Коринфар ретард и Элисо

• хроническая стабильная стенокардия (стенокардия напряжения);
• вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала, вариантная стенокардия);
• артериальная гипертензия.

Для длительной ферментозаместительной терапии у взрослых и детей с подтвержденным диагнозом болезни Гоше I типа.

Внутрь, после еды, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости.

Дозу препарата подбирает врач индивидуально в соответствии с тяжестью заболевания и чувствительностью пациента к препарату. Для пациентов с сопутствующими тяжелыми цереброваскулярными заболеваниями и у пациентов пожилого возраста дозу следует уменьшить.

Одновременный прием пищи задерживает, но не уменьшает всасывание активного вещества из ЖКТ.

Рекомендуемая схема дозирования предназначена для взрослых.

Хроническая стабильная и вазоспастическая стенокардия

Препарат назначают по 20 мг (1 таб.) 2 раза/сут. При недостаточно выраженном клиническом эффекте дозу препарата постепенно увеличивают до 40 мг (2 таб.) 2 раза/сут. Максимальная суточная доза – 80 мг (4 таб./сут).

Эссенциальная гипертензия

Препарат назначают по 20 мг (1 таб.) 2 раза/сут. При недостаточно выраженном клиническом эффекте дозу препарата постепенно увеличивают до 40 мг (2 таб.) 2 раза/сут. Максимальная суточная доза – 80 мг (4 таб./сут).

При 2-кратном назначении препарата в сутки интервал между приемами должен составлять в среднем 12 ч. Минимальный интервал между приемами препарата – не менее 4 ч.

Длительность курса лечения определяется лечащим врачом.

В тех случаях, когда препарат применяют в высоких дозах и/или в течение длительного времени, лечение следует прекращать постепенно во избежание синдрома отмены.

• повышенная чувствительность к нифедипину и другим производным 1,4-дигидропиридина или к другим компонентам препарата;
• артериальная гипотензия (систолическое давление ниже 90 мм рт.ст.);
• кардиогенный шок, коллапс;
• выраженный аортальный стеноз;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• нестабильная стенокардия;
• острый инфаркт миокарда (первые 4 недели);
• I триместр беременности;
• период лактации;
• совместное применение с рифампицином.

C осторожностью: выраженный стеноз митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, выраженная брадикардия или тахикардия, СССУ, злокачественная артериальная гипотензия, гиповолемия, тяжелые нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда с левожелудочковой недостаточностью, непроходимость ЖКТ, почечная и печеночная недостаточность, гемодиализ, II и III триместры беременности, детский и подростковый возраст до 18 лет, одновременный прием бета-адреноблокаторов, дигоксина.

Повышенная чувствительность к талиглюцеразе альфа; нарушение функции печени и почек; детский возраст до 2 лет.

С осторожностью следует назначать при аллергии на морковь, беременности и в период лактации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, аритмии, сердцебиение, периферические отеки (лодыжек, стоп, голеней), проявления чрезмерной вазодилатации (бессимптомное снижение АД, развитие или усугубление сердечной недостаточности, приливы крови к коже лица, гиперемия кожи лица, чувство жара), выраженное снижение АД (редко), синкопе. У некоторых пациентов, особенно в начале лечения или при увеличении дозы, возможно появление приступов стенокардии, и в единичных случаях - развитие инфаркта миокарда, что требует отмены препарата.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, общая слабость, повышенная утомляемость, сонливость. При длительном приеме препарата в высоких дозах - парестезия конечностей, тремор, экстрапирамидные (паркинсонические) нарушения (атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тремор кистей и пальцев рук, затруднение глотания), депрессия.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, диарея или запор), сухость во рту, метеоризм, повышение аппетита; редко - гиперплазия десен, полностью исчезающая после отмены препарата. При длительном приеме - нарушения функции печени (внутрипеченочный холестаз, повышение активности печеночных трансаминаз).

Со стороны костно-мышечной системы: артрит, миалгия, отечность суставов.

Аллергические реакции: редко - зуд, крапивница, экзантема, аутоиммунный гепатит, фотодерматит, анафилактические реакции, эксфолиативный дерматит.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение суточного диуреза в первые недели приема, ухудшение функции почек (у больных с почечной недостаточностью).

Прочие: редко - нарушения зрения (в т.ч. транзиторная слепота при C_max нифедипина в плазме), гинекомастия (у пациентов пожилого возраста, полностью исчезающая после отмены), галакторея, гипергликемия, отек легких, увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, боль в животе, тошнота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожная сыпь, кожный зуд, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в костях, артралгия.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, крапивница, анафилактическая реакция.

Прочие: боль в месте инфузии, инфузионная реакция, раздражение слизистой оболочки глотки, утомляемость, периферические отеки, увеличение массы тела, "приливы", боль в спине, боль в конечностях.

Селективный блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), производное 1.4-дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Уменьшает ток внеклеточного Ca²⁺ внутрь кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток коронарных и периферических артерий; в высоких дозах ингибирует высвобождение Ca²⁺ из внутриклеточных депо. В терапевтических дозах нормализует трансмембранный ток Ca²⁺, нарушенный при ряде патологических состояний, прежде всего при артериальной гипертензии. Не влияет на тонус вен. Усиливает коронарный кровоток, улучшает кровоснабжение ишемизированных зон миокарда без развития феномена "обкрадывания", активирует функционирование коллатералей. Расширяя периферические артерии, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, тонус миокарда, постнагрузку и потребность в кислороде. Практически не влияет на синоатриальный и атриовентрикулярные узлы, обладает антиаритмической активностью. Усиливает почечный кровоток, вызывает умеренный натрийурез. Отрицательное хроно-, дромо- и инотропное действие перекрывается рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы и увеличением ЧСС в ответ на периферическую вазодилатацию.

Время наступления клинического эффекта - 20 мин, длительность – 12 ч.

При длительном приеме (2-3 месяца) развивается толерантность к действию препарата.

Всасывание и распределение

Абсорбция высокая (более 90%). Биодоступность – 50-70%. Прием пищи повышает биодоступность. Обладает эффектом "первого прохождения" через печень. C_max нифедипина после однократного приема 1 таблетки (20 мг нифедипина) достигается через 0.9-3.7 ч и составляет в среднем 28.3 нг/мл.

Связывание с белками плазмы крови (с альбуминами) – 95%.

Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм и выведение

Полностью метаболизируется в печени.

Выводится почками в виде неактивного метаболита (60-80% принятой дозы). 20% - с желчью. T_1/2 составляет 2-5 ч. Кумулятивный эффект отсутствует.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Хроническая почечная недостаточность, гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на фармакокинетику. У пациентов с печеночной недостаточностью снижается общий клиренс и увеличивается T_1/2.

У пациентов с болезнью Гоше талиглюцераза альфа быстро элиминируется после в/в введения. После в/в инфузии в течение 60-120 мин в дозах 30 и 60 ЕД/кг диапазон медианы Т_1/2 составил 18.9-28.7 мин соответственно. В равновесном состоянии медиана AUC_0-t составляет 1989 нг×ч/мл и 6751 нг×ч/мл соответственно после введения препарата в дозах 30 и 60 ЕД/кг к 38 неделе, что указывает на более чем пропорциональное дозе увеличение AUC_0-t. После однократного введения медиана системного клиренса составляла около 30.5 л/ч и 18.5 л/ч при введении в дозах 30 и 60 ЕД/кг соответственно. Медиана V_d в фазу элиминации варьировала в диапазоне 12.6-13.9 л, медиана V_d в равновесном состоянии варьировала в диапазоне от 7.30 до 11.7 л.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

После многократных в/в инфузий талиглюцеразы альфа в дозе 30 и 60 ЕД/кг длительностью около 100 мин у детей медиана Т_1/2 талиглюцеразы альфа составила 31.9 мин (диапазон: 12.9-56.8) и 32.5 мин (диапазон: 18-42.9) соответственно. Медиана системного клиренса составила 27.4 л/ч (диапазон: 10.9-37.8) при введении в дозе 30 ЕД/кг и 15.8 л/ч (диапазон: 11.7-24.9) в дозе 60 ЕД/кг. Медиана AUC_0-t в равновесном состоянии составила 1491 нг×ч/мл (диапазон: 527-1932) при введении в дозе 30 ЕД/кг и 2969 нг×ч/мл (диапазон: от 1593 до 4256) в дозе 60 ЕД/кг.

Наблюдавшиеся средние значения Т_1/2 талиглюцеразы альфа после многократного введения у детей, соответствуют значениям у взрослых (т.е. медиана 18.9 мин при диапазоне от 9.20 до 57.9 на 38 неделе при введении в дозе 30 ЕД/кг и 28.7 мин при диапазоне от 11.3 до 104 на 38 неделе при введении в дозе 60 ЕД/кг). Медиана системного клиренса после многократного введения у детей также соответствовала данным, полученным у взрослых пациентов (т.е. медиана 30.5 л/ч при диапазоне от 6.79 до 68 на 38 неделе при введении в дозе 30 ЕД/кг и 18.5 л/ч при диапазоне от 6.25 до 37.9 на 38 неделе при введении в дозе 60 ЕД/кг). Значения AUC_0-t были ниже, чем у взрослых пациентов (т.е. средняя AUC_0-t 1989 нг×ч/мл с диапазоном 1002-9546 на 38 неделе при введении в дозе 30 ЕД/кг и 6751 нг×ч/мл с диапазоном 2545-20496 на 38 неделе при введении в дозе 38 ЕД/кг) с учетом дозирования препарата на кг массы тела и более низкого веса у детей.

Следует с осторожностью применять талиглюцеразу альфа при беременности и в период грудного вскармливания.

Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

В период лечения пациентам необходимо воздерживаться от приема этанола.

Прекращать лечение препаратом рекомендуется постепенно.

Следует иметь в виду, что в начале лечения может возникнуть стенокардия, особенно после недавней резкой отмены бета-адреноблокаторов (последние следует отменять постепенно).

Одновременное назначение бета-адреноблокаторов необходимо проводить в условиях тщательного врачебного контроля, поскольку это может обусловить чрезмерное снижение АД, а в некоторых случаях – усугубление симптомов сердечной недостаточности.

При выраженной сердечной недостаточности препарат дозируют с большой осторожностью.

Диагностическими критериями назначения препарата при вазоспастической стенокардии являются: классическая клиническая картина, сопровождающаяся повышением сегмента ST, возникновение эргоновин-индуцированной стенокардии или спазма коронарных артерий, выявление коронароспазма при ангиографии или выявление ангиоспастического компонента без подтверждения (например, при разном пороге напряжения или при нестабильной стенокардии, когда данные электрокардиограммы свидетельствуют о преходящем ангиоспазме).

Для пациентов с тяжелой обструктивной кардиомиопатией существует риск увеличения частоты, тяжести проявления и продолжительности приступов стенокардии после приема нифедипина; в данном случае необходима отмена препарата.

У пациентов с необратимой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, имеющих высокое АД и уменьшенный ОЦК, препарат следует применять с осторожностью, т.к. возможно резкое падение АД.

Пациентам с нарушением функции печени требуется тщательное наблюдение; при необходимости дозу препарата снижают и/или используют другие лекарственные формы нифедипина.

При необходимости хирургического вмешательства под наркозом необходимо информировать врача-анестезиолога о лечении пациента нифедипином.

При экстакорпоральном оплодотворении в отдельных случаях БМКК вызывали изменения в головной части сперматозоидов, что может привести к нарушению функций сперматозоидов. В случаях, при которых повторное экстакорпоральное оплодотворение не осуществилось по неясной причине, применение БМКК, включая нифедипин, можно считать возможной причиной неудачи.

Во время лечения возможно получение ложноположительного результата прямой реакции Кумбса и лабораторных тестов на антинуклеарные антитела.

При спектрофотометрическом определении ванилил-миндальной кислоты в моче нифедипин может быть причиной получения ложно-завышенного результата, однако, на результаты тестов, проведенных с помощью ВЭЖХ, нифедипин влияния не оказывает.

С осторожностью следует проводить одновременное лечение нифедипином, дизопирамидом и флекаинамидом вследствие возможного усиления инотропного эффекта.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

У пациентов отмечалось образование антител (IgG) к талиглюцеразе альфа. Анализ взаимосвязи наличия антител к талиглюцеразе и возникновения нежелательных явлений, которые могут быть связаны с гиперчувствительностью, продемонстрировал, что у пациентов с положительным результатом анализа на наличие антител IgG к талиглюцеразе альфа отмечалось большее количество нежелательных явлений, чем у пациентов с отрицательным результатом анализа на наличие таких антител.

У пациентов, у которых отмечалось развитие инфузионных или иммунных реакций на терапию талиглюцеразой альфа, следует оценивать наличие антител к талиглюцеразе альфа. Кроме того, наличие антител к талиглюцеразе альфа следует оценивать у пациентов, имевших иммунные реакции на другие средства ферментозаместительной терапии, которые перешли на терапию талиглюцеразой альфа.

Возможно возникновение реакций гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксии, в связи с чем при введении талиглюцеразы альфа должна быть доступна соответствующая медицинская помощь. При введении талиглюцеразы альфа отмечались инфузионные реакции (возникшие в течение 24 ч после инфузии) и аллергические реакции гиперчувствительности. При возникновении выраженной аллергической реакции рекомендуется немедленно прекратить инфузию талиглюцеразы альфа. При возникновении инфузионной реакции или реакции гиперчувствительности обычно можно купировать эти проявления и продолжить терапию, снизив скорость инфузии, проведя лечение антигистаминными средствами, антипиретками и/или кортикостероидами, и/или приостановив терапию с последующим возобновлением со сниженной скоростью. Предварительная терапия аптигистаминными препаратами и/или кортикостероидами может предотвратить последующие реакции.

Необходимо оценить пользу и риск возобновления применения талиглюцеразы альфа у пациентов, перенесших тяжелые реакции гиперчувствительности. Повторное назначение и введение талиглюцеразы альфа таким пациентам следует проводить с осторожностью в условиях отделения, оснащенного необходимым оборудованием для оказания экстренной медицинской помощи.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку в рамках клинических исследований талиглюцеразы альфа отмечалось головокружение, следует оценить реакцию на введение талиглюцеразы альфа перед тем, как управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

При одновременном применении других гипотензивных средств, а также трициклических антидепрессантов, нитратов, циметидина, ингаляционных анестетиков, диуретиков, гипотензивный эффект нифедипина может усиливаться.

Блокаторы медленных кальциевых каналов могут еще больше усиливать отрицательное инотропное действие таких антиаритмиков, как амиодарон и хинидин.

При комбинировании нифедипина с нитратами усиливается тахикардия.

Дилтиазем подавляет метаболизм нифедипина в организме, что может потребовать при одновременном назначении этих препаратов снижение дозы нифедипина.

Снижает концентрацию хинидина в плазме.

Повышает концентрацию дигоксина и теофиллина в плазме крови.

Рифампицин ускоряет метаболизм нифедипина в организме, не рекомендуется совместное назначение.

При одновременном назначении с цефалоспоринами (например, цефиксим) может увеличиваться биологическая доступность цефалоспоринов на 70%.

Симпатомиметики, НПВС (подавление синтеза простагландинов в почках и задержка ионов натрия и жидкости в организме), эстрогены (задержка жидкости в организме) снижают гипотензивный эффект.

Нифедипин может вытеснять из связи с белками препараты с высокой степенью связывания (в т.ч. непрямые антикоагулянты – производные кумарина и индандиона, противосудорожные препараты, НПВС, хинин, салицилаты, сульфинпиразон), вследствие чего может повыситься их концентрация в плазме крови.

Нифедипин подавляет метаболизм празозина и других альфа-адреноблокаторов, что может привести к усилению гипотензивного эффекта.

При необходимости дозу винкристина снижают, т.к. нифедипин тормозит его выведение из организма, что может вызвать усиление побочных реакций.

Препараты лития могут усиливать токсические эффекты (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

При одновременном назначении прокаинамида, хинидина и других препаратов, вызывающих удлинение интервала QT, риск значительного удлинения интервала QT возрастает.

Грейпфрутовый сок подавляет метаболизм нифедипина в организме, поэтому он противопоказан во время лечения нифедипином.

Нифедипин метаболизируется при участии изоферментов системы цитохрома P450 3A, в связи с этим одновременное применение препаратов, ингибирующих данную систему, может привести к взаимодействию данного препарата и нифедипина: так, макролиды, противовирусные препараты (например, ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир или саквинавир); противогрибковые средства группы азолов (кетоканазол, итраконазол или флуконазол) вызывают увеличение концентрации нифедипина в плазме крови.

Принимая во внимание опыт применения БМКК нимодипина, нельзя исключить аналогичное взаимодействие также с нифедипином: карбамазепин, фенобарбитал могут вызвать снижение концентрации нифедипина в плазме крови; а вальпроевая кислота – увеличение концентрации нифедипина в плазме крови.

Симптомы: головная боль, гиперемия кожи лица, длительное выраженное снижение АД, угнетение функции синусного узла, брадикардия/тахикардия брадиаритмия. При тяжелом отравлении – потеря сознания, кома.

Лечение: проведение симптоматической терапии.

При тяжелом отравлении (коллапс, угнетение синусного узла) проводят промывание желудка (при необходимости, тонкого кишечника), назначают активированный уголь. Антидотом являются препараты кальция, показано в/в введение 10% кальция хлорида или кальция глюконата, с последующим переключением на длительную инфузию.

При выраженном снижении АД показано медленное в/в введение допамина, добутамина, адреналина или норадреналина. Рекомендуется проводить контроль содержания глюкозы (может снижаться высвобождение инсулина) и электролитов (K⁺, Ca²⁺).

При развитии сердечной недостаточности – в/в введение строфантина.

При нарушениях проводимости – атропин, изопреналин или искусственный водитель ритма.

Гемодиализ не эффективен, рекомендуется плазмаферез.

Требуется осторожность при применении у пациентов со злокачественной артериальной гипертензией и необратимой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, т.к. возможно значительное падение АД из-за вазодилатации.