопедических операций.

Внутрь, после еды, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости.

Дозу препарата подбирает врач индивидуально в соответствии с тяжестью заболевания и чувствительностью пациента к препарату. Для пациентов с сопутствующими тяжелыми цереброваскулярными заболеваниями и у пациентов пожилого возраста дозу следует уменьшить.

Одновременный прием пищи задерживает, но не уменьшает всасывание активного вещества из ЖКТ.

Рекомендуемая схема дозирования предназначена для взрослых.

Хроническая стабильная и вазоспастическая стенокардия

Препарат назначают по 20 мг (1 таб.) 2 раза/сут. При недостаточно выраженном клиническом эффекте дозу препарата постепенно увеличивают до 40 мг (2 таб.) 2 раза/сут. Максимальная суточная доза – 80 мг (4 таб./сут).

Эссенциальная гипертензия

Препарат назначают по 20 мг (1 таб.) 2 раза/сут. При недостаточно выраженном клиническом эффекте дозу препарата постепенно увеличивают до 40 мг (2 таб.) 2 раза/сут. Максимальная суточная доза – 80 мг (4 таб./сут).

При 2-кратном назначении препарата в сутки интервал между приемами должен составлять в среднем 12 ч. Минимальный интервал между приемами препарата – не менее 4 ч.

Длительность курса лечения определяется лечащим врачом.

В тех случаях, когда препарат применяют в высоких дозах и/или в течение длительного времени, лечение следует прекращать постепенно во избежание синдрома отмены.

Препарат вводят в/м и в/в (струйно или капельно).

Взрослым препарат назначают в суточной дозе 2-4 г, 2 раза/сут. При тяжелом течении инфекций доза может быть увеличена до 12 г/сут: по 2-4 г каждые 8 ч или по 3-6 г каждые 12 ч. Лечение может быть начато до получения результатов исследования чувствительности микроорганизмов.

При неосложненном гонококковом уретрите - в/м в дозе 500 мг однократно.

Для профилактики послеоперационных осложнений - в/в, по 1 г или 2 г за 30-60 мин до начала операции, с повтором каждые 12 ч (в большинстве случаев в течение не более 24 ч). При операциях с повышенным риском инфицирования (например, операциях в колоректальной области), или если возникшее инфицирование может нанести особенно большой вред (например, при операциях на открытом сердце или протезировании суставов), профилактическое применение препарата может продолжаться в течение 72 ч после завершения операции.

Пациентам с почечно-печеночной недостаточностью назначают не более 2 г/сут. Пациентам со скоростью клубочковой фильтрации ниже 18 мл/мин, или содержанием сывороточного креатинина более 3.5 мг/мл - не более 4 г/сут.

При изолированной печеночной недостаточности не требуется снижения дозы, если пациент не получает максимальной дозы, т.к. компенсаторно возрастает почечная экскреция препарата до 90 % и более.

У детей суточные дозы составляют 50-200 мг/кг массы тела в 2 приема (каждые 12 ч) или больше, если необходимо. Новорожденным (менее 8 дней) препарат назначают каждые 12 ч.

Препарат в дозах до 300 мг/кг/сут применяется без осложнений у детей раннего возраста и детей с тяжелыми инфекциями, включая бактериальный менингит.

Правила приготовления и введения препарата

Для приготовления растворов для в/м введения могут использоваться следующие растворители: стерильная вода для инъекций, 0.9% раствор натрия хлорида, 0.5% раствор лидокаина гидрохлорида, которые добавляют к 1 г цефоперазона в объеме 3 мл. При в/м введении препарат вводится глубоко в ягодичную мышцу. Свежеприготовленные растворы цефоперазона хранят не более 24 ч при температуре от 5° до 25°С.

При струйной в/в инъекции максимальная разовая доза цефоперазона для взрослых составляет 2 г, для детей 50 мг/кг массы тела, при этом продолжительность введения должна быть не менее 3-5 мин. Раствор для в/в введения готовят ex tempore. В качестве растворителей могут использоваться 5% раствор декстрозы (глюкозы), 0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера лактата, стерильная вода для инъекций.

Для капельного в/в введения 1 г цефоперазона растворяют в 5 мл стерильной воды для инъекций, полученный раствор добавляют к инфузионному раствору до концентрации 20-100 мг/мл. Продолжительность введения в зависимости от объема раствора может составлять от 10 до 30 мин и более.

• повышенная чувствительность к нифедипину и другим производным 1,4-дигидропиридина или к другим компонентам препарата;
• артериальная гипотензия (систолическое давление ниже 90 мм рт.ст.);
• кардиогенный шок, коллапс;
• выраженный аортальный стеноз;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• нестабильная стенокардия;
• острый инфаркт миокарда (первые 4 недели);
• I триместр беременности;
• период лактации;
• совместное применение с рифампицином.

C осторожностью: выраженный стеноз митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, выраженная брадикардия или тахикардия, СССУ, злокачественная артериальная гипотензия, гиповолемия, тяжелые нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда с левожелудочковой недостаточностью, непроходимость ЖКТ, почечная и печеночная недостаточность, гемодиализ, II и III триместры беременности, детский и подростковый возраст до 18 лет, одновременный прием бета-адреноблокаторов, дигоксина.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата, в т.ч. к другим бета-лактамным антибиотикам.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной и/или печеночной недостаточности, колите (в т.ч. в анамнезе), беременности, в период лактации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, аритмии, сердцебиение, периферические отеки (лодыжек, стоп, голеней), проявления чрезмерной вазодилатации (бессимптомное снижение АД, развитие или усугубление сердечной недостаточности, приливы крови к коже лица, гиперемия кожи лица, чувство жара), выраженное снижение АД (редко), синкопе. У некоторых пациентов, особенно в начале лечения или при увеличении дозы, возможно появление приступов стенокардии, и в единичных случаях - развитие инфаркта миокарда, что требует отмены препарата.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, общая слабость, повышенная утомляемость, сонливость. При длительном приеме препарата в высоких дозах - парестезия конечностей, тремор, экстрапирамидные (паркинсонические) нарушения (атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тремор кистей и пальцев рук, затруднение глотания), депрессия.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, диарея или запор), сухость во рту, метеоризм, повышение аппетита; редко - гиперплазия десен, полностью исчезающая после отмены препарата. При длительном приеме - нарушения функции печени (внутрипеченочный холестаз, повышение активности печеночных трансаминаз).

Со стороны костно-мышечной системы: артрит, миалгия, отечность суставов.

Аллергические реакции: редко - зуд, крапивница, экзантема, аутоиммунный гепатит, фотодерматит, анафилактические реакции, эксфолиативный дерматит.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение суточного диуреза в первые недели приема, ухудшение функции почек (у больных с почечной недостаточностью).

Прочие: редко - нарушения зрения (в т.ч. транзиторная слепота при C_max нифедипина в плазме), гинекомастия (у пациентов пожилого возраста, полностью исчезающая после отмены), галакторея, гипергликемия, отек легких, увеличение массы тела.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Со стороны свертывающей системы: кровотечения (дефицит витамина К), гипопротромбинемия, увеличение протромбинового времени.

Со стороны системы кроветворения: анемия, нейтропения.

Лабораторные показатели: гиперкреатининемия.

Аллергические реакции: крапивница, макуло-папулезная сыпь, лихорадка, эозинофилия, многоформная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), положительная реакция Кумбса.

Местные реакции: при в/в введении - флебит; при в/м введении - болезненность в месте введения.

Селективный блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), производное 1.4-дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Уменьшает ток внеклеточного Ca²⁺ внутрь кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток коронарных и периферических артерий; в высоких дозах ингибирует высвобождение Ca²⁺ из внутриклеточных депо. В терапевтических дозах нормализует трансмембранный ток Ca²⁺, нарушенный при ряде патологических состояний, прежде всего при артериальной гипертензии. Не влияет на тонус вен. Усиливает коронарный кровоток, улучшает кровоснабжение ишемизированных зон миокарда без развития феномена "обкрадывания", активирует функционирование коллатералей. Расширяя периферические артерии, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, тонус миокарда, постнагрузку и потребность в кислороде. Практически не влияет на синоатриальный и атриовентрикулярные узлы, обладает антиаритмической активностью. Усиливает почечный кровоток, вызывает умеренный натрийурез. Отрицательное хроно-, дромо- и инотропное действие перекрывается рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы и увеличением ЧСС в ответ на периферическую вазодилатацию.

Время наступления клинического эффекта - 20 мин, длительность – 12 ч.

При длительном приеме (2-3 месяца) развивается толерантность к действию препарата.

Цефалоспориновый антибиотик III поколения для парентерального введения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Обладает широким спектром действия.

Активен в отношении грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический штамм группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический штамм группы В), Enterococcus faecalis, другие штаммы бета-гемолитических Streptococcus spp.; грамотрицательных микроорганизмов: Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β-лактамазы), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri), Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa), некоторые штаммы Acinetobacter spp., Neisseria gonorrhoeae (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β-лактамазы), Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica; анаэробных микроорганизмов: грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp.), грамположительные споро- и неспорообразующие анаэробы (Clostridium spp., Eubacterium spp., Lactobacillus spp.) и грамотрицательные (включая Fusobacterium spp., Bacteroides spp. /в т.ч. Bacteroides fragilis/, Prevotella spp.).

Всасывание и распределение

Абсорбция высокая (более 90%). Биодоступность – 50-70%. Прием пищи повышает биодоступность. Обладает эффектом "первого прохождения" через печень. C_max нифедипина после однократного приема 1 таблетки (20 мг нифедипина) достигается через 0.9-3.7 ч и составляет в среднем 28.3 нг/мл.

Связывание с белками плазмы крови (с альбуминами) – 95%.

Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм и выведение

Полностью метаболизируется в печени.

Выводится почками в виде неактивного метаболита (60-80% принятой дозы). 20% - с желчью. T_1/2 составляет 2-5 ч. Кумулятивный эффект отсутствует.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Хроническая почечная недостаточность, гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на фармакокинетику. У пациентов с печеночной недостаточностью снижается общий клиренс и увеличивается T_1/2.

Всасывание

Т_max после в/м введения - 1-2 ч, после в/в - в конце инфузии, C_max после в/м введения препарата в дозе 1 г составляет 65-75 мкг/мл, в дозе 2 г - 97 мкг/мл; после однократного в/в введения в дозах 1 г, 2 г, 3 г и 4 г C_max составляет 153 мкг/мл, 252 мкг/мл, 340 мкг/мл, 506 мкг/мл соответственно. C_max в моче после в/м и в/в введения в дозе 2 г - 1000 мкг/мл и более 2200 мкг/мл соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 82-93%. Достигает терапевтических концентраций в перитонеальной, асцитической жидкости и спиномозговой жидкости (при менингите), моче, желчи, стенке желчного пузыря, легких, мокроте, небных миндалинах и слизистой оболочке синусов, предсердиях, почках, мочеточниках, предстательной железе, яичках, матке, фаллопиевых трубах, костях, крови пуповины и амниотической жидкости. V_d - 0.14-2 л/кг.

Выведение

Т_1/2 - 1.6-2.4 ч, независимо от способа введения, 2.8-4.2 ч - при гемодиализе, 2.2 ч - у новорожденных и детей от 2 мес до 11 лет. Выводится с желчью - 70-80%, почками - 20-30% в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушенной функцией печени и обструкцией желчевыводящих путей Т_1/2 составляет 3-7 ч, выведение с мочой - 90% и более. Даже при тяжелых поражениях печени в желчи достигаются терапевтические концентрации, а Т_1/2 удлиняется только в 2-4 раза.

У пациентов с почечно-печеночной недостаточностью цефоперазон может кумулировать.

С осторожностью следует назначать препарат при беременности.

При назначении в периоде лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

У детей суточные дозы составляют 50-200 мг/кг массы тела в 2 приема (каждые 12 ч) или больше, если необходимо. Новорожденным (менее 8 дней) препарат назначают каждые 12 ч.

Препарат в дозах до 300 мг/кг/сут применяется без осложнений у детей раннего возраста и детей с тяжелыми инфекциями, включая бактериальный менингит.

В период лечения пациентам необходимо воздерживаться от приема этанола.

Прекращать лечение препаратом рекомендуется постепенно.

Следует иметь в виду, что в начале лечения может возникнуть стенокардия, особенно после недавней резкой отмены бета-адреноблокаторов (последние следует отменять постепенно).

Одновременное назначение бета-адреноблокаторов необходимо проводить в условиях тщательного врачебного контроля, поскольку это может обусловить чрезмерное снижение АД, а в некоторых случаях – усугубление симптомов сердечной недостаточности.

При выраженной сердечной недостаточности препарат дозируют с большой осторожностью.

Диагностическими критериями назначения препарата при вазоспастической стенокардии являются: классическая клиническая картина, сопровождающаяся повышением сегмента ST, возникновение эргоновин-индуцированной стенокардии или спазма коронарных артерий, выявление коронароспазма при ангиографии или выявление ангиоспастического компонента без подтверждения (например, при разном пороге напряжения или при нестабильной стенокардии, когда данные электрокардиограммы свидетельствуют о преходящем ангиоспазме).

Для пациентов с тяжелой обструктивной кардиомиопатией существует риск увеличения частоты, тяжести проявления и продолжительности приступов стенокардии после приема нифедипина; в данном случае необходима отмена препарата.

У пациентов с необратимой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, имеющих высокое АД и уменьшенный ОЦК, препарат следует применять с осторожностью, т.к. возможно резкое падение АД.

Пациентам с нарушением функции печени требуется тщательное наблюдение; при необходимости дозу препарата снижают и/или используют другие лекарственные формы нифедипина.

При необходимости хирургического вмешательства под наркозом необходимо информировать врача-анестезиолога о лечении пациента нифедипином.

При экстакорпоральном оплодотворении в отдельных случаях БМКК вызывали изменения в головной части сперматозоидов, что может привести к нарушению функций сперматозоидов. В случаях, при которых повторное экстакорпоральное оплодотворение не осуществилось по неясной причине, применение БМКК, включая нифедипин, можно считать возможной причиной неудачи.

Во время лечения возможно получение ложноположительного результата прямой реакции Кумбса и лабораторных тестов на антинуклеарные антитела.

При спектрофотометрическом определении ванилил-миндальной кислоты в моче нифедипин может быть причиной получения ложно-завышенного результата, однако, на результаты тестов, проведенных с помощью ВЭЖХ, нифедипин влияния не оказывает.

С осторожностью следует проводить одновременное лечение нифедипином, дизопирамидом и флекаинамидом вследствие возможного усиления инотропного эффекта.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Цефоперус может применяться при комбинированной терапии в сочетании с другими антибиотиками.

Больным с повышенной чувствительностью к пенициллину препарат необходимо назначать с большой осторожностью.

В случаях обтурации желчных протоков, тяжелого заболевания печени или сопутствующего нарушения функции почек, может появиться необходимость в изменении режима дозирования.

Длительное применение может привести к развитию устойчивости возбудителя.

В период применения препарата может иметь место ложноположительная реакция на глюкозу в моче с раствором Бенедикта или Фелинга.

Во время лечения следует воздерживаться от приема этанола, т.к. возможно развитие дисульфирамоподобных реакций (гиперемия кожи лица, спазм в животе и в области желудка, тошнота, рвота, головная боль, снижение АД, тахикардия, одышка).

У пациентов, придерживающихся неполноценной диеты или имеющих нарушение всасывания пищи (например, при муковисцидозе), а также пациентов, находящихся в течение продолжительного времени на парентеральном питании, может возникнуть дефицит витамина К. Таким больным должен осуществляться контроль протромбинового времени, при необходимости им показано назначение экзогенного витамина К.

При одновременном применении других гипотензивных средств, а также трициклических антидепрессантов, нитратов, циметидина, ингаляционных анестетиков, диуретиков, гипотензивный эффект нифедипина может усиливаться.

Блокаторы медленных кальциевых каналов могут еще больше усиливать отрицательное инотропное действие таких антиаритмиков, как амиодарон и хинидин.

При комбинировании нифедипина с нитратами усиливается тахикардия.

Дилтиазем подавляет метаболизм нифедипина в организме, что может потребовать при одновременном назначении этих препаратов снижение дозы нифедипина.

Снижает концентрацию хинидина в плазме.

Повышает концентрацию дигоксина и теофиллина в плазме крови.

Рифампицин ускоряет метаболизм нифедипина в организме, не рекомендуется совместное назначение.

При одновременном назначении с цефалоспоринами (например, цефиксим) может увеличиваться биологическая доступность цефалоспоринов на 70%.

Симпатомиметики, НПВС (подавление синтеза простагландинов в почках и задержка ионов натрия и жидкости в организме), эстрогены (задержка жидкости в организме) снижают гипотензивный эффект.

Нифедипин может вытеснять из связи с белками препараты с высокой степенью связывания (в т.ч. непрямые антикоагулянты – производные кумарина и индандиона, противосудорожные препараты, НПВС, хинин, салицилаты, сульфинпиразон), вследствие чего может повыситься их концентрация в плазме крови.

Нифедипин подавляет метаболизм празозина и других альфа-адреноблокаторов, что может привести к усилению гипотензивного эффекта.

При необходимости дозу винкристина снижают, т.к. нифедипин тормозит его выведение из организма, что может вызвать усиление побочных реакций.

Препараты лития могут усиливать токсические эффекты (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

При одновременном назначении прокаинамида, хинидина и других препаратов, вызывающих удлинение интервала QT, риск значительного удлинения интервала QT возрастает.

Грейпфрутовый сок подавляет метаболизм нифедипина в организме, поэтому он противопоказан во время лечения нифедипином.

Нифедипин метаболизируется при участии изоферментов системы цитохрома P450 3A, в связи с этим одновременное применение препаратов, ингибирующих данную систему, может привести к взаимодействию данного препарата и нифедипина: так, макролиды, противовирусные препараты (например, ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир или саквинавир); противогрибковые средства группы азолов (кетоканазол, итраконазол или флуконазол) вызывают увеличение концентрации нифедипина в плазме крови.

Принимая во внимание опыт применения БМКК нимодипина, нельзя исключить аналогичное взаимодействие также с нифедипином: карбамазепин, фенобарбитал могут вызвать снижение концентрации нифедипина в плазме крови; а вальпроевая кислота – увеличение концентрации нифедипина в плазме крови.

При одновременном применении с этанолом возможно развитие дисульфирамоподобных реакций.

Непрямые антикоагулянты, гепарин, тромболитики при одновременном применении с Цефоперусом увеличивают риск возникновения гипопротромбинемии, кровотечения.

Аминогликозиды и "петлевые" диуретики при одновременном применении с Цефоперусом повышают нефротоксичность, особенно у лиц с почечной недостаточностью.

Препараты, снижающие канальцевую секрецию, повышают концентрацию препарата Цефоперус в крови и замедляют его выведение.

Фармацевтическое взаимодействие

Фармацевтически несовместим с аминогликозидами (при необходимости проведения комбинированной терапии цефоперазоном и аминогликозидом назначают в виде последовательного дробного в/в введения препаратов, с использованием 2 отдельных в/в катетеров).

Симптомы: головная боль, гиперемия кожи лица, длительное выраженное снижение АД, угнетение функции синусного узла, брадикардия/тахикардия брадиаритмия. При тяжелом отравлении – потеря сознания, кома.

Лечение: проведение симптоматической терапии.

При тяжелом отравлении (коллапс, угнетение синусного узла) проводят промывание желудка (при необходимости, тонкого кишечника), назначают активированный уголь. Антидотом являются препараты кальция, показано в/в введение 10% кальция хлорида или кальция глюконата, с последующим переключением на длительную инфузию.

При выраженном снижении АД показано медленное в/в введение допамина, добутамина, адреналина или норадреналина. Рекомендуется проводить контроль содержания глюкозы (может снижаться высвобождение инсулина) и электролитов (K⁺, Ca²⁺).

При развитии сердечной недостаточности – в/в введение строфантина.

При нарушениях проводимости – атропин, изопреналин или искусственный водитель ритма.

Гемодиализ не эффективен, рекомендуется плазмаферез.

Требуется осторожность при применении у пациентов со злокачественной артериальной гипертензией и необратимой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, т.к. возможно значительное падение АД из-за вазодилатации.

Симптомы: возможно развитие эпилептического припадка.

Лечение: седативная терапия с применением диазепама.