Кортизон и Олумиант

Лечение активного ревматоидного артрита умеренной или тяжелой степени у взрослых пациентов с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на лечение одним или несколькими базисными противоревматическими препаратами.

Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 4 мг 1 раз/сут.

Повышенная чувствительность к барицитинибу; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки, артериальная гипертензия.

Со стороны водно-электролитного баланса: увеличение экскреции калия вплоть до развития гипокалиемического алкалоза, отрицательный азотистый баланс.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия, повышение аппетита, увеличение массы тела, синдром Иценко-Кушинга, аменорея.

Со стороны костно-мышечной системы: остеопороз, асептический некроз костей.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: психические и неврологические нарушения, повышение внутричерепного давления.

Со стороны свертывающей системы крови: повышение свертываемости крови и увеличение риска развития тромбоэмболических осложнений.

Со стороны пищеварительной системы: геморрагический панкреатит, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, прободение нераспознанной язвы.

Прочие: гипергидроз, снижение сопротивляемости к инфекционным заболеваниям.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей; часто - опоясывающий лишай, простой герпес, гастроэнтерит, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитоз >600×10⁹ клеток/л; нечасто - нейтропения <1×10⁹ клеток/л.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия; нечасто - гипертриглицеридемия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - акне.

Прочие: часто - повышение активности АЛТ, АСТ; нечасто - увеличение массы тела, повышение концентрации КФК.

ГКС. Оказывает значительное влияние на углеводный обмен и в меньшей степени - на водный и электролитный обмен. Обладает минералокортикоидной активностью: задержка натрия, потеря калия, задержка жидкости в организме. Способствует накоплению гликогена в печени, повышает содержание глюкозы в крови, увеличивает выведение азота в мочой. Оказывает противовоспалительное, десенсибилизирующее и противоаллергическое действие, обладает иммунодепрессивной активностью.

Противовоспалительное действие обусловлено угнетением фосфолипазы А₂, что приводит к торможению синтеза простагландинов, снижению выделения макрофагального хемотаксического фактора, уменьшению миграции макрофагов и лимфоцитов в очаг воспаления, стабилизации мембран лизосом и предотвращению выделения лизосомальных ферментов. Иммунодепрессивное действие связано со снижением количества иммунокомпетентных клеток, с уменьшением связывания иммуноглобулинов с клеточными рецепторами, подавлением бласттрансформации B-лимфоцитов, снижением количества интерлейкинов, лимфокинов, циркулирующих иммунокомплексов, фракций комплемента.

Увеличивает выведение кальция с мочой, активирует лизис костной ткани путем опосредованного повышения количества кальцитонина, повышает активность остеокластов, снижает функцию остеобластов.

Обладает катаболическим действием, увеличивает распад белков. Оказывая липолитическое действие, повышает содержание жирных кислот в крови. Снижает выработку АКТГ передней долей гипофиза, что приводит к подавлению активности и последующей атрофии коры надпочечников.

После приема внутрь барицитиниб быстро всасывается, время достижения C_max составляет приблизительно 1 ч (диапазон 0.5-3 ч), абсолютная биодоступность составляет около 79% (CV = 3.94%). Фармакокинетика барицитиниба является линейной по времени.

Средний V_d после в/в введения составляет 76 л, что свидетельствует о распределении барицитиниба в тканях. Приблизительно 50% барицитиниба связывается с белками плазмы.

Метаболизм барицитиниба опосредован изоферментом CYP3A4, при этом биотрансформации подвергается менее 10% дозы. В плазме крови метаболиты барицитиниба не обнаруживаются. В условиях in vitro барицитиниб является субстратом для изофермента CYP3A4, транспортера органических анионов 3 (ОАТ3), Р-гликопротеина (Pgp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и белков множественной резистентности и выведения токсинов 2-К (МАТЕ 2-К). Барицитиниб может быть ингибитором транспортеров органических катионов (ОСТ) 1.

Выведение почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции через ОАТ3, Pgp, BCRP и МАТЕ2-К является основным механизмом клиренса барицитиниба. Приблизительно 75% вводимой дозы выводится почками, около 20% - через кишечник. У пациентов с ревматоидным артритом средний клиренс и Т_1/2 составляли 9.42 л/ч (CV= 34.3%) и 12.5 ч (CV= 27.4%) соответственно. С_max и AUC барицитиниба в устойчивом состоянии фармакокинетики у пациентов с ревматоидным артритом были соответственно в 1.4 и 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Функция почек значительно влияет на экспозицию барицитиниба. Среднее соотношение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек составляют 1.41 (90% ДИ: 1.15-1.74) и 2.22 (90% ДИ: 1.81-2.73) соответственно. Среднее соотношение С_max у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек составляют 1.16 (90% ДИ: 0.92-1.45) и 1.46 (90% ДИ: 1.17-1.83) соответственно.

Применение барицитиниба во время беременности противопоказано.

Не следует применять барицитиниб в период грудного вскармливания.

У детей во время длительного лечения необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития. Детям, которые во время лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

С осторожностью применяют у пациентов с НЯК, при дивертикулите, недавно созданном анастомозе кишечника, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, почечной недостаточности, миастении, артериальной гипотензии, сахарном диабете, психических заболеваниях, гипоальбуминемии. При гипотиреозе, а также при циррозе печени действие кортизона может усиливаться. При исходной эмоциональной нестабильности или психотических тенденциях указанные явления могут усилиться.

При применении кортизона у пациентов с герпесом роговицы следует иметь в виду возможность ее перфорации.

В ходе лечения необходимо контролировать внутриглазное давление и состояние роговицы. При внезапной отмене лечения, особенно в случае предшествующего применения в высоких дозах возникает так называемый синдром отмены ГКС (не обусловлен гипокортицизмом): анорексия, тошнота, заторможенность, генерализованные мышечно-скелетные боли, общая слабость. После отмены кортизона в течение нескольких месяцев может сохраняться относительная недостаточность коры надпочечников. Если в этот период возникают стрессовые ситуации, назначают (по показаниям) на время ГКС, при необходимости в сочетании с минералокортикоидами.

У детей во время длительного лечения необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития. Детям, которые во время лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

С осторожностью следует назначать барицитиниб при почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин); печеночной недостаточности тяжелой степени; активных, хронических или рецидивирующих инфекциях (включая туберкулез); активной форме вирусного гепатита В и С; снижении числа нейтрофилов (<1×10⁹/л), снижение числа лейкоцитов (<0.5×10⁹/л), снижение гемоглобина (<8 г/дл); в комбинации с биологическими базисными противоревматическими препаратами или другими ингибиторами янус-киназы; в комбинации с мощными иммунодепрессантами (например, азатиоприном, такролимусом, циклоспорином); одновременном применении живых вакцин; пациентам с факторами риска ТГВ/ТЭЛА; пациентам в возрасте старше 75 лет.

У пациентов с активными, хроническими или рецидивирующими инфекциями до начала терапии рекомендуется тщательно оценивать соотношение польза/риск применения барицитиниба.

Перед началом применения барицитиниба пациенты должны пройти скрининг на туберкулез. Барицитиниб не рекомендуется применять у пациентов с активной формой туберкулеза. У пациентов с латентной формой туберкулеза, которые ранее не получали лечение, перед началом терапии барицитинибом необходимо рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии.

Не рекомендуется начинать терапию или следует временно прекратить применение барицитиниба в случае снижения числа нейтрофилов <1×10⁹/л, снижения числа лейкоцитов <0.5×10⁹/л или снижения гемоглобина <8 г/дл.

У пожилых пациентов с ревматоидным артритом увеличивается риск развития лимфоцитоза. Есть данные о редких случаях развития лимфопролиферативных заболеваний.

В случае развития у пациента опоясывающего герпеса применение барицитиниба следует временно прекратить до разрешения заболевания.

Перед началом терапии барицитинибом следует проводить скрининг пациентов для выявления вирусного гепатита. При выявлении ДНК вируса гепатита В пациента следует направить к гепатологу, чтобы определить возможность продолжения или прекращения терапии.

Не рекомендуется использование живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед применением барицитиниба. При рассмотрении вопроса о проведении вакцинации против ветряной оспы перед началом применения барицитиниба следует придерживаться международных рекомендаций по проведению вакцинации у пациентов с ревматоидным артритом.

Приблизительно через 12 недель после начала применения барицитиниба следует оценивать липидный профиль, после чего лечение пациентов следует проводить в соответствии с международными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с гиперлипидемией.

В случае выявления повышения активности АЛТ или ACT во время обследования пациентов и подозрения на лекарственное поражение печени применение барицитиниба следует временно прекратить до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.

У пациентов с ревматоидным артритом повышается риск возникновения злокачественных новообразований, включая риск лимфомы. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств может увеличить риск возникновения злокачественных новообразований, включая риск лимфомы.

При выявлении клинических признаков ТГВ/ТЭЛА применение барицитиниба следует временно прекратить, немедленно оценить состояние пациента и провести соответствующее лечение.

При применении барицитиниба в комбинации с мощными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, такролимус или циклоспорин, невозможно исключить риск аддитивной иммуносупрессии.

Применение пробенецида приводило к приблизительно двукратному увеличению AUC_(0-∞) без изменения Т_max или С_max барицитиниба. Следовательно, у пациентов, которые принимают ингибиторы ОАТ3 с сильной ингибирующей активностью, такие как пробенецид, рекомендуемая доза барицитиниба составляет 2 мг 1 раз/сут.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лефлуномида или терифлуномида и барицитиниба.