Коселуго и Остерепар

• в качестве монотерапии для лечения симптоматических, неоперабельных плексиформных нейрофибром (ПН) у пациентов детского возраста от 3 лет и старше с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1) (см. раздел "Фармакологические свойства").

• лечение остеопороза у женщин в постменопаузе с целью предупреждения развития переломов, в т.ч. переломов бедра и компрессионных переломов позвоночника;
• лечение остеопороза у мужчин с целью предотвращения возникновения переломов.

Препарат предназначен для приема внутрь. Препарат следует принимать натощак, пищу и напитки (за исключением воды) не следует употреблять в течение 2 ч до приема препарата и в течение 1 ч после (см. разделы "Фармакокинетика" и " Лекарственное взаимодействие"). Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой. Капсулы не разжевывать, не растворять и не открывать, поскольку это может ухудшить высвобождение препарата и повлиять на абсорбцию селуметиниба.

Препарат не следует применять у пациентов, которые не могут или не хотят проглатывать капсулу целиком. Перед началом терапии необходимо оценить способность пациента проглотить капсулу. Ожидается, что для проглатывания капсулы селуметиниба будет достаточно стандартного способа проглатывания лекарственного препарата. У пациентов с затруднением проглатывания капсулы следует рассмотреть возможность обращения к соответствующему медицинскому работнику, например, к логопеду, чтобы установить подходящие методы, применимые к конкретному пациенту.

Терапию следует назначать под контролем врача, имеющего опыт в диагностике и лечении пациентов с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1) с симптоматическими, неоперабельными плексиформными нейрофибромами.

Рекомендуемая доза препарата Коселуго составляет 25 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) 2 раза /сут (приблизительно каждые 12 ч), для приема внутрь.

Доза подбирается индивидуально на основе ППТ (мг/м²) и округляется до ближайшей достижимой дозы 5 мг или 10 мг (до максимальной однократной дозы 50 мг). Для получения необходимой дозы можно комбинировать капсулы препарата Коселуго разной дозировки (Таблица 2).

Таблица 2.Рекомендуемая доза в зависимости от площади поверхности тела

^а Рекомендуемая доза для пациентов с ППТ менее 0.55 м² не определена.

Терапию препаратом Коселуго следует продолжать пока наблюдается клиническая польза, или до прогрессирования ПН или развития неприемлемой токсичности. Данные о пациентах старше 18 лет ограничены, поэтому продолжение терапии при достижении взрослого возраста должно основываться на оценке врачом соотношения пользы и рисков у конкретного пациента. Однако начало терапии препаратом Коселуго у взрослых пациентов нецелесообразно.

Пропуск приема дозы препарата

При пропуске приема препарата Коселуго дозу следует принять только в том случае, если до следующего запланированного приема препарата осталось более 6 ч.

Рвота

При возникновении рвоты после приема препарата Коселуго дополнительную дозу принимать не следует. Пациенту следует продолжить прием препарата в следующий запланированный прием.

Коррекция дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности препарата может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы, или прекращение терапии селуметинибом (см. разделы "Побочное действие" и "Особые указания").

Рекомендации по снижению дозы приведены в Таблице 3, при этом может потребоваться разделение суточной дозы на два приема с разной дозировкой или прием 1 раз/сут.

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы препарата при нежелательных реакциях

^a На основе ППТ, как указано в Таблице 2.

^b Прекратить терапию у пациентов, у которых наблюдается непереносимость препарата Коселуго после двух снижений дозы.

Рекомендации по изменению дозы при развитии нежелательных реакций, связанных с применением данного лекарственного препарата, приведены в Таблице 4.

Таблица 4. Рекомендации по изменению дозы препарата при нежелательных реакциях

^*Общие терминологические критерии нежелательных явлений ( Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE))

Рекомендации по изменению дозы препарата при сниженной фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). В случаях бессимптомного снижения ФВЛЖ на ≥10 процентных пунктов от исходного значения и ниже установленной нижней границы нормы (НГН) терапию селуметинибом следует приостановить до разрешения явления. При возобновлении терапии дозу селуметиниба следует снизить на один уровень (см. Таблицу 3).

У пациентов с симптоматическим снижением ФВЛЖ или снижением ФВЛЖ 3 или 4 степени тяжести следует прекратить применение селуметиниба и незамедлительно обратиться к кардиологу (см. раздел "Особые указания").

Рекомендации по изменению дозы препарата при проявлении токсичности со стороны органа зрения. У пациентов с диагностированной отслойкой пигментного эпителия сетчатки или центральной серозной ретинопатией со снижением остроты зрения терапию селуметинибом следует приостановить до разрешения явления; при возобновлении терапии дозу селуметиниба следует снизить на один уровень (см. Таблицу 3). В случае диагностирования у пациента отслойки пигментного эпителия сетчатки или центральной серозной ретинопатии без снижения остроты зрения офтальмологическое обследование следует проводить каждые 3 недели до разрешения явления. Если у пациента диагностирована окклюзия вены сетчатки, терапию селуметинибом следует прекратить (см. раздел "Особые указания").

Коррекция дозы при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 или CYP2C19. Не рекомендуется одновременное применение с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или CYP2C19, следует рассмотреть возможность альтернативной терапии. В случае необходимости одновременного применения мощного или умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 или CYP2C19 рекомендуется следующее снижение дозы препарата Коселуго: если пациент в настоящее время принимает 25 мг/м² 2 раза/сут, дозу снижают до 20 мг/м² 2 раза/сут; если пациент в настоящее время принимает 20 мг/м² 2 раза/сут, дозу снижают до 15 мг/м² 2 раза/сут (см. таблицу 5 и раздел "Лекарственное взаимодействие").

Таблица 5. Рекомендуемая доза для достижения уровня дозы 20 мг/м² или 15 мг/м² 2раза/сут.

Особые популяции пациентов

Нарушение функции почек. На основании данных клинических исследований пациентам с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести, а также пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции печени. На основании данных клинических исследований пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести начальную дозу препарата следует снизить до 20 мг/м² ППТ 2 раза/сут (см. Таблицу 5). Применение препарата Коселуго противопоказано у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы "Фармакокинетика" и "Противопоказания").

Этническая принадлежность. У взрослых добровольцев азиатского происхождения отмечалась повышенная системная экспозиция, однако при поправке на массу тела наблюдается значительное совпадение со значениями экспозиции у добровольцев-европеоидов. Не требуется специальной коррекции начальной дозы у пациентов детского возраста азиатского происхождения, однако эти пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления нежелательных явлений (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность препарата Коселуго у детей в возрасте до 3 лет не установлены. Данные отсутствуют (см. раздел "Противопоказания").

Препарат принимают внутрь, не разжевывая, запивая питьевой водой, по крайней мере, за 30 мин до первого приема пищи, жидкости или лекарственных препаратов. Другие напитки (включая минеральную воду), пища и некоторые лекарственные средства могут уменьшить всасывание препарата Остерепар .

Для уменьшения риска возникновения раздражения пищевода препарат Остерепар следует принимать, выполняя следующие правила:

• принимать утром сразу после подъема с постели;
• запивать полным стаканом воды для облегчения поступления таблетки в желудок;
• не разжевывать таблетки и не рассасывать их во рту из-за возможного образования язв в ротовой полости и глотке;
• пациентам не следует ложиться до первого приема пищи, который следует производить как минимум через 30 мин после приема препарата Остерепар ;
• препарат не следует принимать перед сном или перед подъемом с постели.

Пациентам следует дополнительно принимать препараты кальция и витамина D, если поступление этих веществ с пищей недостаточно.

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузе: рекомендуемая доза –1 таб. (70 мг) 1 раз в неделю.

Лечение остеопороза у мужчин: рекомендуемая доза –1 таб. (70 мг) 1 раз в неделю.

Оптимальная длительность применения препарата не установлена. Необходимость продолжения терапии бисфосфонатами должна оцениваться на регулярной основе, особенно после 5 и более лет применения.

Для пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК от 35 до 60 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Препарат Остерепар не рекомендуется назначать пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 35 мл/мин) в связи с отсутствием опыта применения у данных пациентов.

Из-за отсутствия клинических данных детям препарат не назначают.

• повышенная чувствительность к селуметинибу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• нарушение функции печени тяжелой степени;
• беременность;
• детский возраст до 3 лет (безопасность и эффективность не установлены).

• аномалии пищевода и другие факторы, затрудняющие проходимость пищевода (в т.ч. ахалазия, стриктура);
• неспособность пациента оставаться в вертикальном положении, хотя бы сидя, в течение 30 мин;
• гипокальциемия;
• тяжелый гипопаратиреоз;
• хроническая почечная недостаточность (КК менее 35 мл/мин);
• дефицит витамина D;
• тяжелые нарушения минерального обмена;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст;
• дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: заболевания ЖКТ в фазе обострения (дисфагия, заболевания пищевода, эзофагит, гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки); серьезные заболевания ЖКТ, перенесенные в предшествующие 12 месяцев (например, пептическая язва, желудочно-кишечное кровотечение), хирургическое вмешательство на верхних отделах ЖКТ, за исключением пилоропластики; предрасположенность к гипокальциемии (гипотиреоз, мальабсорбция кальция); дефицит витамина D.

Обзор профиля безопасности

Профиль безопасности монотерапии селуметинибом у пациентов детского возраста с НФ1 с неоперабельными ПН был установлен по данным оценки объединенной популяции для анализа безопасности, состоящей из 74 пациентов детского возраста (20-30 мг/м² 2 раза/сут). Этот пул пациентов детского возраста включал 50 пациентов в страте 1 исследования II фазы SPRINT, получавших селуметиниб в дозе 25 мг/м^{2 ₂} раза/сут (набор данных основного исследования), и 24 пациента в исследовании I фазы SPRINT, получавших селуметиниб в дозе от 20 до 30 мг/м² 2раза/сут (исследование по подбору дозы). Клинически значимых различий профиля безопасности в исследовании I фазы SPRINT и страте 1 исследования II фазы SPRINTне было выявлено. Данный профиль безопасности также был подтвержден объединенными данными по безопасности 7 исследований, спонсируемых компанией АстраЗенека, у взрослых пациентов с различными типами опухолей (N=347), которые получали селуметиниб в дозе от 75 до 100 мг 2 раза/сут.

В пуле пациентов детского возраста с НФ1 с ПН медиана общей продолжительности терапии селуметинибом составила 28 месяцев (диапазон: от <1 до 71 месяца), 23% пациентов терапию селуметинибом получали в течение >48 месяцев. У пациентов в возрасте ≥2 до 11 лет (N=45) частота таких нежелательных реакций, как гипоальбуминемия, сухость кожи, лихорадка и изменение цвета волос, была выше таковой у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет (N=29).

В пуле пациентов детского возраста (N=74, включающем набор данных 50 пациентов из страты 1 основного исследования II фазы SPRINT и 24 пациентов из поддерживающего исследования I фазы SPRINT) наиболее частыми нежелательными реакциями любой степени тяжести (частота ≥ 45%) были рвота (82%), сыпь (80%), повышение активности креатинфосфокиназы в крови (76%), диарея (77%), тошнота (73%), астенические явления (59%), сухость кожи (58%), лихорадка (57%), акнеформная сыпь (54%), гипоальбуминемия (50%), повышение активности аспартатаминотрансферазы (50%) и паронихия (45%). Приостановка терапии и снижение дозы из-за развития нежелательных явлений были зарегистрированы у 78% и 32% пациентов соответственно. Наиболее частыми наблюдавшимися нежелательными реакциями, приводившими к изменению дозы селуметиниба (приостановке терапии или снижению дозы), были рвота (26%), паронихия (16%), диарея (15%) и тошнота (11%). У 12% пациентов терапия была прекращена из-за развития нежелательных явлений. Сообщалось о развитии следующих серьезных нежелательных реакций: диарея (3%), анемия (3%), лихорадка (3%), повышение активности креатинфосфокиназы в крови (3%), повышение концентрации креатинина в крови (1%).

Табличный перечень нежелательных реакций

В Таблице 6 представлены нежелательные реакции, выявленные в популяции пациентов детского возраста с НФ1 с неоперабельными ПН и у взрослых пациентов (см. сноску к Таблице 6). Частота определена на основании пула данных пациентов детского возраста (N=74), включающего набор данных 50 пациентов из страты 1 основного исследования II фазы SPRINT и 24 пациентов из поддерживающего исследования I фазы SPRINT. Нежелательные лекарственные реакции сгруппированы по системно-органным классам MedDRA. Внутри каждого класса предпочтительные термины перечислены в порядке убывания частоты и затем в порядке убывания серьезности. Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных), включая отдельные сообщения.

Таблица 6. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в пуле данных пациентов детского возраста (основное исследование II фазы SPRINT, страта 1 (N=50), и поддерживающее исследование I фазы SPRINT(N=24)), а также в других известных клинических исследованиях у взрослых пациентов (N=347)³

¹ См. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций».

² Все реакции были 3 степени тяжести по CTCAE, за исключением одного случая повышения активности КФК в крови 4 степени тяжести по CTCAEи одного случая повышения концентрации креатинина в крови 4 степени тяжести по CTCAE. Летальных исходов не было.

³ Нежелательные лекарственные реакции, выявленные в других клинических исследованиях у взрослых пациентов (N=347) с различными типами опухолей, получавших терапию селуметинибом (75 мг 2 раза/сут). Данные нежелательные лекарственные реакции не отмечались в популяции пациентов детского возраста с НФ1 с неоперабельными ПН.

⁴ Процент в пуле данных пациентов детского возраста (N=74) с округлением до ближайшего десятичного числа.

⁵ Нежелательные лекарственные реакции на основании группирования отдельных предпочтительных терминов:

Астенические явления: астения, утомляемость.

Центральная серозная ретинопатия/отслойка пигментного эпителия сетчатки: отслойка пигментного эпителия сетчатки в макулярной области, хориоретинопатия.

Одышка: одышка при физической нагрузке, одышка, одышка в состоянии покоя.

Отек лица: отек лица, периорбитальный отек.

Снижение концентрации гемоглобина: анемия, снижение концентрации гемоглобина.

Изменения состояния волос: алопеция, изменение цвета волос.

Повышение артериального давления: повышение артериального давления, артериальная гипертензия.

Периферический отек: периферический отек, отек.

Сыпь: акнеформный дерматит, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, макулезная сыпь.

Окклюзия вены сетчатки: нарушение со стороны сосудов сетчатки, окклюзия вены сетчатки, тромбоз вены сетчатки.

Описание отдельных нежелательных реакций

Снижение ФВЛЖ. В страте 1 исследования II фазы SPRINTснижение ФВЛЖ (предпочтительный термин: снижение фракции выброса) было зарегистрировано у 11 (22%) пациентов; все случаи были 2 степени тяжести, бессимптомными и не приводили к прерыванию терапии, снижению дозы или прекращению терапии. Из 11 пациентов 6 пациентов восстановились, а для 5 пациентов исход не сообщался. Медиана времени до первого снижения ФВЛЖ составила 226 дней (медиана продолжительности составила 78 дней). Большинство нежелательных реакций в виде снижения ФВЛЖ регистрировались как снижение относительно исходного значения (снижение на >10%), но считалось, что данное значение оставалось в пределах нормы. Пациенты с ФВЛЖ ниже установленной НГН при исходной оценке не включались в основное исследование. Кроме того, у пациентов детского возраста, принимавших участие в программе расширенного доступа, было зарегистрировано 2 серьезных случая снижения ФВЛЖ, связанного с применением селуметиниба. Информация в отношении ведения пациентов при снижении ФВЛЖ приведена в разделах "Режим дозирования" и "Особые указания".

Проявления токсичности со стороны органа зрения. В страте 1 исследования II фазы SPRINTнежелательные реакции в виде нечеткости зрения 1 и 2 степени тяжести были зарегистрированы у 4 (8%) пациентов. Приостановка терапии потребовалась 2 пациентам. Все нежелательные реакции купировались без снижения дозы. Информация в отношении ведения пациентов при новых нарушениях зрения приведена в разделах "Режим дозирования" и "Особые указания". Кроме того, в исследовании у пациентов детского возраста (с внешним источником спонсорской поддержки) у одного пациента, получавшего монотерапию селуметинибом (25 мг/м² 2 раза/сут) по поводу пилоцитарной астроцитомы с вовлечением зрительного пути, был зарегистрирован единичный случай отслойки пигментного эпителия сетчатки (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Паронихия. В страте 1 исследования II фазы SPRINTпаронихия была зарегистрирована у 23 (46%) пациентов, медиана времени до первого случая развития нежелательной реакции в виде паронихии максимальной степени тяжести составила 306 дней, а медиана продолжительности нежелательных явлений составила 96 дней. Большинство этих нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести и купировались поддерживающей или симптоматической терапией и/или изменением дозы препарата. Явления 3 степени тяжести и выше зарегистрированы у 3 (6%) пациентов. Из-за развития паронихии у 7 пациентов (у 3 пациентов максимальная степень тяжести нежелательной реакции была 3, у 4 пациентов максимальная степень тяжести нежелательной реакции была 2) терапия селуметинибом была приостановлена, при этом у 3 из них терапия была приостановлена с последующим снижением дозы препарата (2 пациентам потребовалось второе снижение дозы). У 1 (2%) пациента явление привело к прекращению терапии.

Повышение активности КФК в крови. В страте 1 исследования II фазы SPRINTнежелательные реакции в виде повышения активности КФК в крови отмечались у 76% пациентов. Медиана времени до первого случая повышения активности КФК максимальной степени тяжести составила 106 дней, а медиана продолжительности нежелательных реакций составила 126 дней. Большинство нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести и разрешались без изменения дозы селуметиниба. Реакции 3 степени тяжести и выше зарегистрированы у 3 (6%) пациентов. Нежелательная реакция 4 степени тяжести привела к приостановке терапии с последующим снижением дозы препарата.

Проявления токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта. В страте 1 исследования II фазы SPRINTнаиболее часто регистрируемыми реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта были рвота (41 пациент, 82%; медиана продолжительности - 3 дня), диарея (35 пациентов, 70%; медиана продолжительности - 5 дней), тошнота (33 пациента, 66%; медиана продолжительности - 16 дней) и стоматит (25 пациентов, 50%, медиана продолжительности - 12 дней). Большинство из них были 1 или 2 степени тяжести и не требовали приостановки терапии или снижения дозы. Нежелательные реакции 3 степени тяжести отмечались в виде диареи (8 пациентов, 16%), тошноты (1 пациент, 2%) и рвоты (3 пациента, 6%). У одного пациента развитие диареи привело к снижению дозы и последующему прекращению терапии. При развитии тошноты, рвоты или стоматита снижение дозы или прекращение терапии не потребовались.

Проявления токсичности со стороны кожи. В страте 1 исследования II фазы SPRINTакнеформная сыпь наблюдалась у 25 (50%) пациентов (медиана времени до начала явления составила 13 дней; медиана продолжительности явления максимальной степени тяжести по CTCAE составила 60 дней). Большинство случаев были 1 или 2 степени тяжести, наблюдались у постпубертатных пациентов (>12 лет) и не требовали приостановки терапии или снижения дозы. Нежелательные реакции 3 степени тяжести были зарегистрированы у 4% пациентов. Другие (не акнеформные) высыпания наблюдались у 35 (70%) пациентов в основном исследовании и были преимущественно 1 или 2 степени тяжести.

Изменения состояния волос. В страте 1 исследования II фазы SPRINT у 32% пациентов наблюдались изменения состояния волос (зарегистрированы как осветление волос (предпочтительный термин: изменение цвета волос) у 11 (22%) пациентов и поредение волос (предпочтительный термин: алопеция) у 12 (24%) пациентов); у 7 (14%) пациентов во время терапии отмечались и алопеция, и изменение цвета волос. Все случаи были 1 степени тяжести и не требовали приостановки терапии или снижения дозы препарата.

В однолетнем исследовании у женщин с остеопорозом в период постменопаузы общие профили безопасности алендроната 70 мг 1 раз в неделю (n=519) и алендроната 10 мг/сут (n=370) были в целом схожи.

В двух трехлетних исследованиях с практически идентичным дизайном у женщин в период постменопаузы (алендронат 10 мг: n=196; плацебо: n=397) профили безопасности алендроната 10 мг/сут и плацебо были в целом схожи.

Нежелательные явления, описанные в данных исследованиях как возможно, вероятно или определенно связанные с приемом препарата, представлены в таблице ниже.

Нежелательные явления наблюдались у >1% пациентов в каждой группе приема в однолетнем исследовании. У >1% пациентов, принимавших алендронат 10 мг/сут, нежелательные явления наблюдались с большей частотой, чем в группе плацебо в трехлетнем исследовании.

О следующих нежелательных явлениях сообщалось во время клинических исследований и/или пострегистрационного применения. Частота нежелательных явлений установлена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, в т.ч. отдельные случаи).

Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, отек Квинке.

Со стороны обмена веществ: редко – симптоматическая гипокальциемия, часто на фоне факторов предрасположенности¹.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение²; нечасто – нарушение вкусовых ощущений².

Со стороны органа зрения: нечасто - воспаление органов зрения (увеит, склерит, эписклерит).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто – системное головокружение²; очень редко – остеонекроз наружного слухового канала (нежелательная реакция класса бисфосфонатов).

Со стороны пищеварительной системы: часто – боль в животе, диспепсия, запор, диарея, метеоризм, язва пищевода³, дисфагия³, вздутие живота, кислая отрыжка; нечасто – тошнота, рвота, гастрит, эзофагит³, эрозия пищевода, мелена²; редко – стриктура пищевода³, изъязвление пищевода³, нарушения в верхних отделах пищевода (перфорация, язвы, кровотечение).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – зуд², алопеция²; нечасто – кожная сыпь, эритема; редко – кожная сыпь со светочувствительностью, тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз⁴.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – скелетно-мышечная боль (в костях, мышцах или суставах), иногда сильная боль^1,2; часто – припухлость суставов²; редко – локальный остеонекроз челюсти, ассоциированный главным образом с предшествующей экстракцией зуба и/или локальной инфекцией (включая остеомиелит), часто с медленным выздоровлением^1,4, атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости (нежелательная реакция класса бисфосфонатов)⁵.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – астения², периферический отек²; нечасто – преходящие симптомы как реакция острой фазы (миалгия, недомогание и редко – лихорадка), обычно в связи с началом лечения².

¹ См. раздел "Особые указания".

² В клинических исследованиях частота была сопоставимой для группы препарата и плацебо.

³ См. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания".

⁴ Данная нежелательная реакция была установлена в ходе пострегистрационного наблюдения.

⁵ Установлено при пострегистрационном применении.

Механизм действия

Селуметиниб - это селективный ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы 1 и 2 типа (MEK1/2). Селуметиниб блокирует активность MEK и сигнальный путь RAF-MEK-ERK. Таким образом, ингибирование MEK может блокировать пролиферацию и выживание опухолевых клеток, в которых активирован сигнальный путь RAF-MEK-ERK.

Клиническая эффективность

Эффективность препарата Коселуго оценивали в открытом многоцентровом исследовании (SPRINT) II фазы, страте 1, проводившемся в одной группе, с участием 50 пациентов детского возраста с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1) с неоперабельными плексиформными нейрофибромами (ПН), характеризующимися значительными поражениями. Неоперабельная ПН определялась как ПН, которую хирургически невозможно полностью удалить без риска развития значительных осложнений в связи с прорастанием или непосредственной близостью к жизненно важным структурам, инвазивности или высокой васкуляризации ПН. Из исследования были исключены пациенты с наличием следующих проявлений токсичности со стороны органа зрения: наличие центральной серозной ретинопатии в настоящее время или в анамнезе, наличие окклюзии вены сетчатки в настоящее время или в анамнезе, внутриглазное давление >21 мм рт.ст. (или верхняя граница нормы с поправкой на возраст), либо неконтролируемая глаукома. Пациенты получали препарат в дозе 25 мг/м² (площади поверхности тела (ППТ)) 2 раза/сут в течение 28 дней (1 цикл терапии) по схеме непрерывного приема. Терапию прекращали при отсутствии клинической пользы у пациента, развитии неприемлемой токсичности или прогрессировании ПН, или по усмотрению исследователя. Целевыми ПН считались те ПН, которые приводили к развитию соответствующих клинических симптомов или осложнений (поражений, связанных с ПН). Оценка производилась по частоте объективного ответа на основе централизованного анализа объема опухоли по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) согласно критериям Оценки ответа при нейрофиброматозе и шванноматозе (REiNS). Ответ опухоли оценивали исходно и в ходе терапии через каждые 4 цикла на протяжении 2 лет, а затем через каждые 6 циклов.

У пациентов оценивали частоту объективного ответа согласно данным МРТ, а также проводили оценку клинических исходов, которая включала данные функциональной оценки и опросников, полученных от пациентов.

Медиана возраста пациентов составила 10.2 года (диапазон: 3.5-17.4 года), 60% пациентов были мужского пола, 84% -представителями европеоидной расы.

Средний объем целевой ПН на исходном уровне составил 487.5 мл (диапазон: 5.6-3820 мл). Связанные с ПН поражения, наблюдаемые у ≥20% пациентов, включали обезображивание, нарушение двигательной функции, боль, нарушение функции дыхательных путей, нарушение зрения и нарушение функции мочевого пузыря/кишечника.

Первичной конечной точкой эффективности была частота объективного ответа (ЧОО), определяемая как процент пациентов с полным ответом (исчезновение целевой ПН) или с подтвержденным частичным ответом (уменьшение объема ПН на ≥ 20%, подтвержденное при последующей оценке опухоли в течение 3 -6 месяцев), на основании централизованной оценки Национального института онкологии. Также оценивалась продолжительность ответа.

Результаты оценки эффективности представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Результаты оценки эффективности в исследовании II фазы SPRINT, страте 1

ДИ - доверительный интервал; ПО - продолжительность ответа.

^a Требовалось подтверждение ответа как минимум через 3 месяца после того, как были выполнены критерии в отношении первого частичного ответа.

^b Полный ответ: исчезновение целевого очага поражения; частичный ответ: уменьшение объема целевой ПН на ≥20% по сравнению с исходной оценкой.

По результатам независимого централизованного анализа ответа опухоли по критериям REiNS ЧОО составила 44% (95% ДИ: 30.0, 58.7).

Медиана времени до появления ответа составила 7.2 месяца (от 3.3 месяцев до 1.6 лет). Медиана времени (минимальное-максимальное время) до максимального уменьшения объема ПН относительно исходного уровня составила 14.6 месяцев (от 3.3 месяцев до 2.7 лет). Медиана ПО с момента появления ответа не была достигнута; на момент прекращения сбора данных медиана периода последующего наблюдения составила 22.1 месяцев. Медиана времени от начала терапии до прогрессирования заболевания на фоне терапии не была достигнута.

На момент прекращения сбора данных у 28 (56%) пациентов сохранялся подтвержденный частичный ответ, у 2 (4%) пациентов отмечался неподтвержденный частичный ответ, у 15 (30%) пациентов отмечалась стабилизация заболевания, а у 3 (6%) пациентов - прогрессирование заболевания.

Ингибитор костной резорбции. Относится к группе бисфосфонатов, которые, локализуясь в зонах активной резорбции кости, под остеокластами, ингибируют процесс резорбции костной ткани, обусловленный остеокластами, не оказывая прямого влияния на процесс образования новой костной ткани. Поскольку резорбция кости и появление новой костной ткани взаимосвязаны, образование кости также снижается, но в меньшей степени, чем резорбция, что приводит к прогрессирующему увеличению костной массы. Во время лечения алендронатом формируется нормальная костная ткань, в матрикс которой встраивается алендронат, оставаясь фармакологически неактивным. В терапевтических дозах алендронат не вызывает остеомаляцию.

При приеме препарата в рекомендуемой дозе 25 мг/м² 2 раза/сут у пациентов детского возраста (от 3 до≤18 лет) среднее геометрическое (коэффициент вариации (CV%)) C_max составило 731 (62%) нг/мл, а AUC_0-12ч после приема первой дозы составило 2009 (35%) нг×ч/мл. Минимальная приблизительно 1.1-кратная кумуляция наблюдалась в равновесном состоянии после приема препарата 2 раза/сут.

У пациентов детского возраста при применении в дозе 25 мг/м² кажущийся пероральный клиренс селуметиниба составляет 8.8 л/ч, средний кажущийся объем распределения в равновесном состоянии - 78 л и средний период полувыведения - приблизительно 6.2 ч.

Всасывание

У здоровых взрослых добровольцев средняя абсолютная пероральная биодоступность селуметиниба составила 62%.

После приема внутрь селуметиниб быстро абсорбируется, достигая T_max через 1-1.5 ч после приема препарата.

Влияние пищи. В отдельных клинических исследованиях у здоровых взрослых добровольцев и у взрослых пациентов с распространенными солидными опухолями прием селуметиниба в дозе 75 мг и пищи с высоким содержанием жиров приводил к среднему снижению C_max на 50% и 62%, соответственно, по сравнению с приемом натощак. Среднее значение AUC селуметиниба снижалось на 16% и 19%, соответственно, а T_max увеличивалось примерно на 1.5-3 ч (см. раздел "Режим дозирования").

У здоровых взрослых добровольцев совместный прием селуметиниба в дозе 50 мг и пищи с низким содержанием жиров приводил к снижению C_max на 60% по сравнению с приемом натощак. AUC селуметиниба снижалась на 38%, а T_max увеличивалось примерно на 0.9 ч (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

Средний кажущийся объем распределения селуметиниба в равновесном состоянии при приеме в дозе от 20 мг/м² до 30 мг/м² у пациентов детского возраста варьировал от 78 л до 171 л, указывая на умеренное распределение препарата в тканях.

В условиях in vitro связывание с белками плазмы человека составляет 98.4%. Селуметиниб в большей степени связывается с альбумином сыворотки крови (96.1%), чем с α-1-кислым гликопротеином (<35%).

Метаболизм

В условиях in vitro селуметиниб подвергается метаболическим реакциям 1 фазы, включая окисление боковой цепи, N-деметилирование и потерю боковой цепи с образованием амидных и кислотных метаболитов. CYP3A4 является основной изоформой, отвечающей за окислительный метаболизм селуметиниба, изоферменты CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 и CYP3A5 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Исследования in vitro показывают, что селуметиниб подвергается также прямым метаболическим реакциям 2 фазы с образованием глюкуронидных конъюгатов, главным образом при участии ферментов UGT1A1 и UGT1A3. Глюкуронизация является важным путем выведения метаболитов селуметиниба 1 фазы при участии нескольких изоформ UGT.

После приема внутрь ¹⁴С-селуметиниба здоровыми добровольцами мужского пола большую часть циркулирующей радиоактивности в плазме крови составляли неизмененный селуметиниб (приблизительно 40% радиоактивности) и другие метаболиты, в том числе глюкуронид метаболита имидазоиндазола (M2; 22%), глюкуронид селуметиниба (M4; 7%), N-десметилселуметиниб (M8; 3%) и N-десметилкарбоновая кислота (M11; 4%). N-десметилселуметиниб составляет менее 10% концентрации селуметиниба в плазме человека, при этом он приблизительно в 3-5 раз активнее исходного вещества, обеспечивая примерно от 21% до 35% общей фармакологической активности.

In vitro селуметиниб не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и CYP2E1. In vitro селуметиниб не является индуктором изоферментов CYP1A2 и CYP2B6. Селуметиниб является индуктором изофермента CYP3A4 in vitro,однако клинически значимого влияния не ожидается.

In vitro селуметиниб ингибировал изоферменты UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 и UGT1A9, однако клинически значимого влияния не ожидается.

Взаимодействие с транспортными белками. По данным исследований in vitro селуметиниб является субстратом транспортеров BCRP(белок резистентности рака молочной железы) и P-gp(Р-гликопротеин), однако участие в клинически значимых лекарственных взаимодействиях маловероятно. Исследования in vitro показывают, что в рекомендуемой для пациентов детского возраста дозе селуметиниб не ингибирует BCRP, P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 и MATE2K. Клинически значимое влияние на фармакокинетику одновременно принимаемых субстратов OAT3 не может быть исключено.

Выведение

После однократного приема внутрь здоровыми взрослыми добровольцами 75 мг селуметиниба, меченного радиоактивным изотопом, 59% принятой дозы (19% в неизмененном виде) выводилось с фекалиями, а 33% принятой дозы (<1% в неизмененном виде) было обнаружено в моче к 9 дню забора образцов.

Особые популяции пациентов

Нарушение функции почек. Экспозиция селуметиниба при приеме внутрь в дозе 50 мг оценивалась у взрослых пациентов с нормальной функцией почек (n=11) и с терминальной стадией почечной недостаточности (n=12). В группе пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности наблюдалось снижение C_max на 16%, а AUC - на 28%, при этом фракция несвязанного селуметиниба была на 35% выше. Вследствие чего соотношения несвязанных C_max и AUC составили 0.97 и 1.13 в группе пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению с группой пациентов с нормальной функцией почек. Было отмечено небольшое увеличение AUC (приблизительно на 20%) для соотношения N- десметилового метаболита к исходному веществу в группе пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению с группой пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку экспозиция у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов с нормальной функцией почек была схожей, исследования у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени не проводились. Предполагается, что нарушение функции почек не окажет значимого влияния на экспозицию селуметиниба (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции печени. Взрослые пациенты с нормальной функцией печени (n=8) и нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс A по Чайлд-Пью, n=8) принимали селуметиниб в дозе 50 мг, пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью, n=8) - в дозе 50 мг или 25 мг, а пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью, n=8) - в дозе 20 мг. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести значения общей нормализованной к дозе селуметиниба AUC и несвязанной AUC составили соответственно 86% и 69% относительно значений AUC у добровольцев с нормальной функцией печени. Экспозиция (AUC) селуметиниба была выше у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по Чайлд- Пью) и тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью); значения общей AUC и несвязанной AUC составили соответственно 159% и 141% (класс B по Чайлд-Пью) и 157% и 317% (класс С по Чайлд-Пью) относительно значений у добровольцев с нормальной функцией печени (см. раздел "Режим дозирования"). У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени наблюдалась тенденция к снижению степени связывания с белками, хотя связывание с белками оставалось на уровне >99% (см. раздел "Противопоказания").

Этническая принадлежность. Экспозиция селуметиниба после приема однократной дозы, по-видимому, была выше у здоровых взрослых добровольцев японцев, азиатов не японского происхождения и индийцев по сравнению со взрослыми добровольцами-европеоидами, однако при поправке на массу тела или ППТ наблюдается значительное совпадение со значениями экспозиции у представителей европеоидной расы (см. раздел "Режим дозирования").

Взрослые пациенты (>18 лет).

Параметры фармакокинетики у взрослых здоровых добровольцев и взрослых пациентов с распространенными солидными опухолями аналогичны таковым у пациентов детского возраста (от 3 до≤18 лет) с НФ1.

У взрослых пациентов C_max и AUC увеличивались пропорционально дозе в диапазоне от 25 мг до 100 мг.

Всасывание

После приема внутрь в дозах 5-70 мг натощак, не позднее чем за 2 ч до стандартного завтрака, биодоступность алендроната составляет 0.64% у женщин и 0.6% у мужчин.

После приема алендроната натощак за 1-1.5 ч до стандартного завтрака биодоступность снижается приблизительно на 40%.

У пациентов с остеопорозом препарат Остерепар эффективен при применении натощак не позднее чем за 30 мин до первого приема пищи или жидкости.

Биодоступность алендроната незначительна при его назначении одновременно с приемом пищи или в течение 2 ч после приема пищи. Одновременный прием с кофе или апельсиновым соком снижает биодоступность препарата приблизительно на 60%.

При приеме преднизолона в дозе 20 мг 3 раза/сут в течение 5 дней не происходит клинически значимого изменения биодоступности алендроната.

Распределение

Средний V_d алендроната в равновесном состоянии (за исключением костной ткани) составляет, по меньшей мере, 28 л. При приеме в терапевтических дозах концентрация препарата в плазме крови незначительна (менее 5 нг/мл). Связывание алендроната с белками плазмы составляет приблизительно 78%.

Метаболизм

Нет данных о том, что алендронат подвергается метаболизму в организме человека или животных.

Выведение

После однократного в/в введения алендроната, меченного атомами углерода [¹⁴С], приблизительно 50% препарата выводится с мочой в течение 72 ч; выведение меченого препарата с калом было незначительным или не определялось.

После однократного в/в введения алендроната в дозе 10 мг его почечный клиренс составляет 71 мл/мин. Через 6 ч после в/в введения концентрация в плазме крови снижается более чем на 95%. Конечный T_1/2 превышает 10 лет, что отражает высвобождение препарата из костной ткани. Алендронат не нарушает выведение препаратов через кислотные и основные транспортные системы почек.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Биодоступность алендроновой кислоты существенно не отличается у мужчин и женщин.

Биодоступность и выведение алендроновой кислоты сходны у пожилых и молодых пациентов.

Фармакокинетические различия по расовому признаку не были изучены.

У пациентов с нарушением функции печени нет необходимости корректировать дозу алендроновой кислоты, поскольку она не метаболизируется и не выводится с желчью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности во время терапии препаратом Коселуго. Перед началом терапии женщинам репродуктивного возраста рекомендуется выполнить тест на беременность.

Пациентам мужского и женского пола (репродуктивного возраста) следует использовать эффективную контрацепцию во время терапии препаратом Коселуго и в течение не менее 1 недели после завершения терапии. Не исключено, что селуметиниб может снижать эффективность пероральных контрацептивных средств, поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивные средства, следует рекомендовать дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Беременность

Данные о применении селуметиниба у беременных женщин отсутствуют. Исследования у животных показали наличие репродуктивной токсичности, включая эмбриофетальную смерть, структурные пороки развития и снижение массы плода. Препарат Коселуго противопоказан в период беременности и не рекомендован женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

В случае наступления беременности у пациентки или у женщины, которая является партнером пациента мужского пола, принимающего препарат Коселуго, ее следует проинформировать о потенциальном вреде для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли селуметиниб или его метаболиты в грудное молоко. Селуметиниб и его активный метаболит выделяются в молоко лактирующих мышей. Риск для ребенка, получающего грудное вскармливание, нельзя исключить, поэтому следует прекратить грудное вскармливание в период терапии препаратом Коселуго.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Коселуго на фертильность человека отсутствуют. Селуметиниб не влиял на фертильность и способность к спариванию у самцов и самок мышей, хотя у самок мышей наблюдалось снижение выживаемости эмбрионов.

Беременность

Нет данных о применении алендроновой кислоты у беременных женщин. Однако существует теоретический риск негативного влияния на плод (в особенности на костную ткань), если беременность наступает после прохождения курса терапии бисфосфонатами. При исследованиях на животных было выявлено нарушение формирования костной ткани плода при применении алендроновой кислоты в высоких дозах, дисфункция родовой деятельности, связанная с гипокалиемией. Применение алендроновой кислоты во время беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Данных о проникновении в грудное молоко нет; прием алендроновой кислоты в период кормления грудью противопоказан.

Разрешено пациентам детского возраста от 3 лет и старше .

Снижение ФВЛЖ

Бессимптомное снижение фракции выброса было зарегистрировано у 22% пациентов детского возраста в ходе основного клинического исследования. Медиана времени до развития явлений составила 226 дней. Небольшое число серьезных случаев снижения ФВЛЖ, связанного с применением селуметиниба, было зарегистрировано у пациентов детского возраста, которые участвовали в программе расширенного доступа (см. раздел "Побочное действие").

Пациенты детского возраста с нарушением функции левого желудочка в анамнезе или исходным значением ФВЛЖ ниже установленной НГН не исследовались. ФВЛЖ следует оценить методом эхокардиографии до начала терапии для определения исходного значения. Перед началом терапии селуметинибом значение фракции выброса у пациентов должно быть выше установленной НГН.

Во время терапии ФВЛЖ следует оценивать приблизительно каждые 3 месяца или чаще, при наличии клинических показаний. Снижение ФВЛЖ можно контролировать посредством приостановки терапии, снижения дозы или прекращения терапии (см. раздел "Режим дозирования").

Проявления токсичности со стороны органа зрения

Пациентам рекомендуется сообщать о любых новых нарушениях зрения. Явления в виде нечеткости зрения были отмечены у пациентов детского возраста, получавших селуметиниб. Единичные случаи отслойки пигментного эпителия сетчатки, центральной серозной ретинопатии и окклюзии вены сетчатки отмечались у взрослых пациентов с множественными типами опухолей, получавших селуметиниб в качестве монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, а также у одного пациента детского возраста с пилоцитарной астроцитомой при монотерапии селуметинибом (см. раздел "Побочное действие").

В соответствии с клинической практикой рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала терапии и при получении информации от пациента о новых нарушениях зрения. У пациентов с диагностированной отслойкой пигментного эпителия сетчатки или центральной серозной ретинопатией без снижения остроты зрения офтальмологическое обследование следует проводить каждые 3 недели до разрешения явлений. В случае диагностирования отслойки пигментного эпителия сетчатки или центральной серозной ретинопатии с нарушением остроты зрения, терапию селуметинибом следует приостановить, а при возобновлении терапии дозу следует снизить (см. раздел "Режим дозирования"). Если у пациента диагностирована окклюзия вены сетчатки, терапию селуметинибом следует полностью прекратить (см. раздел "Режим дозирования").

Отклонения лабораторных показателей функции печени

При применении селуметиниба могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени, в частности повышение активности АСТ и АЛТ (см. раздел "Побочное действие"). Лабораторные показатели функции печени следует определять до начала терапии селуметинибом и не реже одного раза в месяц в течение первых 6 месяцев терапии, и затем - по клиническим показаниям. Отклонения лабораторных показателей функции печени следует контролировать посредством приостановки терапии, снижения дозы или прекращения терапии (см. Таблицу 3 в разделе "Режим дозирования").

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Кожная сыпь (включая макуло-папулезную сыпь и акнеформную сыпь), паронихия и изменения состояния волос очень часто отмечались в основном клиническом исследовании (см. раздел "Побочное действие"). Пустулезная сыпь, изменение цвета волос и сухость кожи чаще наблюдались у детей младшего возраста (в возрасте 3-11 лет), а акнеформная сыпь чаще наблюдалась у детей постпубертатного возраста (в возрасте 12-16 лет).

Дополнительный прием витамина Е

Пациентам следует рекомендовать не принимать витамин Е дополнительно. Капсулы препарата Коселуго по 10 мг содержат 32 мг витамина Е в виде вспомогательного вещества альфа-токоферола макрогола сукцината (витамин Е полиэтиленгликоль 1000 сукцинат), а капсулы по 25 мг содержат 36 мг витамина Е в виде альфа-токоферола макрогола сукцината (витамин Е полиэтиленгликоль 1000 сукцинат). Высокие дозы витамина Е могут увеличить риск кровотечений у пациентов, принимающих антикоагулянты или антитромбоцитарные средства (например, варфарин или ацетилсалициловая кислота). Контроль антикоагулянтной терапии, включая международное нормализованное отношение или протромбиновое время, следует проводить более часто для того, чтобы определить необходимость коррекции дозы антикоагулянта или антитромбоцитарного средства (см. раздел " Лекарственное взаимодействие").

Риск удушья

Селуметиниб выпускается в форме капсул, которые необходимо проглатывать целиком. Некоторые пациенты, особенно дети младше 6 лет, могут быть подвержены риску удушья при проглатывании капсулы в связи с особенностями развития, анатомии или психики. Поэтому селуметиниб не следует применять у пациентов, которые не могут или не хотят проглатывать капсулы целиком (см. раздел "Режим дозирования").

Женщины репродуктивного возраста

Препарат Коселуго не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции (см. раздел "Беременность и лактация").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Препарат Коселуго может оказывать незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Во время терапии селуметинибом сообщалось об утомляемости, астении и нарушениях зрения, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Нежелательные реакции со стороны верхних отделов ЖКТ

Алендронат может вызывать местное раздражение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. В связи с этим во время приема алендроната следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с заболеваниями верхних отделов ЖКТ, например, при дисфагии, заболевании пищевода, гастрите, дуодените, язве, серьезном заболевании ЖКТ, перенесенном в предшествующие 12 месяцев, например, при пептической язве, а также при активном желудочно-кишечном кровотечении, хирургической операции на верхних отделах ЖКТ, за исключением пилоропластики (см. раздел "Противопоказания"). Для пациентов с диагностированным пищеводом Барретта вопрос о назначении алендроната должен решаться индивидуально на основании оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску.

При лечении алендронатом известны случаи нежелательных реакций со стороны пищевода (эзофагит, язва или эрозия пищевода), иногда протекавших в тяжелой форме и требовавших стационарного лечения, и в редких случаях, осложнявшихся формированием стриктуры. В связи с этим врачам необходимо уделять особое внимание любым признакам или симптомам, указывающим на возможные нарушения со стороны пищевода, а пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекращения приема алендроната и обращения к врачу при появлении симптомов раздражения пищевода, таких как дисфагия, боль при глотании или боль за грудиной, появление или усиление изжоги (см. раздел "Побочное действие").

Риск возникновения тяжелых нежелательных явлений со стороны пищевода выше у тех пациентов, которые нарушают рекомендации по приему препарата и/или продолжают принимать его при появлении симптомов раздражения пищевода. Особенно важно дать пациенту рекомендации по приему препарата, чтобы он понимал, что риск развития поражения пищевода возрастает в случае невыполнения данных рекомендаций (см. раздел "Режим дозирования").

Хотя в расширенных клинических исследованиях алендроната повышения риска возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ не отмечалось, в пострегистрационных отчетах сообщалось о редких случаях развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, иногда тяжелой и осложненной (см. раздел "Побочное действие").

Остеонекроз челюсти

У больных раком, при лечении которых проводилось в/в введение бисфосфонатов, отмечались случаи остеонекроза челюсти, обусловленного главным образом предшествующей экстракцией зуба и/или локальной инфекцией (включая остеомиелит). Многие из пациентов также получали химиотерапию и ГКС. Также известны случаи остеонекроза челюсти у пациентов с остеопорозом, принимавших бисфосфонаты перорально.

При оценке индивидуального риска развития некроза челюсти следует учитывать следующие факторы риска:

• активность бисфосфоната (наивысшая у золендроновой кислоты), путь введения (см. выше) и общая доза;
• рак, химиотерапия, радиотерапия, применение ГКС, ингибиторов ангиогенеза, курение;
• болезни зубов в анамнезе, низкий уровень гигиены полости рта, пародонтоз, инвазивные стоматологические процедуры и плохо подобранные протезы.

Перед началом терапии пероральными бисфосфонатами пациентам с неудовлетворительным стоматологическим статусом рекомендуется стоматологический осмотр и превентивные лечебные мероприятия.

Во время курса бисфосфонатов таким пациентам рекомендуется по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. Если у пациента развился остеонекроз челюсти во время терапии бисфосфонатами, хирургическое стоматологическое лечение может ухудшить его состояние. Неизвестно, уменьшает ли прекращение приема бисфосфонатов риск остеонекроза челюсти у пациентов, которым требуются стоматологические процедуры. В каждом случае решение должен принимать лечащий врач на основании оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску для конкретного пациента.

Во время терапии бисфосфонатами следует разъяснить пациентам важность правильной гигиены полости рта, профилактических осмотров, а также предупредить их о необходимости сообщения о любых симптомах со стороны полости рта, например, подвижности зубов, боли или появлении припухлости.

Остеонекроз наружного слухового канала

Сообщалось о случаях остеонекроза наружного слухового канала на фоне приема бисфосфонатов, главным образом при длительной терапии. Возможные факторы риска развития остеонекроза наружного слухового канала включают применение стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. Следует рассмотреть возможность наличия остеонекроза наружного слухового канала у пациентов, принимающих бисфосфонаты, у которых отмечено наличие нарушений со стороны органа слуха, таких как боль, выделения или хроническая инфекция.

Скелетно-мышечная боль

Известно о случаях появления болей в костях, суставах и/или мышцах во время курса бисфосфонатов. Во время пострегистрационного применения в редких случаях данные симптомы были выраженными и/или приводили к инвалидности (см. раздел "Побочное действие").

Время появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. У большинства пациентов симптомы разрешались после прекращения лечения. У некоторых из них симптомы появлялись снова при возобновлении приема того же препарата или другого бисфосфоната.

Атипичные переломы бедра

Известно о случаях атипичных подвертельных или диафизарных переломов бедра при лечении бисфосфонатами, главным образом у пациентов, получающих длительную терапию по поводу остеопороза. Эти поперечные или косые переломы могут возникнуть по всей длине бедра от малого вертела бедренной кости до надмыщелкового расширения. Данные переломы происходят после незначительной травмы или без нее, некоторые пациенты испытывают сильную боль в бедре или паховой области, которая часто сочетается с рентгенологическими симптомами стрессовых переломов, за несколько недель или месяцев до появления полной картины перелома бедра. Переломы часто бывают двусторонними, поэтому у пациентов с переломом бедра, принимающих бисфосфонаты, следует обследовать второе (контралатеральное) бедро. Известно, что данные переломы плохо срастаются. При подозрении на атипичный перелом бедра следует рассмотреть возможность прекращения терапии бисфосфонатами до проведения индивидуальной оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску.

Во время терапии бисфосфонатами следует рекомендовать пациентам сообщать о любых болях в бедре или в паховой области. Всех пациентов, поступивших с такими жалобами, необходимо осматривать на предмет неполного перелома бедренной кости.

Кожные реакции

Во время пострегистрационного применения поступали редкие сообщения о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Пропуск приема препарата

Пациентов следует предупредить, что при случайном пропуске приема препарата Остерепар 1 раз в неделю им следует принять 1 таблетку утром ближайшего дня после того, как они вспомнят. Не следует принимать две таблетки в один день, но в последующем необходимо вернуться к приему препарата 1 раз в неделю в тот день недели, который был выбран в начале лечения.

Почечная недостаточность

Препарат Остерепар противопоказан пациентам с почечной недостаточностью при КК менее 35 мл/мин (см. раздел "Противопоказания").

Метаболизм костной ткани и минеральный обмен

Следует принимать во внимание и другие причины остеопороза, помимо дефицита эстрогенов и возраста.

При наличии гипокальциемии концентрацию кальция в крови необходимо нормализовать до начала лечения алендронатом (см. раздел "Противопоказания"). Другие нарушения минерального обмена (например, дефицит витамина D и гипопаратиреоз) также должны быть эффективно пролечены до начала терапии алендронатом. У пациентов с данными нарушениями во время терапии препаратом Остерепар необходимо контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови и симптомы гипокальциемии.

Поскольку алендронат увеличивает содержание минеральных веществ в костях, может наблюдаться снижение концентрации кальция и фосфатов в сыворотке крови, особенно у пациентов, принимающих ГКС, у которых всасывание кальция может быть снижено.

Обычно такое снижение небольшое и бессимптомное. Тем не менее, известны редкие случаи симптоматической гипокальциемии, которая иногда достигала тяжелой степени и развивалась у пациентов с соответствующей предрасположенностью (например, гипопаратиреоз, дефицит витамина D и мальабсорбция кальция) (см. раздел "Побочное действие").

Вспомогательные вещества

Препарат Остерепар содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует принимать данный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию алендроновой кислоты на способность управлять транспортными средствами и работу с точными механизмами не проводилось. Однако, учитывая возможность развития побочных реакций (головокружение и других), следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, точными механизмами и воздерживаться от выполнения указанных видов деятельности в случае развития побочных эффектов.

Исследования взаимодействий проводились только у здоровых взрослых добровольцев (в возрасте ≥18 лет).

Действующие вещества, способные повысить концентрацию селуметиниба в плазме. При совместном применении с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 (200 мг итраконазола 2 раза/сут в течение 4 дней) здоровыми взрослыми добровольцами C_max селуметиниба повышалась на 19% (90% ДИ 4, 35), а AUC- на 49% (90% ДИ 40, 59).

При совместном применении с мощным ингибитором изофермента CYP2C19/умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 (200 мг флуконазола 1 раз/сут в течение 4 дней) здоровыми взрослыми добровольцами C_max селуметиниба увеличивалась на 26% (90% ДИ 10, 43), а AUC- на 53% (90% ДИ 44, 63).

Предполагается, что одновременное применение эритромицина (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4) или флуоксетина (мощный ингибитор изоферментов CYP2C19/CYP2D6) приведет к увеличению AUC селуметиниба приблизительно на 30-40%, а C_max- примерно на 20%.

Следует избегать совместного применения с лекарственными средствами, которые являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кларитромицин, грейпфрутовый сок, кетоконазол для приема внутрь) или CYP2C19 (например, тиклопидин). Следует избегать совместного применения с лекарственными средствами, которые являются умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, эритромицин и флуконазол) и CYP2C19 (например, омепразол).

В случае, если избежать данной комбинации невозможно, следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных нежелательных явлений и снизить дозу селуметиниба (см. раздел "Режим дозирования" и Таблицу 5).

Действующие вещества, способные снизить концентрацию селуметиниба в плазме. При совместном применении с мощным индуктором изофермента CYP3A4 (600 мг рифампицина в сутки в течение 8 дней) C_max селуметиниба снижалась на 26% (90% ДИ -17, -34), а AUC- на 51% (90% ДИ -47, -54).

Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного) или умеренных индукторов изофермента CYP3A4 с препаратом Коселуго.

Действующие вещества, на концентрацию которых в плазме может повлиять селуметиниб. In vitro селуметиниб является ингибитором OAT3. Нельзя исключить возможность клинически значимого влияния на фармакокинетику одновременно принимаемых субстратов OAT3 (например, метотрексат и фуросемид) (см. раздел "Фармакокинетика"). Альфа-токоферола макрогола сукцинат (витамин Е полиэтиленгликоль 1000 сукцинат) является ингибитором P-gp in vitro,и вероятность клинически значимых лекарственных взаимодействий с субстратами P-gp(например, дигоксин или фексофенадин) нельзя исключить.

Влияние селуметиниба на экспозицию пероральных контрацептивных средств не оценивалось. Поэтому женщинам, применяющим гормональные контрацептивные средства, следует рекомендовать использование дополнительного барьерного метода контрацепции (см. раздел "Беременность и лактация").

Влияние средств, снижающих кислотность желудочного сока, на селуметиниб. Растворение капсул селуметиниба не зависит от рН. Препарат Коселуго без каких-либо ограничений можно принимать одновременно со средствами, регулирующими pH желудочного сока (т.е., антагонистами Н2-рецепторов и ингибиторами протонной помпы), за исключением омепразола, который является ингибитором изофермента CYP2C19.

Витамин Е. Капсулы препарата Коселуго содержат витамин Е в виде вспомогательного вещества альфа- токоферола макрогола сукцината (витамин Е полиэтиленгликоль 1000 сукцинат). В связи с чем пациентам следует избегать дополнительного приема витамина Е, а у пациентов, принимающих антикоагулянты или антитромбоцитарные средства, контроль антикоагулянтной терапии необходимо проводить чаще (см. раздел "Особые указания").

Кальций, антациды, некоторые пероральные препараты, пища, напитки, в т.ч. минеральные воды, влияют на всасываемость алендроната; лекарственные средства можно принимать внутрь не ранее чем через 1 ч после приема алендроната.

Ранитидин повышает биодоступность (клиническое значение неизвестно).

При совместном применении препарата Остерепар и заместительной гормональной терапии (эстроген ± прогестин) безопасность и переносимость комбинированной терапии соответствуют таковым при применении каждого из этих препаратов в отдельности. В клинических исследованиях препарата Остерепар у мужчин, женщин в постменопаузе и пациентов, принимающих ГКС, не было выявлено клинически значимого лекарственного взаимодействия в отношении влияния на связывание с белками, почечной экскреции и метаболизма.

Частота нежелательных явлений со стороны верхнего отдела ЖКТ увеличивается при сочетании препарата Остерепар в дозе более 10 мг/сут с препаратами, содержащими ацетилсалициловую кислоту. Однако данный эффект не наблюдался при приеме препарата Остерепар в дозе 70 мг 1 раз в неделю.

Препарат Остерепар может быть назначен с осторожностью (из-за риска развития желудочно-кишечного кровотечения) пациентам, принимающим НПВП, однако по результатам клинического исследования не было выявлено клинически значимого лекарственного взаимодействия и увеличения частоты побочных эффектов при совместном применении препаратов.

Специфическое лечение передозировки отсутствует. В случае передозировки следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов нежелательных реакций и, при необходимости, проводить поддерживающую терапию с соответствующим наблюдением. При передозировке диализ неэффективен.

Симптомы: боли в животе, диспептические расстройства, дисфагия, изжога, эзофагит, гастрит; могут развиться гипокальциемия и гипофосфатемия.

Лечение: симптоматическое. Показано применение молока и антацидных препаратов для связывания алендроната. В связи с риском поражения пищевода не следует вызывать рвоту, пациент должен находиться в вертикальном положении.