Коронавир и Рантудил ретард

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

Боль и нарушение двигательной активности являющиеся следствием следующих заболеваний:

• хронический ревматический артрит (хронический полиартрит), ревматоидный артрит;
• острый болевой синдром, связанный с дегенеративным заболеванием суставов, в частности крупных суставов и позвоночника (артроз, спондилоартроз);
• болезнь Бехтерева (ревматоидный спондилит);
• приступы подагры;
• воспаление суставов, мышц и сухожилий, тендосиновит, бурсит;
• люмбаго, ишиалгия;
• воспаление поверхностных вен (тромбофлебит) и васкулит;
• псориатический артрит;
• воспаления и отеки после операций и травм.

Применяют в условиях стационара.

Внутрь, за 30 мин до еды.

Для пациентов массой тела менее 75 кг: по 1600 мг 2 раза/сут в 1-й день, далее по 600 мг 2 раза/сут со 2 по 10 день.

Для пациентов массой тела 75 кг и более: по 1800 мг 2 раза/сут в 1-й день, далее по 800 мг 2 раза/сут со 2 по 10 день.

В/в капельно - по 1.6 г 2 раза/сут в 1-й день терапии, далее по 800 мг 2 раза/сут со 2 по 10 день терапии.

Общая продолжительность курса лечения составляет 10 дней или до подтверждения элиминации вируса, если наступит ранее (два последовательных отрицательных результата ПЦР-исследования, полученных с интервалом не менее 24 ч).

Капсулы следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости во время еды.

Рекомендуемая доза - по 1 капсуле 1-2 раза в день.

Режим дозирования при приступах подагры

Стандартная рекомендуемая доза для лечения острых приступов подагры, до ослабления симптомов, составляет 180 мг ацеметацина в день (что соответствует 2 капсулам Рантудил Ретард).

Продолжительность лечения зависит от клинической картины, но терапия в дозах, превышающих 2 капсулы препарата Рантудил Ретард в день, должна продолжаться не более 7 дней.

Повышенная чувствительность к фавипиравиру; печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд- Пью); почечная недостаточность тяжелой степени и терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ<30 мл/мин); беременность, планирование беременности, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты с подагрой и гиперурикемией в анамнезе (возможно повышение уровня мочевой кислоты и обострение симптомов), пациенты пожилого возраста, пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и B по классификации Чайлд-Пью), пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ<60 мл/мин и ≥30 мл/мин).

• гиперчувствительность к активному веществу - ацеметацину или индометацину;
• нарушение кроветворения неясной этиологии;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа или околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВП (в том числе в анамнезе);
• цереброваскулярное или иное кровотечение, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) в фазе обострения;
• любое активное заболевание печени, выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• подтвержденная гиперкалиемия;
• эрозивно-язвенные изменения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки;
• острая или рецидивирующая пептическая язва в анамнезе/кровотечение (два или более явно выраженных эпизодов язвенного поражения или кровотечения);
• сердечно-сосудистая недостаточность III класса;
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• в I и II триместрах беременности, а также женщинам, пытающимся забеременеть, следует принимать ацеметацин только в случае крайней необходимости; применение ацеметацина в последний триместр беременности и в период лактации противопоказано;
• детский и подростковый возраст (опыт применения у данной категории больных отсутствует).

С осторожностью:

• при наличии болезни Крона, язвенного колита или других заболеваний кишечника в анамнезе;
• при СКВ, болезнях соединительной ткани;
• в случае артериальной гииертензии и/или сердечной недостаточности;
• в случаях нарушения функции почек или печени;
• сообщалось о случаях гипокалиемии при применении индометацина, данный факт должен учитываться, когда рекомендован прием калийсберегающих диуретиков;
• при наличии эпилепсии, болезни Паркинсона и психических расстройств, в том числе в анамнезе;
• при гемофилии;
• у пожилых пациентов;
• в случае инфекций, вызванных вирусом ветряной оспы (ветряная оспа, опоясывающий лишай) в связи с возможным повышенным риском серьезных кожных осложнений.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, лейкопения; редко - лейкоцитоз, моноцитоз, ретикулоцитопения.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперурикемия, гипертриглицеридемия; нечасто - глюкозурия; редко - гипокалиемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - сыпь; редко - экзема, зуд.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхиальная астма, боль в горле, ринит, назофарингит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея; нечасто - тошнота, рвота, боль в животе; редко - дискомфорт в животе, язва двенадцатиперстной кишки, кровянистый стул, гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ; редко - повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина в крови.

Прочие: редко - аномальное поведение, повышение активности КФК, гематурия, полип гортани, гиперпигментация, нарушение вкусовой чувствительности, гематома, нечеткость зрения, боль в глазу, вертиго, наджелудочковые экстрасистолы, боль в грудной клетке.

Частота развития побочных эффектов определена следующим образом (количество пациентов, у которых проявилась данная реакция): очень часто: >1/10; часто: <1/10 >1/100; нечасто: <1/100 >1/1000; редко: <1/1000 >1/10000; очень редко: <1/10000.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диспепсия: тошнота, рвота, метеоризм, боли в животе, потеря аппетита; часто: язвенные поражения в ЖКТ, иногда сопровождаемые кровотечениями и перфорацией; нечасто - наличие крови в рвотных массах, кале или при диарее; очень редко - стоматит, воспаление языка, поражения пищевода, обострение болезни Крона или язвенного колита, запор, панкреатит.

Со стороны нервной системы: часто - расстройства ЦНС, включая головную боль, вялость/ утомляемость, головокружение, сонливость; очень редко - мышечная астения, гипергидроз, дисгевзия, нарушения памяти, расстройства сна, конвульсии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - учащение сердцебиения, стенокардия, сердечная недостаточность, гипертензия.

Со стороны печени и желчных путей: часто - повышение уровня ферментов печени; нечасто - поражения печени (токсический гепатит с желтухой или без нее); очень редко - молниеносное течение и иногда без предшествующих симптомов).

Со стороны кровеносной системы: очень редко - анемия, вызванная потерей скрытой крови из ЖКТ, гемолитическая анемия, панцитопения (анемия, включая апластическую анемию, лейкопению, агранулоцитоз, тромбоцитопению). Начальные симптомы могут включать жар, боль в горле, поверхностные поражения в полости рта, гриппоподобные состояния, сильную утомляемость, носовые кровотечения и подкожные кровотечения. В указанных случаях необходимо немедленно прекратить прием препарата и обратиться к врачу. Нельзя самостоятельно принимать анальгетики и/или жаропонижающие средства. В случае длительного лечения должен регулярно выполняться анализ крови. Возможно влияние на агрегацию тромбоцитов и усиление геморрагического диатеза.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности (сыпь и зуд); нечасто - крапивница; очень редко - тяжелые реакции гиперчувствительности: отек лица или век, распухание языка, ангионевроз, респираторный дистресс, который может привести к приступу астмы, снижение АД; очень редко - аллергический васкулит и пневмонит.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - гипергликемия и глюкозурия.

Со стороны органов зрения: нечасто - дегенерация ретинального пигмента, помутнении роговой оболочки глаз при длительном применении индометацина, основного метаболита ацеметацина.

Со стороны органов слуха: очень редко - шум в ушах и нарушения слуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - алопеция; очень редко - экзема, энантема, эритема, фоточувствительность, эксфолиативный дерматит и буллезная сыпь, которые могут также иметь тяжелое течение, например, в виде синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза (синдрома Лайелла).

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - развитие отека, в частности, у пациентов с гипертензией и/или нарушением функции почек; очень редко - нарушения мочеиспускания, повышение уровня мочевины в крови, острая почечная недостаточность, протеинурия, гематурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, папиллярный некроз. В связи с этим показатели функции почек пациента должны регулярно контролироваться.

Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

Противовирусный препарат.

Противовирусная активность in vitro

Фавипиравир обладает противовирусной активностью против лабораторных штаммов вирусов гриппа А и В (ЕС₅₀ 0.014-0.55 мкг/мл).

Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану (амантадину и римантадину), осельтамивиру или занамивиру, ЕС₅₀ составляет 0.03-0.94 мкг/мл и 0.09-0.83 мкг/мл соответственно. Для штаммов вируса гриппа А (включая штаммы, резистентные к адамантану, осельтамивиру и занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в т.ч. H5N1 и H7N9), ЕС₅₀ составляет 0.06-3.53 мкг/мл.

Фавипиравир ингибирует вирус SARS-CoV-2, вызывающий новую коронавирусную инфекцию (COVID-19). ЕС₅₀ в клетках Vero Е6 составляет 61.88 мкмоль, что соответствует 9.72 мкг/мл.

Механизм действия

Фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата фавипиравира (РТФ фавипиравира) и избирательно ингибирует РНК-зависимую РНК полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не показала ингибирующего действия на αДНК человека, но показала ингибирующее действие в диапазоне от 9.1 до 13.5% на β и в диапазоне от 11.7 до 41.2% на γДНК человека. Ингибирующая концентрация (IC₅₀) РТФ фавипиравира для полимеразы II РНК человека составила 905 мкмоль/л.

Резистентность

После 30 пересевов в присутствии фавипиравира не наблюдалось изменений в восприимчивости вирусов гриппа типа А к фавипиравиру, резистентных штаммов также не наблюдалось. В проведенных клинических исследованиях не обнаружено появление вирусов гриппа, резистентных к фавипиравиру.

Ацеметацин - производное индолилуксусной кислоты. Его фармакологическое действие частично обусловлено воздействием индометацина, продукта метаболизма ацеметацина.

Ацеметацин является противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим средством и, подобно другим противовоспалительным препаратам, подавляет агрегацию тромбоцитов.

Противовоспалительный эффект ацеметацина был продемонстрирован в экспериментах на животных на большом количестве моделей воспаления. Ацеметацин действует на различных стадиях воспалительного процесса. Было обнаружено, что он ингибирует синтез простагландинов и выброс гистамина, а также действует как антагонист брадикинина и серотонина. Он также ингибирует активность системы комплемента и высвобождение гиалуронидазы.

Мембраностабилизирующее свойство ацеметацина предотвращает высвобождение протеолитических ферментов, приводя к подавлению экссудативного и пролиферативного воспалительных процессов.

После приема внутрь фавипиравир легко всасывается из ЖКТ. Т_max 1.5 ч.

При в/в введении фавипиравира однократно в диапазоне доз 400-1800 мг Т_max составляет от 1.85 до 2.05 ч.

Связывание с белками плазмы составляет около 54%. Фавипиравир в основном метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой. В клетках метаболизируется РТФ фавипиравира. Из других метаболитов, кроме гидроксилата, в плазме крови и моче человека регистрировали также конъюгат глюкуроната. Выводится главным образом почками в виде активного метаболита гидроксилата, небольшое количество - в неизменном виде. Т_1/2 составляет около 5 ч.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) наблюдалось увеличение C_max и AUC в 1.5 раза и 1.8 раз соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) C_max и AUC увеличивались в 2.1 раз и 6.3 раза соответственно.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ < 60 мл/мин и ≥30 мл/мин) остаточная концентрация фавипиравира (C_trough) увеличивалась в 1.5 раза по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ < 30 мл/мин) фавипиравир не изучен.

Всасывание

После приема внутрь ацеметацин всасывается быстро и полностью.

Распределение

Ацеметацин накапливается в зоне воспаления.

Было обнаружено, что после шести дней лечения ацеметацином (2 × 90 мг в день) или индометацином (3 × 50 мг в день) через шесть часов после последнего приема концентрации активного вещества были существенно выше в синовиальной жидкости, синовиальной оболочке и в мышцах (а также в костной ткани после лечения ацеметацином), по сравнению с концентрациями, обнаруженными в крови. Во всех изученных тканях, кроме синовиальной жидкости и жировой ткани, после приема ацеметацина концентрации были выше, чем после приема индометацина.

Метаболизм

После приема одной дозы и после повторного приема препарата Рантудил Ретард, ацеметацин и индометацин, который образуется при метаболизме ацеметацина, присутствуют в крови в соотношении 1:1. Нет данных, свидетельствующих об индукции ферментов, которые разрушают ацеметацин.

Выведение

Ацеметацин выводится почками и с желчью. 40% принятого внутрь препарата выводится через почки, оставшаяся часть выводится кишечником. Ацеметацин выводится почками частично в неизмененном виде, частично в виде ацеметацина, конъюгированного с глюкуроновой кислотой, в виде метаболита индометацина (свободного и конъюгированного), образовавшегося при эстеролизе и после расщепления эфира (в метоксильной группе в положении 5) и деацилирования (разложение р-хлоробензоильной группы) в форме фармакологически неактивного соединения.

Связывание с белками и период полувыведения

Ацеметацин связывается с белками плазмы. Период полувыведения составляет приблизительно 4,5 часа.

Концентрации в крови

При применении препарата с контролируемым высвобождением максимальная концентрация в крови достигается значительно позже (р<0,05), чем при использовании других форм; концентрации в крови также существенно ниже (р<0,01) через два часа после приема внутрь. Однако, через 6 и 10 часов концентрации в плазме ацеметацина с контролируемым высвобождением существенно выше таковых у других рецептур ацеметацина.

В доклинических исследованиях фавипиравира в дозах, сходных с клиническими, или в меньших дозах, наблюдалась гибель эмбриона на ранней стадии и тератогенность.

Фавипиравир противопоказан беременным, а также мужчинам и женщинам во время планирования беременности.

При необходимости применения фавипиравира у женщин, способных к деторождению, а также находящихся в постменопаузе менее 2 лет, необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема фавипиравира.

Женщинам, способным к деторождению, и мужчинам, способным к зачатию, следует объяснить в полной мере риск, связанный с приемом фавипиравира.

При распределении в организме человека фавипиравир попадает в сперму.

Необходимо использовать наиболее эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время лечения фавипиравиром и после его окончания: в течение 1 месяца женщинам и в течение 3 месяцев мужчинам.

Дополнительно необходимо проинструктировать пациентов мужчин не вступать в сексуальные контакты с беременными женщинами.

При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом.

При необходимости применения в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание на время лечения фавипиравиром и в течение 7 дней после его окончания, т.к. основной метаболит фавипиравира выделяется с грудным молоком.

В I и II триместрах беременности следует назначать ацеметацин только в случае крайней необходимости. Если ацеметацин применяется у женщин, пытающихся забеременеть, или в первом и втором триместрах беременности, доза должна быть настолько низкой и продолжительность лечения настолько короткой, насколько возможно. В III триместре беременности применение ацеметацина противопоказано.

Применение препарата противопоказано, так как малые количества активного вещества могут поступать в грудное молоко.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

Применение возможно только в условиях стационара.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

До начала приема фавипиравира необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности препарата и рисках, связанных с его применением (в т.ч. о риске влияния на эмбрион и плод) и получить письменное согласие на применение препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Рантудил Ретард должен применяться только если есть возможность оказания экстренной помощи:

• пациентам, у которых проявлялись реакции гиперчувствительности (например, приступы астмы, кожные реакции или острый ринит) на НПВС/анальгетики;
• пациентам, страдающим от астмы, сенной лихорадки, отека слизистой оболочки полости носа или хронического респираторного заболевания;

Особая осторожность необходима, когда Рантудил Ретард принимается одновременно с другими препаратами, действующими на ЦНС, или алкоголем.

У некоторых пациентов, принимавших Рантудил Ретард, наблюдалось повышение показателей функций печени и почек.

При длительном курсе лечения рекомендуется гемограмма, мониторинг свертываемости крови, а также офтальмологическое исследование.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение Рантудил Ретард может являться причиной побочных эффектов, включая действие на ЦНС, поэтому во время лечения следует воздержаться от потенциально опасной деятельности, требующей высокой скорости психических и физических реакций (управление транспортными средствами, работа с механизмами, работа на высоте и т.д.).

Фавипиравир не метаболизируется изоферментами системы цитохрома P450, главным образом метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется ксантиноксидазой. Ингибирует альдегидоксидазу и изофермент CYP2C8, но не индуцирует изоферменты системы цитохрома P450.

При одновременном применении с пиразинамидом наблюдается гиперурикемия вследствие дополнительного повышения реабсорбции мочевой кислоты в почечных канальцах.

При одновременном применении с репаглинидом возможно повышение концентрации репаглинида в крови и развитие нежелательных реакций, обусловленных действием репаглинида.

При одновременном применении с теофиллином возможно повышение концентрации фавипиравира в плазме крови и развитие нежелательных реакций на фавипиравир.

При одновременном применении с фамцикловиром, сулиндаком возможно снижение их эффективности вследствие ингибирования фавипиравиром альдегидоксидазы, что может приводить к снижению концентрации активных форм данных веществ в крови.

Были описаны следующие взаимодействия при применении препарата Рантудил Ретард в сочетании со следующими препаратами:

Дигоксин, литий, фенитоин:

Может иметь место повышение концентрации данных препаратов в плазме крови.

Антикоагулянты:

НПВП могут усиливать действие антикоагулянтов, например варфарина, поэтому при одновременном применении рекомендуется осуществлять мониторинг свертываемости крови пациента.

Кортикостероиды:

Повышен риск образования язвенных поражения ЖКТ или кровотечения.

Прочие НПВП, включая салицилаты:

Одновременный прием нескольких НПВП может повысить риск желудочно-кишечных изъязвлений или кровотечений из-за синергического эффекта, поэтому необходимо избегать одновременного приема ацеметацина с другими НПВП.

Пробененид, сульфинпиразон:

Могут замедлять выведение ацеметацина.

Антибиотики пенициллинового ряда

Могут замедлять выведение ацеметацина.

Диуретики и антигипертензивные препараты:

Гипотензивный эффект препаратов может быть ослаблен. Фуросемид ускоряет выведение ацеметацина.

Калийсберегающие диуретики:

Могут повышать уровень калия в крови (гиперкалиемия); следует часто контролировать содержание калия.

Антиагреганты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRls):

Повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения. Не было сообщений о взаимодействиях между ацеметацином и другими активными веществами, которые также связываются с белками плазмы.

Антацид:

Может снизить скорость всасывания ацеметацина.

Симптомы:

Учитывая механизм действия препарата, передозировка или неправильное применение могут вызывать расстройства центральной нервной системы, включая головную боль, головокружение, спутанность сознания, сонливость, судороги и потерю сознания вплоть до комы. Кроме того, возможны тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, потливость, нарушение баланса электролитов, артериальная гипертензия, отек голеностопных суставов, олигурия, гематурия, угнетение дыхания.

Неотложная помощь:

При симптомах передозировки или в случае предполагаемой передозировки, рекомендовано провести симптоматическое лечение, включающее промывание желудка, индукцию диуреза при поддержании водного баланса, и, в случае необходимости, применение противошоковых мер.

Антидот:

Специфический антидот неизвестен.