Коронал и Тизанил

• артериальная гипертензия;
• ИБС: профилактика приступов стенокардии.

• болезненный мышечный спазм, связанный со статическими и функциональными заболеваниями позвоночника, а также после хирургических вмешательств;
• спастичность скелетной мускулатуры при неврологических заболеваниях (рассеянный склероз, хроническая миелопатия, дегенеративные заболевания спинного мозга, нарушения мозгового кровообращения, детский цребральный паралич (у больных старше 18 лет).

При артериальной гипертензии и ИБС (профилактика приступов стабильной стенокардии) начальная доза составляет 2.5-5 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу увеличивают до 10 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза - 20 мг.

У пациентов с нарушением функции почек при КК < 20 мл/мин или с выраженными нарушениями функции печени максимальная суточная доза - 10 мг.

Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Таблетки следует принимать внутрь, утром натощак, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости.

Внутрь.

При болезненном мышечном спазме: по 2-4 мг три раза/сут. В тяжелых случаях перед сном дополнительно принимают 2-4 мг.

При спастичности скелетной мускулатуры: начальная суточная доза не должна превышать 6 мг, разделенных на 3 приема. Дозу можно повышать постепенно на 2-4 мг с интервалом 3-7 дней. Оптимальный терапевтический эффект обычно достигается при суточной дозе 12-24 мг разделенных на 3-4 приема через равные промежутки времени. Максимальная суточная доза 36 мг.

У больных с почечной недостаточностью рекомендуется начинать лечение с дозы с 2 мг 1 раз/сут. Повышение дозы следует проводить постепенно, ориентируясь на переносимость и эффективность. В случае необходимости увеличения дозы, сначала увеличивают дозировку, назначаемую 1 раз в день, после чего увеличивают кратность приема.

• шок (в т.ч. кардиогенный);
• острая сердечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• AV-блокада II и III степени (без искусственного водителя ритма);
• синоатриальная блокада;
• СССУ;
• выраженная брадикардия;
• кардиомегалия (без признаков сердечной недостаточности);
• артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст., особенно при инфаркте миокарда);
• бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких в анамнезе;
• одновременный прием ингибиторов МАО (за исключением ингибиторов МАО типа В);
• сопутствующее применение флоктафенина и сультоприда;
• поздние стадии нарушения периферического кровообращения;
• болезнь Рейно;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата и другим бета-адреноблокаторам.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной недостаточности, почечной недостаточности (КК менее 20 мл/мин), метаболическом ацидозе, феохромоцитоме (при сопутствующем применении альфа-адреноблокаторов), сахарном диабете в стадии декомпенсации, AV-блокаде I степени, стенокардии Принцметала, рестриктивной кардиомиопатии, врожденных пороках сердца или пороках клапанов сердца с выраженными гемодинамическими нарушениями, хронической сердечной недостаточности с инфарктом миокарда в течение последних 3 месяцев, псориазе, депрессии (в т.ч. в анамнезе), тяжелых аллергических реакциях в анамнезе, при беременности, при соблюдении строгой диеты, проведении десенсибилизирующей иммунотерапии аллергенами и экстрактами аллергенов, а также пациентам пожилого возраста.

• выраженное нарушение функции печени;
• одновременное применение с флувоксамином;
• возраст до 18 лет;
• беременность и период лактации;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью: почечная недостаточность, пожилой возраст, одновременное применение с ингибиторами CYP1A2 (антиаритмические препараты (амиодарон, мексилетин, пропафенон), циметидин, фторхинолоны, рофекоксиб, пероральные контрацептивы, тиклопедин).

Частота встречаемости побочных эффектов определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные сообщения).

Со стороны ЦНС: нечасто - повышенная утомляемость, астения, головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, депрессия; редко - галлюцинации, ночные кошмары, судороги.

Со стороны органов чувств: редко - нарушение зрения, уменьшение секреции слезной жидкости, сухость и болезненность глаз, нарушение слуха; очень редко - конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - синусовая брадикардия; часто - снижение АД, проявление ангиоспазма (усиление нарушения периферического кровообращения, похолодание нижних конечностей, парестезии); нечасто - нарушение AV-проводимости, ортостатическая гипотензия, декомпенсация хронической сердечной недостаточности, периферические отеки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, диарея, запор; редко - гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - затруднение дыхания при назначении в высоких дозах (утрата селективности) и/или у предрасположенных пациентов - ларинго- и бронхоспазм; редко - заложенность носа, аллергический ринит.

Со стороны эндокринной системы: редко - гипергликемия (у больных сахарным диабетом 2 типа), гипогликемия (у больных, получающих инсулин).

Аллергические реакции: редко - кожный зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны кожных покровов: редко - усиление потоотделения, гиперемия кожи; очень редко - псориазоподобные кожные реакции, обострение симптомов псориаза, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечная слабость, судороги в икроножных мышцах, артралгия.

Со стороны органов кроветворения: в отдельных случаях - тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Прочие: очень редко - нарушение потенции; редко - гипертриглицеридемия, синдром "отмены" (усиление приступов стенокардии, повышение АД).

Сонливость, слабость, головокружение, незначительное снижение артериального давления, сухость во рту, тошнота, желудочно-кишечные расстройства, преходящее повышение активности печеночных трансаминаз.

При приеме препарата в более высоких дозах дополнительно, могут возникать: снижение артериального давления, брадикардия, мышечная слабость, бессонница, расстройства сна. галлюцинации, острый гепатит (очень редко), тревога.

Селективный бета₁-адреноблокатор. Снижает активность ренина плазмы, уменьшает потребность миокарда в кислороде, уменьшает ЧСС (в покое и при нагрузке). Оказывает антигипертензивное, антиаритмическое и антиангинальное действие. Блокируя в невысоких дозах β₁-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (урежает ЧСС, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда). При увеличении дозы оказывает бета₂-адреноблокирующее действие.

ОПСС в начале применения препарата, в первые 24 ч после приема внутрь, увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂-адренорецепторов), которое через 1-3 суток возвращается к исходному, а при длительном назначении снижается.

Антигипертензивное действие связано с уменьшением минутного объема крови, симпатической стимуляцией периферических сосудов, снижением активности РААС (имеет большее значение для больных с исходной гиперсекрецией ренина) и ЦНС, восстановлением чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение АД) и в итоге уменьшением периферических симпатических влияний. При артериальной гипертензии гипотензивный эффект развивается через 2-5 дней, стабильный эффект - через 1-2 мес.

Антиангинальное действие обусловлено уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате урежения ЧСС и снижения сократимости, удлинением диастолы, улучшением перфузии миокарда, а также снижением чувствительности миокарда к воздействию симпатической иннервации. Уменьшает число и тяжесть приступов стенокардии и повышает переносимость физической нагрузки. За счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышаться потребность в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмическое действие обусловлено устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусового и эктопического водителей ритма и замедлением AV-проводимости (преимущественно в антеградном и, в меньшей степени, в ретроградном направлениях через AV-узел) и проводимости по дополнительным путям.

При применении в средних терапевтических дозах, в отличие от неселективных бета-адреноблокаторов, оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие β₂-адренорецепторы (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки) и на углеводный обмен, не вызывает задержки ионов натрия в организме. При применении в высоких дозах (200 мг и более) оказывает блокирующий эффект на оба подтипа β-адренорецепторов, главным образом в бронхах и гладких мышцах сосудов.

Стимулируя пресинаптические α₂-рецепторы, подавляет высвобождение возбуждающих аминокислот, которые стимулируют рецепторы к N-метил-D-аспартату (NMDA-рецепторы). Вследствие этого на уровне промежуточных нейронов спинного мозга происходит подавление полисинапической передачи возбуждения. Поскольку именно этот механизм отвечает за избыточный мышечный тонус, то при его подавлении мышечный тонус снижается. Также оказывает центральный умеренно выраженный анальгезирующий эффект.

Всасывание

Абсорбция составляет 80-90%, прием пищи не влияет на абсорбцию. C_max в плазме крови наблюдается через 1-3 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет около 30%. Проницаемость через ГЭБ и плацентарный барьер - низкая, секреция с грудным молоком - низкая.

Метаболизм

Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

T_1/2 - 10-12 ч. Выводится почками около 98% (50% - в неизмененном виде), менее 2% выводится с желчью.

Всасывается быстро и почти полностью. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема. По причине выраженного метаболизма при «первом прохождении» через печень среднее значение биодоступности составляет около 34%. Связывание с белками плазмы 30%. В диапазоне доз от 4 до 20 мг фармакокинетика тизанидина имеет линейный характер. Межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров низкая. Пол не влияет на фармакокинетику тизанидина.

Метаболизируется в печени, в основном изоферменом 1А2 системы цитохрома Р450. Метаболиты неактивны. Период полувыведения составляет 2-4 ч. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, незначительная часть - в неизменном виде.

У больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 25 мл/мин) среднее значение максимальной концентрации в плазме в 2 раза превышало этот показатель у здоровых добровольцев, а период полувыведения удлинялся до 14 ч. Одновременный прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику тизанидина.

При беременности Коронал назначают только по строгим показаниям в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. За 72 ч перед родами прием препарата Коронал необходимо прекратить в связи с возможным развитием у плода/новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии и угнетения дыхания.

Если прием препарата Коронал необходим в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.

При приеме бисопролола при беременности у плода возможна внутриутробная задержка роста, гипогликемия, брадикардия.

При назначении Коронала следует регулярно контролировать ЧСС и АД (в начале лечения - ежедневно, затем - 1 раз в 3-4 мес), проводить ЭКГ, определять уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). У пациентов пожилого возраста рекомендуется контролировать функцию почек (1 раз в 4-5 мес).

Следует обучить пациента методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50 уд./мин.

Перед началом лечения рекомендуется проводить исследование функции внешнего дыхания у больных с отягощенным бронхолегочным анамнезом.

Следует учитывать, что примерно у 20% больных стенокардией бета-адреноблокаторы неэффективны из-за тяжелого коронарного атеросклероза с низким порогом ишемии (ЧСС менее 100 уд./мин) и повышенного конечного диастолического объема левого желудочка, нарушающего субэндокардиальный кровоток.

У курящих пациентов эффективность бета-адреноблокаторов снижается.

Больные, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

При использовании Коронала у больных с феохромоцитомой имеется риск развития парадоксальной артериальной гипертензии (если предварительно не достигнута эффективная альфа-адреноблокада).

Бисопролол может маскировать определенные клинические признаки тиреотоксикоза (например, тахикардию). Резкая отмена Коронала у пациентов с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптоматику заболевания.

При сахарном диабете бисопролол может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление концентрации глюкозы в крови до нормального уровня.

При одновременном применении с клонидином прием последнего может быть прекращен только через несколько дней после отмены препарата Коронал.

Возможно усиление выраженности реакции повышенной чувствительности и отсутствие эффекта от обычных доз эпинефрина на фоне отягощенного аллергологического анамнеза.

В случае необходимости проведения планового хирургического лечения отмену препарата проводят за 48 ч до начала общей анестезии. Если больной принял препарат перед операцией, ему следует подобрать лекарственное средство для общей анестезии с минимальным отрицательным инотропным действием.

Реципрокную активацию блуждающего нерва можно устранить в/в введением атропина (1-2 мг).

Лекарственные средства, снижающие запасы катехоламинов (в т.ч. резерпин), могут усилить действие бета-адреноблокаторов, поэтому больные, принимающие такие сочетания лекарственных средств, должны находиться под постоянным наблюдением врача на предмет выявления выраженного понижения АД или брадикардии.

Больным с сопутствующими бронхоспастическими заболеваниями можно назначать кардиоселективные адреноблокаторы в случае непереносимости и/или неэффективности других гипотензивных лекарственных средств. Передозировка опасна развитием бронхоспазма.

В случае появления у больных пожилого возраста нарастающей брадикардии (менее 50 уд./мин), выраженного снижения АД (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), AV-блокады необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение.

Рекомендуется прекращать терапию при развитии депрессии.

Следует отменить препарат перед проведением исследования содержания в крови и моче катехоламинов, норметанефрина, ванилинминдальной кислоты, титров антинуклеарных антител.

Нельзя резко прерывать лечение из-за опасности развития тяжелых аритмий и инфаркта миокарда. Отмену проводят постепенно, снижая дозу в течение 2 недель и более (дозу снижают на 25% в 3-4 дня).

Использование в педиатрии

Применение препарата Коронал у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано, т.к. эффективность и безопасность не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Сообщалось о нарушениях функции печени, связанных с приемом тизанидина. Однако, при применении суточной дозы до 12 мг, эти случаи отмечались редко. Рекомендуется контролировать функциональные печеночные пробы 1 раз в месяц в первые 4 месяца лечения и, если уровни АЛТ и ACT в сыворотке стойко превышают верхнюю границу нормы в 3 раза и более, применение тизанидина следует прекратить.

Больным, у которых отмечается сонливость, следует воздержаться от видов работ, требующих высокой концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (например, вождение автотранспорта или работа с машинами и механизмами).

Аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб повышают риск возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии у больных, получающих бисопролол.

При одновременном применении с Короналом йодосодержащие рентгеноконтрастные лекарственные средства для в/в введения повышают риск развития анафилактических реакций.

При одновременном применении с Короналом фенитоин для в/в введения, лекарственные средства для ингаляционной общей анестезии (производные углеводородов) повышают выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность снижения АД.

При одновременном применении Коронал изменяет эффективность инсулина и пероральных гипогликемических лекарственных средств, маскирует симптомы развивающейся гипогликемии (тахикардию, повышение АД).

При одновременном применении Коронал снижает клиренс лидокаина и ксантинов (кроме дифиллина) и повышает их концентрацию в плазме, особенно у больных с исходно повышенным клиренсом теофиллина под влиянием курения.

НПВС (за счет задержки ионов натрия и блокады синтеза простагландина почками), ГКС и эстрогены (за счет задержки ионов натрия) ослабляют антигипертензивный эффект Коронала.

При одновременном применении с Короналом сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин и гуанфацин, блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), амиодарон и другие антиаритмические лекарственные средства повышают риск развития или усугубления брадикардии, AV-блокады, остановки сердца и сердечной недостаточности.

При одновременном применении с Короналом нифедипин может приводить к значительному снижению АД.

При одновременном применении с Короналом диуретики, клонидин, симпатолитики, гидралазин и другие гипотензивные лекарственные средства могут привести к чрезмерному снижению АД.

Коронал удлиняет действие недеполяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумаринов.

При одновременном применении с Короналом трициклические и тетрациклические антидепрессанты, антипсихотические лекарственные средства (нейролептики), этанол, седативные и снотворные лекарственные средства усиливают угнетение ЦНС, могут провоцировать нарушения сердечного ритма, брадикардию и ортостатическую гипотензию.

Не рекомендуется одновременное применение Коронала с ингибиторами МАО вследствие значительного усиления гипотензивного действия, перерыв в лечении между приемом ингибиторов МАО и Коронала должен составлять не менее 14 дней.

При одновременном применении с Короналом негидрированные алкалоиды спорыньи, эрготамин повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.

При одновременном применении с Короналом сульфасалазин повышает концентрацию бисопролола в плазме.

При одновременном применении с Короналом рифампицин укорачивает Т_1/2 бисопролола.

Существует потенциальная опасность аддитивного эффекта с развитием гипотензии и/или значительной брадикардии, при совместном использовании с бета-адреноблокаторами для местного применения (глазные капли).

Отмечается снижение антигипертензивного действия препарата на фоне применения адреналина и норадреналина.

Вероятность нарушений автоматизма, проводимости и сократимости сердца увеличивается (взаимно) на фоне терапии хинидиновыми препаратами (мефлохин, хлорохин).

В случае шока или артериальной гипотензии, обусловленной флоктафенином, при совместном применении возможно снижение компенсаторных сердечно-сосудистых реакций.

При одновременном применении с баклофеном или амифостином также отмечается усиление антигипертензивного действия.

Одновременное применение с флувоксамином приводит к 33-кратному увеличению площади под кривой «концентрация-время» тизанидина. В результате этого развивается продолжительное снижение артериального давления, сонливость, слабость и заторможенность.

При одновременном применении тизанидина с антигипертензивными препаратами (в т.ч. диуретиками) возможно развитие артериальной гипотензии и брадикардии. Седативные препараты и этанол могут усиливать седативное действие тизанидина. Одновременный прием пероральных контрацептивов приводит к значительному снижению клиренса тизанидина.

Симптомы: аритмия, желудочковая экстрасистолия, выраженная брадикардия, AV-блокада, снижение АД, острая сердечная недостаточность, акроцианоз, затруднение дыхания, бронхоспазм, головокружение, обморочные состояния, судороги.

Лечение: необходимо промыть желудок и назначить адсорбирующие препараты. Проводят симптоматическую терапию: при развившейся AV-блокаде - в/в введение 1-2 мг атропина, эпинефрина или постановка временного кардиостимулятора; при желудочковой экстрасистолии - в/в лидокаин (препараты I А класса не применяются); при снижении АД больной должен находиться в положении Тренделенбурга; при отсутствии симптомов отека легких - в/в плазмозамещающие растворы, при неэффективности - введение эпинефрина, допамина, добутамина (для поддержания хроно- и инотропного действия и устранения выраженного снижения АД); при сердечной недостаточности - сердечные гликозиды, диуретики, глюкагон; при судорогах - в/в диазепам; при бронхоспазме - бета₂-адреностимуляторы ингаляционно.

Симптомы: тошнота, рвота, снижение артериального давления, головокружение сонливость, миоз, беспокойство, нарушение дыхания, кома.

Лечение: для выведения препарата из организма рекомендуется многократное назначение активированного угля. Форсированный диурез также, возможно, ускорит выведение тизанидина. В дальнейшем проводят симптоматическую терапию.