Котеллик и Трактен-Н

• неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов в комбинации с вемурафенибом.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию более 3 месяцев и имеющих на фоне нее в крови уровень РНК ВИЧ-1 менее 50 копий/мл.

Препарат Котеллик применяется только в комбинации с вемурафенибом.

Лечение препаратом Котеллик должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями.

Перед применением препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом следует провести валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.

При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом следует изучить также инструкцию по медицинскому применению вемурафениба.

Препарат принимают внутрь. Каждую дозу (3 таб. по 20 мг на один прием) можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.

Рекомендуемая доза препарата Котеллик составляет 60 мг (3 таб. по 20 мг) 1 раз/сут.

Препарат Котеллик необходимо принимать 28-дневными циклами. Каждая доза препарата состоит из 3 таб. по 20 мг (60 мг), и ее следует принимать 1 раз/сут в течение 21 дня (период лечения с 1 по 21 день) с последующим 7-дневным перерывом в лечении препаратом Котеллик (перерыв в лечении с 22 по 28 день).

Продолжительность лечения

Лечение препаратом следует продолжать до тех пор, пока сохраняется польза для пациента или до развития непереносимой токсичности.

Задержка приема или пропущенные дозы

В случае если до приема следующей дозы осталось 12 ч и более, следует принять препарат Котеллик с целью сохранения схемы лечения с приемом 1 раз/сут. Если до приема следующей дозы осталось менее 12 ч, лечение следует продолжить на следующий день согласно назначенной схеме.

Рвота

В случае возникновения рвоты после приема препарата Котеллик не следует принимать дополнительную дозу препарата в тот же день, следует продолжить лечение согласно назначенной схеме на следующий день.

Изменение дозы

Изменение дозы препарата Котеллик должно основываться на оценке лечащим врачом безопасности и переносимости препарата у конкретного пациента.

Если пропуск дозы связан с появлением токсичности, пропущенные дозы не следует восполнять.

После снижения дозы препарата в дальнейшем не следует вновь повышать дозу. Изменение дозы препарата Котеллик не зависит от изменения дозы вемурафениба. Решение об уменьшении дозы одного или обоих препаратов должно быть основано на клинической оценке.

В таблице 1 приведены общие рекомендации по изменению дозы препарата Котеллик .

Таблица 1. Общие рекомендации по снижению дозы препарата Котеллик

* Степень тяжести нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0.

Изменение дозы при развитии отдельных нежелательных реакций

Кровотечение

При возникновении кровотечений 4 степени тяжести или кровоизлияния в мозг (всех степеней) следует прервать лечение препаратом Котеллик . Если возникновение кровотечения связано с применением препарата Котеллик , терапия данным препаратом должна быть полностью прекращена.

При развитии кровотечений 3 степени тяжести следует прервать лечение препаратом Котеллик . Решение о возобновлении терапии должно быть принято лечащим врачом на основании оценки клинической картины. Данные касательно эффективности модификации дозы препарата Котеллик в случае возникновения кровотечений отсутствуют.

Лечение вемурафенибом может быть продолжено при прерывании лечения препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний).

Дисфункция левого желудочка

Следует рассмотреть необходимость полного прекращения лечения препаратом Котеллик , если симптомы со стороны сердца связаны с лечением данным препаратом и в том случае, если не произошло улучшения после временного прерывания лечения.

Таблица 2. Изменение дозы препарата Котеллик у пациентов со снижением ФВЛЖ по сравнению с исходным показателем

При изменении дозы препарата Котеллик лечение вемурафенибом может быть продолжено (при наличии клинических показаний).

Рабдомиолиз и повышение активности креатинфосфокиназы

При возникновении рабдомиолиза или симптоматического повышения активности креатинфосфокиназы (КФК) лечение препаратом Котеллик следует прервать. Если тяжесть уменьшилась, по меньшей мере, на одну степень в течение 4 недель, применение препарата Котеллик следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг, в соответствии с клиническими показаниями. Лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний). Лечение препаратом Котеллик следует полностью прекратить, если тяжесть рабдомиолиза или симптоматического повышения активности КФК не снизилась в течение 4 недель.

Бессимптомное повышение активности КФК:

• 4 степень тяжести: лечение препаратом Котеллик следует прервать. В случае, если активность КФК не снизилась до ≤3 степени в течение 4 недель после прерывания терапии, лечение препаратом Котеллик следует полностью прекратить. Если тяжесть явления уменьшилась до ≤3 степени в течение 4 недель, применение препарата Котеллик в соответствии с клиническими показаниями следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг, при условии тщательного наблюдения за пациентом. Лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик ;
• ≤3 степени тяжести: после исключения рабдомиолиза нет необходимости изменять дозу препарата Котеллик .

Отклонения лабораторных показателей функции печени

В случае отклонений лабораторных показателей функции печени 1 и 2 степени тяжести лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом следует продолжить в назначенной дозе.

• 3 степень тяжести: следует продолжить лечение препаратом Котеллик в назначенной дозе. Доза вемурафениба может быть снижена в соответствии с клиническими показаниями (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).
• 4 степень тяжести: лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом следует прервать. Если отклонения лабораторных показателей функции печени уменьшились до ≤1 степени тяжести в течение 4 недель, применение препарата Котеллик следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг, применение вемурафениба следует возобновить в соответствии с клиническими показаниями согласно инструкции по медицинскому применению вемурафениба.

Лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом следует прекратить, если отклонения лабораторных показателей функции печени не уменьшились до ≤1 степени тяжести в течение 4 недель или отклонения лабораторных показателей функции печени 4 степени тяжести возобновляются после первоначального улучшения.

Фоточувствительность

Ведение пациентов с фоточувствительностью ≤2 степени тяжести (переносимой) должно включать поддерживающую терапию.

В случае развития фоточувствительности 2 степени (непереносимой) или ≥3 степени лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом необходимо прервать до уменьшения тяжести симптомов до ≤1 степени. Лечение может быть возобновлено без изменения дозы препарата Котеллик .

Дозу вемурафениба необходимо снизить согласно инструкции по применению вемурафениба (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).

Сыпь

Сыпь может возникать как на фоне лечения препаратом Котеллик , так и вемурафенибом. При развитии сыпи лечение препаратом Котеллик и/или вемурафенибом может быть временно прервано и/или возможно снижение дозы одного из препаратов или обоих препаратов по клиническим показаниям.

Дополнительно, при развитии сыпи:

• ≤2 степени (переносимой) - ведение пациентов должно включать поддерживающую терапию, лечение препаратом Котеллик может быть продолжено без изменения дозы;
• 2 степени (непереносимой) или ≥3 степени:
  • акнеформная сыпь - необходимо следовать общим рекомендациям по изменению дозы препарата Котеллик согласно таблице 1; лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний);
  • неакнеформная или макуло-папулезная сыпь - лечение препаратом Котеллик может быть продолжено без изменения дозы (по клиническим показаниям); лечение вемурафенибом может быть временно прервано и/или его доза снижена (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).

Окклюзия вен сетчатки

В случае возникновения окклюзии вен сетчатки терапию препаратом Котеллик следует прекратить.

Удлинение интервала QT

Если во время лечения длительность интервала QT_c превышает 500 мсек, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению вемурафениба относительно инструкций по изменению дозы последнего. При комбинированной терапии препаратом Котеллик и вемурафенибом изменения дозы препарата Котеллик не требуется.

Дозирование в особых случаях

Коррекция дозы препарата Котеллик у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) не требуется.

Безопасность и эффективность препарата Котеллик у детей и подростков (<18 лет) не установлены.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность препарата Котеллик у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не установлены.

У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени.

Препарат принимают внутрь.

Рекомендуемая доза препарата - 1 таб./сут.

Рекомендуется принимать препарат натощак, поскольку прием пищи может увеличить экспозицию эфавиренза и привести к увеличению частоты нежелательных лекарственных реакций. Для улучшения переносимости эфавиренза в связи с возможными нежелательными реакциями со стороны нервной системы рекомендуется применять препарат перед сном.

В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов препарата пациента следует перевести на прием эфавиренза, эмтрицитабина или тенофовира в виде монопрепаратов. При прекращении терапии препаратом необходимо учитывать такие особенности, как длительный Т_1/2 эфавиренза и продолжительный Т_1/2 эмтрицитабина и тенофовира из внутриклеточного пространства. Ввиду индивидуальной вариабельности выведения препарата у пациентов и возможного развития резистентности, следует соблюдать клинические рекомендации, утвержденные для лечения ВИЧ-инфекции, а также учитывать причины отмены терапии.

При необходимости одновременного применения препарата с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и выше может потребоваться дополнительное применение эфавиренза в дозе 200 мг/сут (до 800 мг).

Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется, но применение препарата рекомендуется с осторожностью, поскольку в данной группе пациентов высока вероятность почечной и печеночной недостаточности.

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени может потребоваться увеличение интервала между приемом эмтрицитабина и тенофовира, что не может быть достигнуто при лечении комбинированным лекарственным препаратом. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) лечение препаратом может проводиться без коррекции рекомендованной дозы.

Эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

• повышенная чувствительность к кобиметинибу и к другим компонентам препарата;
• тяжелые нарушения функции почек;
• одновременный прием с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A и мощными ингибиторами изофермента CYP3A;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью

Одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP3A; недостаточности лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; нарушение функции печени.

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью); одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда, мидазолама, триазолама, пимозида, бепридила, алкалоидов спорыньи (например, эрготамина, дигидроэрготамина. эргоновина, метилэргоновина); одновременный прием вориконазола; одновременный прием с препаратами растительного происхождения, на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); повышенная чувствительность к тенофовиру, эмтрицитабину, эфавирензу или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: сахарный диабет; почечная недостаточность; психические заболевания в анамнезе; указания на судороги в анамнезе; указания на заболевание печени в анамнезе, в т.ч. хронический активный гепатит В или С; пациенты пожилого возраста (старше 65 лет); одновременное применение других лекарственных препаратов, обладающих нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет натрия, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2); одновременное применение других лекарственных препаратов, если требуется коррекция дозы комбинированного препарата или других препаратов (лекарственные препараты, содержащие диданозин для лечения ВИЧ-инфекции; другие препараты для лечения ВИЧ-инфекции, в т.ч. ингибиторы протеазы (дарунавир, индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, или комбинация ритонавира и атазанавира или саквинавир), и маравирок; лекарственные препараты для лечения вирусного гепатита С (боцепревир, телапревир); гиполипидемические лекарственные средства (аторвастатин, правастатин, симвастатин); противосудорожные лекарственные препараты (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал); средства для лечения бактериальных инфекций, включая туберкулез и СПИД, ассоциированные с активацией комплекса микобактерий avium (кларитромицин, рифабутин, рифампицин); противогрибковые препараты (итраконазол или позаконазол); средства для лечения малярии (атовахон/прогуанил или артеметер/лумефантрин); гормональные контрацептивные препараты (пероральные, парентеральные лекарственные формы и имплантаты); метадон для лечения опиатной зависимости; сертралин для лечения депрессии; бупропион для отказа от табакокурения и лечения депрессии; блокаторы медленных кальциевых каналов (дилтиазем); иммуносупрессанты для профилактики реакций отторжения трансплантата, такие как циклоспорин, сиролимус или такролимус; варфарин или аценокумарол для снижения риска тромбозов; экстракты гинкго двулопастного (лекарственные препараты растительного происхождения).

Клинические исследования

У пациентов с поздними стадиями меланомы с BRAF V600 мутацией при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом медиана времени до появления первых нежелательных явлений ≥3 степени составила 0.6 месяцев.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

Ниже представлены нежелательные реакции (всех степеней), зарегистрированные при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия.

Со стороны органа зрения: очень часто - серозная ретинопатия (включая явления хориоретинопатии и отслойки сетчатки, как показатель серозной ретинопатии), снижение остроты зрения; часто - расстройство зрения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит.

Со стороны обмена веществ: часто - обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - базально-клеточный рак, кожная плоскоклеточная карцинома*, кератоакантома*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - фоточувствительность (включает реакции фоточувствительности, солнечные ожоги, солнечный дерматит, актинический эластоз), сыпь, макуло-папулезная сыпь, акнеформный дерматит, гиперкератоз*.

Со стороны костно-мышечной системы: рабдомиолиз**.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - кровотечение***.

Со стороны дыхательной системы: часто - пневмонит.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности КФК, повышение активности АЛТ, ACT, ГГТ, ЩФ, гипокалиемия, гипоальбуминемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, повышение концентрации креатинина, лимфопения, тромбоцитопения, повышение концентрации билирубина; часто - снижение фракции выброса.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - пирексия, озноб.

* См. подраздел "Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз".

** См. подраздел "Рабдомиолиз".

*** См. подраздел "Кровотечение".

Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям

Кровотечение

Явления кровотечения (всех видов и степеней тяжести) чаще регистрировали при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (13% по сравнению с 7%). При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом наблюдалась более высокая частота внутримозговых кровоизлияний (1% по сравнению с 0%), кровотечений из ЖКТ (4% по сравнению с 1%), кровотечений из органов репродуктивной системы (2% по сравнению с <1%) и гематурии (3% по сравнению с 1%).

Большинство явлений относились к 1 или 2 степени и были несерьезными (12% по сравнению с 7%) и разрешились полностью или частично без изменения дозы препарата Котеллик . Явления 3-4 степени развились у 1% пациентов в каждой из групп.

В зависимости от места кровотечения симптомы могут включать: головные боли, головокружение или слабость, рвоту с кровью, боль в животе, кал красной или черной окраски.

Фоточувствительность

Реакции фоточувствительности наблюдались с более высокой частотой при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (47% по сравнению с 35%). Большинство явлений были 1 или 2 степени, а явления ≥3 степени возникали у 4% пациентов при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом и не наблюдались в контрольной группе (0%).

Не наблюдалось каких-либо закономерностей по времени до возникновения явлений ≥3 степени. При возникновении явлений фоточувствительности ≥3 степени у пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, проводили преимущественно местную терапию в сочетании с прерыванием терапии обоими препаратами.

При проведении монотерапии кобиметинибом не наблюдалось признаков фототоксичности.

Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз

При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом, реже регистрировали следующие нежелательные явления: кожную плоскоклеточную карциному (всех степеней: 3% по сравнению с 13%), кератоакантому (всех степеней: 2% по сравнению с 9%), гиперкератоз (всех степеней: 11% по сравнению с 30%).

Серозная ретинопатия

У пациентов, получавших препарат Котеллик , отмечались случаи серозной ретинопатии. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились нарушения зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Окклюзия вен сетчатки отмечалась у одного пациента в каждой из групп терапии (в группе применения препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом и в контрольной группе, получавшей монотерапию вемурафенибом).

Дисфункция левого желудочка

У пациентов, получавших препарат Котеллик , отмечалось снижение ФВЛЖ относительно исходного показателя.

ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и, как минимум, каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Рабдомиолиз

При пострегистрационном применении были зарегистрированы случаи рабдомиолиза. Признаки или симптомы рабдомиолиза служат основанием для проведения соответствующего клинического обследования и лечения по клиническим показаниям, а также для снижения дозы препарата Котеллик или прекращения терапии в зависимости от тяжести нежелательной реакции.

Отклонения лабораторных показателей

Отклонения лабораторных показателей функции печени

У пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно, АЛТ, ACT, ЩФ. Лабораторные показатели функции печени необходимо оценивать перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).

Повышение активности КФК

Бессимптомное повышение активности КФК крови чаще встречалось при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (всех степеней: 70% по сравнению с 14%; 3-4 степени: 12% по сравнению с <1%). Было отмечено по одному случаю рабдомиолиза с одновременным повышением активности КФК крови в каждой из групп.

Профиль безопасности комбинированного применения эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира изучали у 460 пациентов, при приеме в лекарственной форме комбинированного препарата или в виде монокомпонентных препаратов. Побочное действие комбинированной терапии в целом не отличалось от соответствующих результатов терапии отдельными препаратами.

Наиболее часто встречающиеся нежелательные лекарственные реакции, вероятно и возможно связанные с приемом препарата, относятся к нарушениям психики (16%), нарушениям со стороны нервной системы (13%), нарушениям со стороны ЖКТ (7%).

Имеются сообщения о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему; нейропсихических реакциях (тяжелая депрессия, завершенное самоубийство, склонность к психозу, судороги); нарушениях функции печени; панкреатите и лактатацидозе (в отдельных случаях со смертельным исходом).

Также сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности и тубулоинтерстициальной нефропатии (в т.ч. синдроме Фанкони), в отдельных случаях приводящих к нарушению структуры костной ткани (повышенный риск переломов костей). Пациентам, принимающим препарат, рекомендуется регулярно контролировать функцию почек.

Отмена препарата у пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией и вирусным гепатитом В может сопровождаться серьезным обострением хронического гепатита.

Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) или редко (от ≥1/10 000 до <1/1000).

Нежелательные лекарственные реакции, при возникновении которых необходимо неотложное лечение, ассоциированные только с приемом комбинированного препарата, и не наблюдавшиеся при применении монокомпонентных препаратов, включают:

Часто - анорексия.

Нечасто - сухость во рту, бессвязность речи, повышенный аппетит, снижение либидо, миалгия.

Нежелательные лекарственные реакции, ассоциированные с приемом препарата и относящиеся к монокомпонентным препаратам

Эфавиренз

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: часто - гипертриглицеридемия³; нечасто - гиперхолестеринемия³.

Нарушения психики: часто - депрессия (тяжелая в 1.6% случаев)³, тревога³, необычные сновидения³, бессонница³; нечасто - суицидальное поведение³, попытка самоубийства³, психоз³, мания³, паранойя³, галлюцинации³, эйфория³, склонность к аффекту³, спутанность сознания³, агрессия³; редко - завершенное самоубийство^3,4, бред^3,4, невроз^3,4.

Со стороны нервной системы: часто - обусловленные поражением мозжечка нарушения равновесия и координации движений³, сонливость (2%)³, головная боль (5.7%)³, снижение концентрации внимания (3.6%)³, головокружение (8,5%)³; нечасто - судороги³, амнезия³, нарушение мышления³, атаксия³, нарушение координации движений³, возбуждение³, тремор.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах, головокружение (вертиго).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - "приливы" крови к коже лица.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, боли в животе, тошнота, повышение активности печеночных трансаминаз (ACT, АЛТ и ГГТ); нечасто - панкреатит, острый гепатит; редко - печеночная недостаточность^3,4.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - кожная сыпь (выраженная и умеренная - 11.6%, все степени тяжести - 18%); часто - кожный зуд; нечасто - синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема³, кожная сыпь тяжелого течения (<1%); редко - фотоаллергический дерматит.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия.

Прочие: часто - повышенная утомляемость.

Эмтрицитабин

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения; нечасто - анемия.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции (в т.ч. крапивница); нечасто - ангионевротический отек⁴.

Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия, гипертриглицеридемия.

Нарушения психики: часто - необычные сновидения, бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - общее повышение активности амилазы, в т.ч. связанное с изменениями поджелудочной железы, повышение активности липазы, рвота, боли в животе, диспепсия, повышение активности ACT и АЛТ, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - везикуло-буллезная, пустулезная, макуло-папулезная сыпь, кожный зуд, изменение цвета кожи (усиление пигментации).

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - повышение активности КФК.

Прочие: часто - боль, астения.

Тенофовир

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипофосфатемия²; нечасто - гипокалиемия²; редко - лактацидоз³.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - боли в животе, вздутие, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - панкреатит³; редко - жировая дистрофия печени³, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина, протеинурия; редко - почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, проксимальная ренальная тубулопатия, включая синдром Фанкони (в т.ч. острый интерстициальный нефрит)⁴, нефрогенный несахарный диабет.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - рабдомиолиз², мышечная слабость²; редко - остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)^2,4, миопатия².

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек.

Прочие: очень часто - астения.

¹ У детей анемия встречается часто, а изменение цвета кожи при применении эмтрицитабина (участки гиперпигментации) наблюдается очень часто.

² Указанная нежелательная реакция может появиться как следствие проксимальной ренальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной нежелательной лекарственной реакции не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.

³ Подробное описание отдельных нежелательных лекарственных реакций представлено ниже.

⁴ Данные нежелательные лекарственные реакции были выявлены у пациентов, получавших эфавиренз, эмтрицитабин или тенофовир при наблюдении в рутинной клинической практике. Частоту встречаемости определяли по результатам статистических вычислений с учетом общего числа пациентов, получавших лечение эфавирензом, эмтрицитабином или тенофовиром в клинических исследованиях.

Описание отдельных нежелательных реакций

Кожная сыпь

В клинических исследованиях эфавиренза кожная сыпь проявлялась как слабо или умеренно выраженные макуло-папулезные кожные высыпания, возникающие в течение первых 2 недель от начала приема эфавиренза. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии в течение одного месяца. Препарат может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи. При повторном назначении препарата пациентам следует рекомендовать применение антигистаминных препаратов и ГКС.

Со стороны психики

У пациентов, имеющих в анамнезе указания на психические заболевания, может повышаться риск развития серьезных психических реакций, указанных в соответствующем разделе нежелательных лекарственных реакций, относящихся к эфавирензу.

Со стороны нервной системы

Симптомы со стороны нервной системы при приеме препарата идентичны нежелательным реакциям, возникающим при приеме эфавиренза. Симптомы умеренной и тяжелой степени выраженности отмечались у 19% пациентов (тяжелой степени - у 2%), у 2% пациентов возникновение таких симптомов послужило причиной отмены терапии. Как правило, симптомы возникают в течение первых 2 дней приема эфавиренза и, в основном, прекращаются в срок от 2 до 4 недель. Симптомы со стороны нервной системы чаще возникают при приеме препарата вместе с пищей, что может быть связано с повышением концентрации эфавиренза в крови. Переносимость таких симптомов улучшается, если препарат принимают перед сном.

Печеночная недостаточность при приеме эфавиренза

Поражение печени, в т.ч. у пациентов без заболеваний печени в анамнезе или факторов риска, по данным применения в пострегистрационном периоде, в отдельных случаях протекало в фульминантной форме, приводя к необходимости пересадки печени или смертельному исходу.

Почечная недостаточность

В связи с тем, что на фоне приема препарата возможно нарушение функции почек, в период лечения необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Взаимодействие с диданозином

Одновременный прием препарата и диданозина не рекомендуется, поскольку экспозиция диданозина может увеличиться на 40-60%, что, в свою очередь, может приводить к увеличению частоты побочных эффектов диданозина. Имеются сообщения о редких случаях панкреатита и лактацидоза, иногда - со смертельным исходом.

Лактацидоз и выраженная гепатомегалия в сочетании с жировой инфильтрацией печени

При лечении нуклеозидными аналогами имеются сообщения о развитии лактацидоза, ассоциированного с жировой инфильтрацией печени. Если у пациентов выявляют симптомы гиперлактатемии, метаболического и/или лактацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности печеночных трансаминаз, лечение нуклеозидными аналогами следует немедленно прекратить.

Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения

Применение комбинированной APT ассоциируется с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия или гиперлактатемия.

Прием комбинированной APT ассоциировался с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая уменьшение подкожной жировой клетчатки в области лица и конечностей, увеличение жировой клетчатки в области живота и внутренних органов, гипертрофию молочных желез и отложение жировой ткани в дорсо-цервикальной области ("горб буйвола").

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета в момент начала комбинированной APT возможно обострение бессимптомных или остаточных проявлений оппортунистических инфекций. Также имеются сообщения об аутоиммунных нарушениях (болезнь Грейвса); однако время начала таких нарушений различно, они могут возникать и спустя много месяцев от начала лечения.

Остеонекроз

Имеются данные о развитии остеонекроза, в частности, у пациентов с известными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, или у пациентов, длительное время получающих комбинированную APT. Частота встречаемости остеонекроза неизвестна.

Пациенты с почечной недостаточностью

В связи с тем, что тенофовир обладает нефротоксическим действием, в период лечения препаратом необходимо тщательно контролировать функцию почек у всех пациентов со снижением функции почек средней степени тяжести.

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С

Профиль безопасности эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, или ВИЧ и вирусом гепатита С, оказался сопоставим с профилем безопасности у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее, у пациентов с сочетанной инфекцией чаще наблюдается повышение активности ACT и АЛТ, по сравнению с пациентами, инфицированными только ВИЧ.

Прогрессирование гепатита после отмены лечения

У пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В на фоне отмены лечения могут наблюдаться симптомы прогрессирования гепатита, подтвержденные лабораторными данными.

Механизм действия

Путь митоген-активируемой протеинкиназы МАРК (Mitogen-Activated Protein Kinase)/внеклеточной сигнал-регулируемой киназы ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) является основным путем передачи сигнала, который регулирует пролиферацию клеток, клеточный цикл, выживаемость клеток, ангиогенез и миграцию клеток.

Препарат Котеллик - высокоселективный аллостерический ингибитор киназ МЕК1/2 (MAPK/ERK Kinase) для приема внутрь. В биохимических и цитологических исследованиях кобиметиниб продемонстрировал высокую ингибирующую способность, а также активность в отношении широкого спектра опухолей in vivo на моделях ксенотрансплантата опухолей, включая опухоли, несущие мутации BRAF и KRAS. В биохимических и структурных исследованиях было показано взаимодействие кобиметиниба с МЕК, с незначительной чувствительностью к динамическим конформационным изменениям, наблюдаемым при переходе МЕК в фосфорилированную форму. Как результат, кобиметиниб сохраняет связывающую способность и ингибирующую активность при фосфорилировании МЕК. Кобиметиниб показал наиболее высокую активность в отношении линий опухолевых клеток и опухолей с высокими уровнями фосфорилирования МЕК, что часто наблюдается в опухолях с мутациями BRAF.

В доклинических исследованиях обработка кобиметинибом МАРК-дисрегулированных опухолевых клеток и опухолей приводит к фосфорилированию киназ ERK1/2, единственных известных субстратов МЕК1/2.

Передача сигнала по МАРК-пути зависит от активности киназ ERK1/2, которые фосфорилируют белковые мишени в цитоплазме и ядре, в свою очередь индуцирующие прогрессирование клеточного цикла, пролиферацию клеток, выживаемость и миграцию клеток. Таким образом, кобиметиниб противодействует промитогенной и онкогенной активности, индуцируемой через МАРК-путь, за счет ингибирования МЕК1/2.

При приеме препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом (мишенью которого является измененный белок BRAF) рост злокачественной опухоли еще больше замедляется или совсем прекращается.

Комбинация вемурафениба и препарата Котеллик ингибирует реактивацию МАРК-пути через МЕК1/2 за счет одновременного воздействия на BRAF и МЕК, приводя к более выраженному подавлению передачи сигналов, апоптозу большего числа опухолевых клеток и усилению опухолевых ответов в доклинических моделях по сравнению с монотерапией вемурафенибом.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенность. Исследования канцерогенности кобиметиниба не проводились.

Мутагенность. Стандартные исследования генотоксичности дали отрицательные результаты.

Удлинение интервала QT. В условиях in vitro кобиметиниб вызывает умеренно выраженное ингибирование ионного hERG-канала (концентрация, необходимая для ингибирования hERG-канала (IC₅₀) = 0.5 мкМ [266 нг/мл]), что приблизительно в 18 раз больше, чем C_max в плазме крови при применении в дозе 60 мг (С_max несвязанного препарата = 14 нг/мл [0.03 мкМ]).

При лечении пациентов препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом не отмечалось дополнительного клинического влияния на удлинение интервала QT.

Оценка общей токсичности. В исследованиях токсичности у крыс и собак были выявлены в целом обратимые дегенеративные изменения в костном мозге, ЖКТ, коже, тимусе, надпочечниках, печени, селезенке, лимфатических узлах, почках, сердце, яичниках и влагалище при экспозиции в плазме ниже клинически эффективного уровня.

Доклинические исследования не выявили специфических рисков для человека (на основании результатов стандартных фармакологических исследований по безопасности и генотоксичности).

Комбинированное средство с фиксированными дозами эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира.

Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1). Эфавиренз является неконкурентным ингибитором обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 и не оказывает значимого ингибирующего действия на ОТ вируса иммунодефицита человека-2 (ВИЧ-2) и ДНК-полимеразы (а, β, γ и δ) клеток человека.

Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина и относится к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ).

Тенофовир - НИОТ, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтирицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат, так же как и тенофовира дифосфат, является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo не наблюдалось.

Противовирусная активность in vitro

Эфавиренз проявляет противовирусную эффективность в отношении большинства лабораторных изолятов, относящихся к подтипу не-В (А, АЕ, AG, С, D, F, G, J и N), однако установлена сниженная противовирусная активность относительно вирусов группы О. Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ-1. Тенофовир проявляет противовирусную активность в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита В. В исследованиях in vitro комбинации эфавиренза и эмтрицитабина, эфавиренза и тенофовира, эмтрицитабина и тенофовира наблюдался аддитивный или синергический противовирусный эффект.

Резистентность

Резистентность к эфавирензу может быть выявлена in vitro и приводить к единичной или множественным заменам аминокислот в гене ОТ ВИЧ-1, включая L1001, VI081, V179D и Y181C. K103N - наиболее часто встречающаяся замена в гене ОТ в вирусных изолятах у пациентов с возобновлением активной репликации ВИЧ в клинических исследованиях эфавиренза. Встречались замены в гене ОТ в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с меньшей частотой, при этом часто - только в комбинации с K103N. При изучении перекрестной резистентности к эфавирензу, невирапину и делавирдину in vitro показано, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ННИОТ. Возникновение перекрестной резистентности между эфавирензом и препаратами НИОТ маловероятно, поскольку они имеют разные участки связывания с мишенью и отличаются по механизму действия. Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы (ИП) также низка вследствие того, что в качестве мишеней участвуют различные ферменты. Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась в исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов вследствие возникновения замен M184V или M184I в гене ОТ при применении эмтрицитабина или замены K65R в гене ОТ при применении тенофовира. Не установлено других возможных механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/I, оказались также устойчивы к ламивудину, однако оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Применения тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. При наличии мутаций K65R и M184V/I полностью сохраняется чувствительность к эфавирензу. У инфицированных ВИЧ-1 пациентов при выявлении экспрессии трех и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включающих замену M41L или L210W в гене ОТ, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксила фумарату.

Резистентность in vivo (у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, APT)

В настоящее время данные о возникновении устойчивости к лечению у пациентов, получающих препарат, ограничены. Тем не менее, у пациентов, ранее не получавших APT, и в случаях, когда эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат применяли как отдельные лекарственные препараты (или эфавиренз и комбинированный препарат, содержащий эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат), у всех пациентов с подтвержденной ВИЧ РНК более 400 копий/мл а также у пациентов, которые прекратили терапию, при генотипировании изолятов ВИЧ-1, было установлено, что мутации M184V/I обнаруживались в 10.5% случаев при изучении изолятов от пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, и в 34.5% случаев при изучении изолятов от пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина (р<0.05); также было показано, что в проанализированных образцах не было обнаружено мутации K65R; и что генотипическая резистентность к эфавирензу, проявляющаяся мутацией К103N, была обнаружена в образцах у 68% пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, и у 72% пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина.

Всасывание

При приеме кобиметиниба в дозе 60 мг у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается умеренная скорость всасывания с медианой времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Т_max) 2.4 ч. Средние показатели С_max в равновесном состоянии и AUC_0-24 составляют 273 нг/мл и 4340 нг×ч/мл соответственно. Среднее значение коэффициента накопления в равновесном состоянии составляет приблизительно 2.4.

Кобиметиниб обладает линейной фармакокинетикой в диапазоне доз от приблизительно 3.5 мг до 100 мг.

Абсолютная биодоступность кобиметиниба у здоровых лиц составляет 45.9%. У здоровых лиц было показано, что кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник. Степень всасывания составляет приблизительно 88%, что указывает на высокий уровень всасывания и пресистемный метаболизм.

Фармакокинетика кобиметиниба не изменяется при приеме препарата с пищей (в т.ч. с высоким содержанием жиров) по сравнению с приемом натощак у здоровых лиц. Поскольку пища не влияет на фармакокинетику кобиметиниба, препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание кобиметиниба с белками плазмы in vitro составляет 94.8%. При этом не наблюдается преимущественного связывания с эритроцитами человека (соотношение кровь-плазма 0.93).

V_d у здоровых лиц, получивших кобиметиниб в дозе 2 мг (в/в), составляет 1050 л. По данным популяционного фармакокинетического анализа кажущийся V_d у онкологических больных составляет 806 л.

Метаболизм

Соотношение кобиметиниба и его метаболитов было изучено в ходе исследования массового баланса у здоровых лиц.

В среднем, 94% дозы восстанавливается в течение 17 дней. Кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник; при этом не отмечается преобладания ни одного из метаболитов.

Основные пути метаболизма кобиметиниба - окисление с помощью изофермента CYP3A и глюкуронирование с помощью изофермента UGT2B7. Кобиметиниб является основным веществом, выявляемым в плазме крови. Доля окисленных метаболитов в плазме крови составляет не более 10% от общего числа циркулирующей радиоактивности, при этом специфических для человека метаболитов не выявлено.

Доля неизмененного препарата в кале и моче составляет 6.6% и 1.6% от введенной дозы соответственно, что указывает на то, что кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму и в незначительном количестве выводится почками. Данные in vitro показывают, что кобиметиниб не является ингибитором ОАТ1, ОАТЗ или ОСТ2.

Выведение

После в/в введения кобиметиниба в дозе 2 мг средний клиренс составляет 10.7 л/ч. Средний кажущийся клиренс у онкологических больных после приема кобиметиниба в дозе 60 мг составляет 13.8 л/ч.

Средний Т_1/2 кобиметиниба составляет 43.6 ч (диапазон от 23.1 до 69.6 ч).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа пол, раса, этническая принадлежность, исходная оценка по ECOG, а также легкое и умеренное нарушение функции почек не влияют на фармакокинетику кобиметиниба.

Статистически значимыми ковариантами для клиренса и V_d кобиметиниба являются возраст и масса тела соответственно. Однако согласно результатам анализа чувствительности ни одна из этих ковариант не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию в равновесном состоянии.

Пол. По данным популяционного фармакокинетического анализа пол не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба.

Пациенты пожилого возраста. По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба.

Пациенты с нарушением функции почек. По данным доклинических исследований и исследований массового баланса кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму с минимальным выведением почками. Специальные исследования фармакокинетики кобиметиниба у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек, а также у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин) КК не оказывает значимого влияния на экспозицию кобиметиниба. По данным популяционного фармакокинетического анализа нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести не влияет на экспозицию кобиметиниба. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетику кобиметиниба оценивали у пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью), пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) и у здоровых лиц. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми лицами системная экспозиция после применения однократной дозы кобиметиниба была сходной. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени отмечались более низкие экспозиции кобиметиниба (среднее геометрическое соотношение AUC_0-∞ составляет 0.69 по сравнению со здоровыми лицами). Данное явление не считается клинически значимым. Таким образом, пациентам с нарушением функции печени при применении препарата Котеллик коррекция дозы не рекомендуется.

Биоэквивалентность одной таблетки препарата, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой эфавиренза 600 мг, одной твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг, и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой тенофовира дизопроксила, 245 мг (эквивалентно 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата), при их одновременном применении, подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, C_max эфавиренза в плазме крови отмечаются через 5 ч, а C_ss в плазме крови достигаются через 6-7 дней. При применении эфавиренза 1 раз/сут в дозе 600 мг C_max составляет 12.9±3.7 ммоль (%CV 29%) (в равновесном состоянии C_min составляет 5.6±3.2 ммоль (57%), AUC - 184±73 ммоль×ч (40%).

Эмтрицитабин быстро всасывается, при этом его C_max в крови достигается через 1-2 ч после приема. При многократном применении эмтрицитабина C_ss составляет 1.8±0.7 мкг/мл (39%), C_min- 0.09±0.07 мкг/мл (80%) и AUC - 10.0±3.1 мкг×ч/мл (31%) в интервале более 24 ч между введением доз.

После приема внутрь натощак тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 300 мг инфицированными ВИЧ-1 пациентами C_max в крови достигается в течение 1 ч и составляет 296±90 нг/мл (30%), AUC - 2287±685 нг×ч/мл (30%) соответственно. Биодоступность тенофовира у пациентов при приеме натощак тенофовира дизопроксила фумарата составляет около 25%.

Препарат рекомендуется применять натощак, поскольку прием пищи может повышать концентрацию эфавиренза в крови и увеличивать частоту нежелательных лекарственных реакций.

Степень связывания эфавиренза с белками плазмы крови высокая (>99%), преимущественно с альбумином. При изучении in vitro показано, что связь эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляет менее 4% и не зависит от величины дозы в диапазоне от 0.02 до 200 мкг/мл. После приема внутрь эмтрицитабин свободно распределяется в организме. Среднее соотношение концентрации в плазме крови и цельной крови составляет около 1.0, а соотношение концентраций в семенной жидкости и плазме крови - около 4.0. При применении тенофовира в диапазоне доз от 0.01 до 25 мкг/мл концентрация его в крови и связывание с белками плазмы или сыворотки крови in vitro выше и составляет менее 0.7% и 7.2% соответственно. После приема внутрь тенофовир свободно распределяется в организме.

Изучение метаболизма у человека и в исследованиях in vitro на микросомах печени человека показало, что эфавиренз метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома (CYP) с образованием гидроксилированных метаболитов с последующим глюкуронированием образованных метаболитов. Метаболиты фармакологически неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза, и что эфавиренз ингибирует изоферменты CYP, такие как 2С9, 2С19 и 3А4. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал CYP2E1, a CYP2D6 и CYP1A2 ингибировал только в концентрациях, которые были значительно выше применяемых в лечении. Концентрация эфавиренза в плазме крови может повышаться у пациентов, гомозиготных по полиформизму гена G516T изофермента CYP2B6.

Установлено, что эфавиренз индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к усилению его собственного метаболизма. Также показано, что эфавиренз индуцирует уридиндифосфат-глукуронилтрансферазу (УДФ-ГТ1А1). При одновременном приеме с эфавирензом в крови снижается концентрация ралтегравира (являющегося субстратом УДФ- ГТ1А1).

Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению тиоловой части с образованием 3’-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9% дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2’-О-глюкуронида (около 4% дозы). В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир, не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP. Эмтрицитабин не ингибировал уридин-5’-дифосфоглюкуронилтрансферазу (УДФ), фермент, отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой.

Эфавиренз имеет относительно длительный Т_1/2 - не менее 52 ч при однократном приеме и от 40 до 55 ч при многократном приеме препарата. Около 14-34% дозы эфавиренза с радиоактивной меткой обнаруживается в моче и менее 1% экскретируется с мочой в неизмененном виде.

После приема внутрь Т_1/2 эмтрицитабина составляет около 10 ч. Эмтрицитабин в основном выводится почками, полностью введенная доза обнаруживается в моче (почти 86%) и кале (около 14%). 13% процентов введенной дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин.

После приема внутрь Т_1/2 тенофовира составляет приблизительно 12-18 ч. Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством фильтрации и активного канальцевого транспорта. Ожидаемая общая скорость выведения тенофовира составляет в среднем 307 мл/мин. Почечный клиренс составляет приблизительно 210 мл/мин, при повышенной скорости гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция играет значимую роль в выведении тенофовира.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Существенных различий в фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у мужчин и женщин не обнаружено. Ограниченные данные позволяют предполагать, что у женщин концентрация эфавиренза в плазме крови может быть выше, однако случаи резистентности к эфавирензу у женщин наблюдались не реже, чем у мужчин.

Фармакокинетические параметры определяли при однократном введении эмтрицитабина в дозе 200 мг или тенофовира дизопроксила в дозе 245 мг пациентам с нарушениями функции почек различной степени тяжести, при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нарушений функции почек определяли по величине КК (функция почек не нарушена, если КК>80 мл/мин, нарушение легкой степени тяжести - если КК составляет 50-79 мл/мин, нарушение средней степени тяжести - при КК 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение - при КК 10-29 мл/мин). Средние значения (%CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг×ч/мл (25%) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкг×ч/мл (6%), 25 мкг×ч/мл (23%) и 34 мкг×ч/мл (6%) у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени, соответственно.

Средние значения (%CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг×ч/мл (12%) у пациентов при отсутствии функцией почек и до 3064 нг×ч/мл (30%), 6009 нг×ч/мл (42%) и 15 985 нг×ч/мл (45%) у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в период более 72 ч до 53 мкг×ч/мл (19%), а концентрация тенофовира в период более 48 ч повышается до 42 857 нг×ч/мл (29%).

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени применение препарата рекомендуется с осторожностью. Препарат противопоказан к применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и не рекомендуется применять у пациентов с нарушениями функции печени средней степени. При однократном введении эфавиренза у единственного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью), отмечено двукратное увеличение Т_1/2, что указывает на возможную более значимую степень кумуляции. При многократном приеме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с вирусным гепатитом В не отличалась от соответствующих показателей фармакокинетики у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Однократный прием 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата оценивали в соответствии с классификацией Чайлд-Пью у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности, не имеющих ВИЧ-инфекции. У пациентов с печеночной недостаточностью не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики тенофовира, следовательно можно предположить, что не требуется коррекции дозы тенофовира дизопроксила фумарата у таких пациентов.

Беременность

Отсутствуют данные по применению препарата Котеллик у беременных женщин. Доклинические исследования показали, что у животных кобиметиниб приводит к гибели эмбрионов и вызывает пороки развития магистральных сосудов и черепа у плода при клинически значимых экспозициях (приблизительно в 0.9-1.4 раза превышающих клиническую экспозицию AUC в плазме крови человека).

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли кобиметиниб с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Решение о рекомендации грудного вскармливания или назначении препарата Котеллик следует принимать в зависимости от необходимости лечения препаратом для матери.

Фертильность

Влияние кобиметиниба на фертильность у человека неизвестно. Специальные доклинические исследования по изучению возможного негативного влияния препарата Котеллик на фертильность не проводились.

В токсикологических исследованиях у животных наблюдались дегенеративные изменения в репродуктивных тканях, в т.ч. повышение уровня апоптоза/некроза желтых тел и семенных пузырьков, эпителиальных клеток придатка яичка и влагалища, а также эпителиальных клеток придатка яичка.

Контрацепция у женщин и мужчин

Необходимо использовать два эффективных метода контрацепции во время лечения препаратом Котеллик и в течение, как минимум, 3 месяцев после прекращения лечения.

Беременность

Согласно отчетам семи ретроспективных исследований, у плодов наблюдали дефекты развития нервной трубки, менингомиелоцеле, все случаи отмечены у тех матерей, которые принимали эфавиренз в различных дозах в первые 3 месяца беременности (за исключением комбинированных препаратов, в состав которых входила фиксированная дозировка эфавиренза). Дополнительно имеются сведения о двух случаях (включая проспективное и ретроспективное наблюдения) выявления дефекта нервной трубки в случае лечения препаратом, содержащим эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир в виде фиксированной лекарственной комбинации. Причинная взаимосвязь этих явлений с приемом эфавиренза не была установлена, и вызывающий нарушения фактор не установлен. Поскольку дефекты нервной трубки у плодов возникали в течение первых 4 недель развития эмбриона (в период формирования нервной трубки), риск развития подобных нарушений может существовать при приеме эфавиренза в первые 3 месяца беременности. В доклинических исследованиях дефекты развития плода наблюдали у самок животных, которым вводили эфавиренз.

Имеющиеся сведения о наступлении беременности у женщин (300-1000 исходов беременности) указывают на то, что отсутствуют врожденные изменения органов плода, а также неонатальная или фетоплацентарная токсичность эмтрицитабина и тенофовира. Доклинические данные двух компонентов препарата свидетельствуют об отсутствии у них репродуктивной токсичности.

Препарат не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда в связи с клиническим состоянием пациентки требуется лечение комбинированным препаратом, включающим эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир, с учетом того, что ожидаемая польза для пациентки превышает возможный риск у плода.

Перед началом лечения препаратом женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на отсутствие беременности.

Период лактации

Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин. Данных о влиянии эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточно. Риск для новорожденных и детей до 1 года исключить нельзя. В связи с этим препарат не следует применять в период грудного вскармливания.

Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ- инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.

Фертильность

В доклинических исследованиях неблагоприятное влияние на фертильность эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира не выявлено.

Контрацепция у женщин и мужчин

В период применения препарата необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (например, гормональными контрацептивами). Поскольку эфавиренз имеет длительный Т_1/2, также необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения лечения препаратом.

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Коррекция дозы препарата у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом необходимо также внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению вемурафениба.

Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания при применении ингибитора BRAF

Данные по применению препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания, которые ранее применяли ингибитор BRAF, ограничены. Согласно этим данным эффективность комбинации у таких пациентов будет ниже. Таким образом, следует рассмотреть альтернативные способы лечения перед применением комбинации в данной группе пациентов, которые ранее применяли ингибитор BRAF. Последовательность лечения после прогрессирования заболевания при применении ингибитора BRAF не установлена.

Препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг

Оценки безопасности и эффективности лечения препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастатической меланомой (при наличии BRAF V600 мутации) с метастазами в головной мозг не проводилось. Интракраниальная активность кобиметиниба на данный момент неизвестна.

Кровотечение

При применении препарата Котеллик могут отмечаться кровотечения, включая массивные (сопровождающиеся симптомами в критичной области или органе).

Пациент должен немедленно сообщить врачу при возникновении любого необычного кровотечения или любого из следующих симптомов: головная боль, головокружение, слабость, кровь в кале или черный кал и рвота с кровью.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с дополнительными факторами риска кровотечений, такими как метастазы в головной мозг, и/или пациентов, которые одновременно применяют лекарственные средства, повышающие риск кровотечений (включая антитромботические и антикоагулянтные средства).

Рекомендации по ведению пациентов, у которых возникли кровотечения, представлены в разделе "Режим дозирования".

Серозная ретинопатия

У пациентов, получавших ингибиторы МЕК, включая Котеллик , наблюдались случаи серозной ретинопатии (скопление жидкости в пределах слоев сетчатки). Большинство явлений включали хориоретинопатию или отслойку сетчатки.

Медиана времени до первого появления серозной ретинопатии составляет 1 месяц (диапазон 0-9 месяцев). Большинство явлений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, разрешились, или их тяжесть уменьшилась до бессимптомного течения 1 степени после прерывания лечения или снижения дозы.

Необходимо проводить оценку новых симптомов или усиления расстройства зрения у пациентов при каждом визите. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились расстройства зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. В случае диагностики серозной ретинопатии следует приостановить лечение препаратом Котеллик до облегчения тяжести зрительных симптомов до ≤1 степени. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Дисфункция левого желудочка

У пациентов, получающих Котеллик , отмечалось снижение ФВЛЖ относительно исходного показателя. Медиана времени до первого возникновения явлений составляет 4 месяца (1-13 месяцев).

ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и, как минимум, каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

У всех пациентов, которым было возобновлено лечение препаратом Котеллик в более низкой дозе, необходимо проводить измерение ФВЛЖ по возможности через 2 недели, 4 недели, 10 недель и 16 недель, а затем по клиническим показаниям. Пациенты с исходным значением ФВЛЖ ниже нижней границы нормы учреждения или ниже 50% не изучались.

Отклонения лабораторных показателей функции печени

При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом, а также при монотерапии вемурафенибом (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба), могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени. У пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно, АЛТ, ACT, ЩФ. Отклонения показателей функции печени необходимо оценивать по результатам лабораторных исследований перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).

Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 3 степени тяжести включает прерывание лечения или снижение дозы вемурафениба. Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 4 степени тяжести включает прерывание лечение, снижение дозы или прекращение терапии как препаратом Котеллик , так и вемурафенибом.

Рабдомиолиз и повышение активности КФК

У пациентов, получавших препарат Котеллик , отмечались случаи рабдомиолиза. Если диагностирован рабдомиолиз, лечение препаратом Котеллик следует прервать и мониторировать его симптомы и активность КФК до их разрешения. В зависимости от степени тяжести рабдомиолиза может потребоваться снижение дозы или прекращение лечения.

Повышение активности КФК 3 и 4 степени, включая бессимптомное повышение по сравнению с исходным уровнем, отмечалось у пациентов, получающих препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом в клинических исследованиях. Медиана времени до первого повышения активности КФК 3 или 4 степени составила 16 дней (11 дней–10 месяцев); медиана времени до полного разрешения составила 16 дней (2 дня–15 месяцев).

Показатели креатинина и КФК сыворотки необходимо измерять перед началом лечения для определения исходных значений, затем каждый месяц во время лечения или по клиническим показаниям. Если активность КФК сыворотки повышена по сравнению с исходным уровнем, следует провести оценку наличия признаков и симптомов рабдомиолиза или других причин, вызвавших повышение данного лабораторного показателя. В зависимости от тяжести симптомов или степени повышения КФК может потребоваться перерыв в лечении, снижение дозы или прекращение терапии.

Диарея

У пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик , были отмечены случаи тяжелой диареи и диареи ≥3 степени тяжести. Ведение пациентов с диареей включает в себя применение противодиарейных средств и поддерживающую терапию. При диарее ≥3 степени тяжести, возникшей, несмотря на применение поддерживающей терапии, следует приостановить лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом до тех пор, пока не будет отмечено снижение тяжести явления до ≤1 степени. При возобновлении диареи ≥3 степени тяжести необходимо снизить дозу препарата Котеллик и вемурафениба.

Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A

Следует избегать одновременного применения препарата Котеллик с мощными ингибиторами изофермента CYP3A. Следует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A. Если одновременного применения с мощным или умеренным ингибитором изофермента CYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов, а также при необходимости снижать дозу согласно рекомендациям, представленным в таблице 1.

Удлинение интервала QT

Если во время лечения длительность интервала QT_c превышает 500 мсек, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению вемурафениба.

Другие препараты и препарат Котеллик

Пациент должен сообщить лечащему врачу о приеме каких-либо других препаратов перед началом применения препарата Котеллик , поскольку он может влиять на действие некоторых препаратов.

Вспомогательные вещества

Препарат Котеллик содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией следует проконсультироваться с лечащим врачом для индивидуального обсуждения случаев, когда польза превосходит риск.

Препарат Котеллик содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 таблетке, т.е. можно считать, что практически не содержит натрий.

Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности следует проводить в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния препарата Котеллик на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводились. Во время проведения клинических исследований у пациентов, получавших препарат Котеллик , были зарегистрированы расстройства зрения. Пациентам в случае нарушений со стороны органа зрения не следует управлять транспортными средствами и работать с машинами и механизмами без консультации с врачом.

У пациентов, соблюдающих режим APT с применением ингибиторов протеазы, переход на прием комбинированного препарата может привести к снижению выраженности ответа на терапию. Таких пациентов нужно наблюдать на предмет возможного повышения вирусной нагрузки и усиления побочных эффектов, поскольку профиль безопасности эфавиренза отличается от такового препаратов класса ингибиторов протеазы.

Пациенты, получающие препарат, могут иметь клинические проявления оппортунистических инфекций или осложнения ВИЧ- инфекции, в связи с чем им необходимо регулярное наблюдение.

Несмотря на то, что стабильная APT, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее, пациенты должны знать, что риск передачи ВИЧ при половых контактах или при контакте с кровью сохраняется и на фоне APT. Поэтому необходимо применять соответствующие меры для предотвращения трансмиссии вируса.

Препарат противопоказан у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Поскольку эфавиренз метаболизируется, главным образом, с участием изоферментов CYP, у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести применение препарата рекомендуется с осторожностью. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с легкой степенью печеночной недостаточности для мониторинга побочных эффектов, обусловленных приемом эфавиренза, особенно со стороны нервной системы. Необходим регулярный лабораторный контроль для оценки функции печени.

У пациентов с ранее диагностированными заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной APT нарушения функции печени могут наблюдаться более часто, состояние таких пациентов следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. Если наблюдается усугубление заболевания печени или повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от ВГН, необходимо провести оценку риска токсических эффектов и ожидаемой пользы применения препарата. У таких пациентов может потребоваться перерыв или отмена лечения.

У пациентов, принимающих другие токсичные для печени препараты, рекомендуется мониторинг активности печеночных ферментов.

В течение пострегистрационного периода поступали сообщения о развитии печеночной недостаточности у пациентов, у которых не было заболеваний печени в анамнезе, а также других определяемых факторов риска. Контроль активности печеночных трансаминаз следует проводить у всех пациентов, независимо от наличия факторов риска и/или исходного состояния функции печени.

Пациенты с хроническим вирусным гепатитом В или С, получающие комбинированную APT, относятся к группе высокого риска тяжелых и потенциально смертельных осложнений со стороны печени. Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции и выбирать оптимальное лечение для пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В. В случае сопутствующей антивирусной терапии гепатита В или С необходимо обратиться к соответствующим инструкциям по применению для этих лекарственных средств.

В фармакодинамических исследованиях установлена противовирусная активность эмтрицитабина и тенофовира в отношении вируса гепатита В при их применении как в монотерапии, так и в комбинированной терапии. Немногочисленные клинические данные свидетельствуют о том, что эмтрицитабин и тенофовир обладают противовирусным действием в отношении вируса гепатита В, когда применяются в составе комбинированной APT с целью лечения ВИЧ-инфекции. Отмена препарата у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В может вызвать тяжелое обострение гепатита. За пациентами, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, необходимо осуществлять тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение 4 месяцев после прекращения терапии препаратом. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии гепатита В. У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение, поскольку возникающее после отмены лечения обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Нежелательные явления со стороны психики были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренз. Пациенты, у которых наблюдались психические расстройства в анамнезе, подвержены большему риску развития серьезных побочных реакций со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия отмечалась более часто у пациентов с депрессией в анамнезе. При применении препарата в пострегистрационном периоде сообщали о тяжелой депрессии, смерти в результате самоубийства, бреде и психозоподобном поведении. Пациенты должны быть проинформированы о том, что при возникновении у них таких симптомов, как депрессия, психоз или суицидальные мысли, они должны немедленно обратиться к врачу для оценки возможной связи данных симптомов с приемом эфавиренза; при установлении такой связи необходимо определить, превосходит ли польза от применения препарата потенциальный риск.

Симптомы, включая головокружение, бессонницу, сонливость, нарушение концентрации внимания и необычные сновидения, часто наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг ежедневно. Головокружение также наблюдалось в клинических исследованиях эмтрицитабина и тенофовира. Головная боль возникала в клинических исследованиях эмтрицитабина. Неврологические симптомы, связанные с эфавирензом, обычно начинаются в течение первых 2 дней лечения и прекращаются в течение первых 2-4 недель. Пациентов следует информировать о том, что возникающие часто неврологические симптомы носят преходящий характер, исчезают при продолжении лечения и не прогнозируют развития более редких нарушений со стороны психики при дальнейшем лечении.

Судороги наблюдались у пациентов, принимающих эфавиренз, как правило, имевших судороги в анамнезе. Пациентам, которые получают сопутствующие противосудорожные средства, метаболизирующиеся в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, следует периодически определять концентрации этих препаратов в крови. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата всем пациентам, имеющим указания на судороги в анамнезе.

Применение препарата не рекомендуется у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК менее 50 мл/мин). Пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести требуется коррекция доз эмтрицитабина и тенофовира, которая не может быть достигнута при применении комбинированной таблетки. Применения препарата следует избегать при одновременном или недавнем применении нефротоксических препаратов. В тех случаях, когда одновременного применения препарата и нефротоксических препаратов избежать не удается, необходим еженедельный контроль функции почек.

Случаи острой почечной недостаточности после начала применения НПВП в высоких дозах или в случае применения нескольких НПВП были зарегистрированы у пациентов с факторами риска нарушения функции почек и получавших тенофовир. При одновременном применении с НПВП необходим контроль функции почек.

Рекомендуется рассчитывать КК у всех пациентов до начала лечения препаратом, контролировать функцию почек (КК и уровень фосфата в крови) через 2-4 недели от начала лечения, через 3 месяца и в дальнейшем каждые 3-6 месяцев у пациентов без факторов риска развития почечных заболеваний. У пациентов с нарушением функции почек в анамнезе или при наличии риска его развития необходим более частый контроль функции почек. Если концентрация фосфата в сыворотке крови составляет менее 1.5 мг/дл (0.48 ммоль/л) или КК - ниже 50 мл/мин, повторную оценку функции почек следует проводить в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови, глюкозы в моче. Поскольку невозможно принимать отдельные компоненты комбинированного препарата с различным интервалом времени, лечение комбинированным препаратом должно быть приостановлено у пациентов с КК ниже 50 мл/мин или концентрацией фосфата в сыворотке крови ниже 1.0 мг/дл (0.32 ммоль/л). Рассмотреть необходимость перерыва в лечении препаратом следует при прогрессирующем снижении функции почек без очевидной причины. Если требуется отмена одного из компонентов, входящих в состав препарата, или требуется коррекция дозы одного из компонентов, следует применять эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир в виде монопрепаратов.

При проведении клинического исследования тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином в сравнении с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших APT, в обеих группах было отмечено некоторое снижение минеральной плотности костной ткани бедра и позвоночника. При этом не было отмечено повышенного риска переломов или других клинически значимых костных аномалий. Патологические изменения в костях (в некоторых случаях приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной тубулопатией. Если есть подозрение на наличие патологических изменений в костной ткани, необходимо обследование и консультация соответствующего специалиста.

Имеются сообщения о возникновении кожной сыпи от слабой до умеренной степени выраженности при применении отдельных компонентов препарата. Сыпь, обусловленная эфавирензом, обычно исчезала при продолжении терапии. Антигистаминные лекарственные препараты и/или ГКС могут улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи. Случаи появления тяжелой сыпи, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией или изъязвлением, отмечали менее чем у 1% пациентов, получавших эфавиренз. Многоформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона зарегистрированы примерно в 0.1% случаев. В случае возникновения волдырей, десквамаций, лихорадки или вовлечения слизистых оболочек, препарат следует отменить. Опыт применения эфавиренза у пациентов, которым отменили антиретровирусные препараты класса ННИОТ, ограничен. Препарат не рекомендуется тем пациентам, у которых ранее развивались опасные для жизни кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона) при приеме других ННИОТ.

Отмечена связь между комбинированной APT и перераспределением подкожно-жировой клетчатки (липодистрофией) у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Отдаленные последствия данных эффектов не установлены. Механизм развития в настоящее время не полностью установлен. Предполагается взаимосвязь между висцеральным липоматозом и применением препаратов класса ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и приемом НИОТ. Повышенный риск липодистрофии может быть связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, связь с приемом препарата, в т.ч. большая длительность APT и связанные с ней метаболические нарушения. Клиническая оценка включает выявление признаков перераспределения жировой ткани. В период лечения необходимо контролировать концентрацию липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими показаниями.

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги продемонстрировали способность вызывать in vitro и in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов, пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение APT с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

В начале комбинированной APT у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции и вызвать серьезную клиническую патологию или аггравацию симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала комбинированной APT. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.

Есть сообщения о случаях возникновения аутоиммунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб. Время развития таких заболеваний от момента начала лечения очень различалось; есть данные о развитии аутоиммунных заболеваний через много месяцев после начала лечения.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование ГКС, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, высокий ИМТ), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной APT. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.

Не рекомендуется применение препарата у пациентов с вирусологической неудачей на фоне любой ранее проведенной APT.

Не рекомендуется применение препарата у пациентов с ВИЧ-1, имеющим мутации K65R, M184V/I или K103N, поскольку присутствие таких мутаций ассоциируется с резистентностью к каждому из трех действующих веществ препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне приема эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира может возникать головокружение. Эфавиренз может также вызывать нарушение концентрации внимания и сонливость. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае появления указанных симптомов, им следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем и механизмами.

Влияние сопутствующих лекарственных препаратов на кобиметиниб

Ингибиторы изофермента CYP3A

Кобиметиниб метаболизируется с участием изофермента CYP3A. У здоровых лиц в присутствии мощного ингибитора изофермента CYP3A (итраконазола) AUC кобиметиниба увеличивается приблизительно в 7 раз. Существует вероятность, что магнитуда взаимодействия у пациентов будет ниже.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A

При лечении кобиметинибом следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A, в т.ч. ритонавира, кобицистата, телапревира, лопинавира, итраконазола, вориконазола, кларитромицина, телитромицина, позаконазола, нефазодона и грейпфрутового сока. Если одновременного применения с мощным ингибитором изофермента CYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов. В случае кратковременного (≤7 дней) применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A следует рассмотреть возможность приостановки лечения кобиметинибом во время применения такого ингибитора.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A

Следует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A, в т.ч. амиодароном, эритромицином, флуконазолом, миконазолом, дилтиаземом, верапамилом, делавирдином, ампренавиром, фосампренавиром, иматинибом. При одновременном применении кобиметиниба с умеренным ингибитором изофермента CYP3A следует тщательно следить за безопасностью пациентов.

Слабые ингибиторы изофермента CYP3A

Кобиметиниб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A без коррекции дозы.

Индукторы изофермента CYP3A

Одновременное применение кобиметиниба с мощным индуктором изофермента CYP3A не оценивалось в ходе клинического исследования, однако вероятно снижение экспозиции кобиметиниба. Таким образом, одновременного применения умеренных и мощных индукторов изофермента CYP3A (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный) следует избегать. Необходимо рассмотреть возможность применения препаратов с отсутствующей или минимальной индукцией изофермента CYP3A в качестве альтернативы. Эффективность может быть снижена, поскольку существует вероятность значительного уменьшения концентрации кобиметиниба при одновременном применении с умеренными и мощными индукторами изофермента CYP3A.

Ингибиторы Р-гликопротеина

Кобиметиниб является субстратом Р-гликопротеина. При одновременном применении с ингибиторами Р-гликопротеина, такими как циклоспорин и верапамил, существует вероятность повышения концентрации кобиметиниба в плазме крови.

Влияние кобиметиниба на сопутствующие лекарственные препараты

Субстраты изоферментов CYP3A и CYP2D6

Клиническое исследование лекарственного взаимодействия у пациентов с онкологическим заболеванием показало, что в присутствии кобиметиниба концентрации мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A) и декстрометорфана (чувствительного субстрата CYP2D6) в плазме крови не менялись.

Субстраты изофермента CYP1A2

Кобиметиниб является потенциальным индуктором изофермента CYP1A2 in vitro, таким образом, вероятно снижение экспозиции субстратов данного фермента, например, теофиллина. Клинических исследований лекарственного взаимодействия для оценки клинической значимости данного явления не проводилось.

Субстраты BCRP (breast cancer resistance protein - белок устойчивости рака молочной железы)

Кобиметиниб является умеренным ингибитором BCRP in vitro. Клинических исследований лекарственного взаимодействия для оценки данного явления не проводилось. Клиническая значимость ингибирования интестинального BCRP не может быть исключена.

Другие противоопухолевые препараты

Вемурафениб

У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой не отмечено клинически значимого лекарственного взаимодействия между препаратом Котеллик и вемурафенибом, таким образом, коррекция дозы не рекомендуется.

Влияние кобиметиниба на транспортные системы лекарственных препаратов

В исследованиях in vitro показано, что кобиметиниб не является субстратом транспортных белков ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОСТ1, являясь слабым ингибитором этих транспортных белков. Клиническая значимость этих данных не установлена.

Препарат содержит эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир, поэтому любое взаимодействие, которое наблюдалось с соответствующими монокомпонентными препаратами, может возникать также при применении комбинированного препарата. Исследования лекарственного взаимодействия для этих веществ проводились только у взрослых.

Препарат не следует принимать одновременно с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин или тенофовир, а также содержащими эфавиренз, кроме тех случаев, когда требуется коррекция дозы, например, при одновременном приеме с рифампицином.

Поскольку эмтрицитабин является аналогом цитидина, комбинированный препарат не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин. Препарат не следует принимать одновременно с адефовира дипивоксилом.

Эфавиренз является индуктором изоферментов системы цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2B6 и UGT1А1 in vivo. При одновременном применении эфавиренз снижает концентрацию в плазме веществ, которые являются субстратами этих изоферментов. Эфавиренз может быть индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9; однако ингибирование наблюдалось в исследованиях in vitro, эффект одновременного применения с субстратами этих ферментов неясен.

Экспозиция эфавиренза может увеличиваться при одновременном применении с некоторыми лекарственными препаратами (например, ритонавиром) или продуктами (например, грейпфрутовым соком), которые ингибируют активность изоферментов CYP3A4 и CYP2B6. Одновременный прием с препаратами растительного происхождения и веществами, которые являются индукторами этих ферментов (например, экстрактами Гинкго Билоба и Зверобоем продырявленным, Hypericum perforatum), может привести к повышению исходно сниженной концентрации эфавиренза в плазме крови.

Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетического взаимодействия показали, что вероятность CYP- опосредованного взаимодействия при одновременном применении эмтрицитабина и тенофовира с другими лекарственными препаратами невелика.

Эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами. Есть сообщения о ложноположительных результатах скринингового теста мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших эфавиренз. Для подтверждения положительных результатов скрининговых тестов на каннабиноиды рекомендуется применение более специфичных методов анализа - газовой хроматографии или масс-спектрометрии.

Препарат не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), т.к. ингибирование метаболизма этих средств может привести к серьезным, угрожающим жизни реакциям.

Одновременное применение эфавиренза в стандартных дозах и вориконазола противопоказано. Т.к. препарат содержит компоненты с фиксированными дозировками, доза эфавиренза не может быть изменена; поэтому вориконазол и комбинированный препарат не следует применять одновременно.

Одновременное применение препарата и Зверобоя продырявленного или препаратов на основе Зверобоя продырявленного противопоказано. Концентрация эфавиренза в плазме может снижаться при одновременном применении Зверобоя продырявленного в результате индукции активности метаболизирующих препарат ферментов и/или транспортных белков под действием Зверобоя продырявленного. Если пациент уже принимает препараты на основе Зверобоя продырявленного, прием таких препаратов следует прекратить, определить вирусную нагрузку и, если возможно, концентрацию эфавиренза. Концентрация эфавиренза может увеличиться после прекращения приема препаратов Зверобоя продырявленного. Индуцирующий активность ферментов эффект может сохраняться не менее 2 недель после прекращения применения Зверобоя продырявленного.

Не рекомендуется одновременное применение препарата с комбинацией атазанавир/ритонавир.

Одновременное применение препарата и диданозина не рекомендуется.

Т.к. эмтрицитабин и тенофовир элиминируются преимущественно через почки, одновременное применение препарата с лекарственными средствами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может увеличивать концентрации эмтрицитабина, тенофовира и/или одновременно применяемых лекарственных средств. Препарат не следует назначать одновременно или вскоре после применения нефротоксических лекарственных препаратов (в т.ч. аминогликозиды, амфотерицин В, ганцикловир, фоскарнет натрия, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или иитерлейкин-2).

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между эфавирензом и азитромицином, цетиризином, фосампренавиром/ритонавиром, лоразепамом, нелфинавиром, зидовудином, антацидами, содержащими алюминия/магния гидроксид, фамотидином или флуконазолом не обнаружено.

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между эмтрицитабином и ставудином, зидовудином или фамцикловиром не обнаружено.

Не обнаружено также клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между тенофовиром и эмтрицитабином, нелфинавиром или рибавирином.

В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки.

Лечение: в случае предполагаемой передозировки лечение препаратом Котеллик следует приостановить и начать проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препарата Котеллик , не существует.