Кофеина цитрат и Фаридак

Лечение первичного апноэ (остановки дыхания) у недоношенных новорожденных.

В/в в виде в виде контролируемой внутривенной инфузии при помощи шприцевого инфузомата или другого прибора для дозированной инфузии. Нагрузочная доза - 20 мг/кг, поддерживающая - 5 мг/кг.

Альтернативно поддерживающая доза 5 мг/кг тела может быть введена внутрь при помощи назогастрального зонда каждые 24 ч.

Не применяют в/м, п/к, интратекально, а также в виде внутрибрюшинной инъекции.

Следует применять только в неонатологическом ОИТ, которое оснащено соответствующим оборудованием, обеспечивающим тактику ведения больных и мониторинг.

Начинать лечение кофеина цитратом необходимо под наблюдением врача, имеющего опыт работы в неонатологическом ОИТ.

Для приема внутрь.

Применяют по схеме в комбинации с бортезомибом (в виде инъекции) и дексаметазоном (внутрь).

Разовая доза 20 мг.

В зависимости от индивидуальной переносимости может потребоваться изменение дозы и/или схемы применения панобиностата.

Повышенная чувствительность к кофеина цитрату.

С осторожностью

Сопутствующие заболевания у плода сердечно-сосудистой системы; наличие судорожного синдрома, печеночной или почечной недостаточности; чрезмерное потребление матерью новорожденного кофеин-содержащих продуктов в период непосредственно перед родами. С особой осторожностью применять у пациентов с гастроэзофагеальным рефлюксом

Повышенная чувствительность к панобиностату, активный инфекционный процесс, нарушение функции печени тяжелой степени, терминальная стадия хронической почечной недостаточности, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: пациенты с нарушениями свертываемости крови, получающие длительную терапию антикоагулянтами, с тяжелыми побочными реакциями со стороны ЖКТ, с удлиненным интервалом QT_c, либо у пациентов с высокой вероятностью удлинения интервала QT; при одновременном применении противорвотных средств, таких как доласетрон, ондансетрон и трописетрон; пациенты в возрасте старше 65 лет, нарушения функции печени средней степени тяжести.

Со стороны нервной системы: возможно - стимуляция ЦНС, проявляющаяся судорогами, раздражительностью, возбужденным состоянием, синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, аритмия, артериальная гипертензия, увеличение ударного объема.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия.

Данные побочные эффекты дозозависимые, поэтому существует необходимость определения концентрации кофеина в плазме крови и уменьшения дозы.

Нежелательные реакции кофеина цитрата, опубликованные в литературе и полученные в пострегистрационном исследовании безопасности приведены ниже.

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - сепсис.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ: часто — гипергликемия, частота неизвестна - гипогликемия, плохая прибавка в массе тела, пищевая непереносимость.

Со стороны нервной системы: нечасто - судороги, частота неизвестна - раздражительность, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, возбужденное состояние, поражение головного мозга.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, нечасто - аритмия, частота неизвестна - увеличение выброса левого желудочка, увеличение ударного объема.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - отрыжка, увеличение объема желудочного аспирата, некротизирующий энтероколит.

Местные реакции: часто - раздражение и воспаление в месте инфузии, флебит.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - увеличение содержания натрия и кальция в моче, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня тироксина, увеличение диуреза.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, пневмония; часто - септический шок, инфекции мочевыводящих путей, вирусные инфекции, герпес полости рта, колит, вызванный Clostridium difficile, средний отит, флегмона, сепсис, гастроэнтерит, инфекции нижних отделов дыхательных путей, кандидоз; нечасто - пневмония грибковой этиологии, гепатит В, аспергиллез.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - панцитопения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - снижение массы тела; часто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипонатриемия; часто - обезвоживание, задержка жидкости, гипергликемия, гипоальбуминемия, гиперурикемия, гипокальциемия, гипомагниемия

Нарушения психики: очень часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - внутричерепное кровоизлияние, обморок, тремор, дисгевзия.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивальное кровоизлияние.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - снижение артериального давления; часто - повышение артериального давления, гематома, ортостатическая гипотензия, брадикардия, мерцательная аритмия, синусовая тахикардия, тахикардия, сердцебиение, удлинение интервала QT на ЭКГ; нечасто - геморрагический шок, инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - дыхательная недостаточность, хрипы в легких, стридор, носовое кровотечение; нечасто - легочное кровотечение, кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, боль в области живота, диспепсия; часто - желудочно-кишечное кровотечение, кровь в кале, гастрит, хейлит, вздутие живота, сухость во рту, метеоризм; нечасто - колит, рвота с кровью, боль в желудке и кишечнике.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT в сыворотке крови, повышение активности ЩФ в сыворотке крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - поражения кожи, сыпь, эритема; нечасто - петехии.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - опухание суставов.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, снижение СКФ.

Общие реакции: очень часто - утомляемость, периферический отек, лихорадка, астения; часто - озноб, недомогание.

Психостимулирующее средство. По структуре кофеин схож с метилксантинами - теофиллином и теобромином. Большинство его эффектов связано с антагонизмом к аденозиновым рецепторам подтипов A₁ и A_2A, продемонстрированных в испытаниях связывания рецептора и отмеченные в концентрациях, приближающихся к достигаемым терапевтически по данному показанию. Основной эффект кофеина заключается в стимуляции ЦНС. Это лежит в основе активности кофеина при апноэ недоношенных, когда он, предположительно, оказывает следующие эффекты: стимуляция дыхательного центра; увеличение минутной вентиляции; снижение порога чувствительности к гиперкапнии; усиление ответа на гиперкапнию; повышение тонуса скелетных мышц; уменьшение слабости диафрагмы; увеличение скорости основного обмена; увеличение потребления кислорода.

Действие кофеина наблюдается в течение нескольких минут после начала инфузии.

Противоопухолевое средство, производное гидроксамовой кислоты, ингибитор деацетилаз (ДАЦ). Обладает высокой активностью против всех классов I, II и IV изоферментов, экспрессируемых в ядре и цитоплазме. ДАЦ - новый класс противоопухолевых препаратов, которые направленно воздействуют на эпигенетические изменения в клетках, посредством гистоновых и негистоновых субстратов, таких как белок температурного шока 90 (HSP90) и альфа тубулин. В исследованиях in vitro показано, что панобиностат в низкой наномолярной концентрации подавляет пролиферацию линейных опухолевых клеток. В исследованиях in vivo показано, что панобиностат обладает противоопухолевой активностью у пациентов с множественной миеломой как препарат монотерапии, так и в сочетании с препаратами стандартной терапии.

Также панобиностат ингибирует HDAC6, что приводит к уничтожению белка HSP90, деплеции онкопротеинов и снижению онкогенного сигнала. Ингибирование HDAC6 панобиностатом также приводит к разрушению аггресом, что предполагает синергизм в комбинации с бортезомибом, ингибирующим протеосомы. Таким образом, воздействие на оба патогенетических звена оказывает существенное воздействие на клетки множественной миеломы.

Воздействие панобиностата на опухолевые клетки приводит к дозозависимому увеличению ацетиляции гистонов Н3 и Н4 в исследованиях in vitro и in vivo, демонстрируя высокое таргетное ингибирование. Также панобиностат запускает повышение экспрессии гена-супрессора опухоли p21CDKNIA (ингибитор циклинзависимой киназы 1/р21), ключевого медиатора угнетения и дифференцировки G1.

Кофеина цитрат легко диссоциирует в водных растворах. Цитрат быстро метаболизируется при инфузии или при приеме внутрь. После приема кофеина внутрь в дозе 10 мг/кг у недоношенных новорожденных C_max кофеина в плазме находилась в диапазоне от 6 до 10 мг/л, среднее время достижения C_max (T_max) находилось в диапазоне от 30 мин до 2 ч. Кофеин быстро достигает головного мозга при применении кофеина цитрата. Концентрация кофеина в спинномозговой жидкости у недоношенных новорожденных приблизительно равна его концентрации в плазме. Средний V_d кофеина у грудных детей (0.8-0.9 л/кг) несколько больше, чем у взрослых (0.6 л/кг). Данные о связывании с белками плазмы у новорожденных или грудных детей отсутствуют. У взрослых среднее связывание с белками плазмы in vitro составляет приблизительно 36%. Кофеин легко проникает через плацентарный барьер в кровоток плода и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных весьма ограничен из-за незрелости ферментных систем печени, и большая часть активного вещества выводится с мочой. Изофермент CYP1A2 печени участвует в метаболизме кофеина у взрослых. Возможно взаимопревращение кофеина и теофиллина у недоношенных новорожденных; после назначения теофиллина уровень содержания кофеина составляет приблизительно 25% от уровня содержания теофиллина; можно ожидать, что приблизительно 3-8% введенного кофеина трансформируется в теофиллин.

У детей первого года жизни выведение кофеина протекает значительно медленнее, чем у взрослых из-за функциональной незрелости печени и/или почек. У новорожденных КК почти полностью происходит путем почечной экскреции. Средний T_1/2 и фракция кофеина, выводящаяся в неизмененном виде с мочой (Ae), у грудных детей имеет обратную корреляцию с возрастом. У новорожденных T_1/2 составляет приблизительно 3-4 дня и Ae - приблизительно 86% (в течение 6 дней). К возрасту 9 месяцев метаболизм кофеина у детей приблизительно равен метаболизму у взрослых (T_1/2 - 5 ч и Ae - 1%). При наличии тяжелой почечной недостаточности из-за потенциальной возможности кумуляции требуется сниженная суточная поддерживающая доза кофеина, и дозы должны определяться измерением содержания кофеина в крови. У недоношенных новорожденных с холестатическим гепатитом обнаруживается удлинение T_1/2 кофеина и повышение его концентрации в плазме выше нормального уровня, что предполагает особое внимание при выборе доз у таких пациентов/

После приема внутрь панобиностат быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ; у пациентов со злокачественными новообразованиями поздней стадии время достижения C_max (Т_max) в плазме крови составляет 2 ч. Абсолютная биодоступность панобиностата после приема внутрь составляет около 21%. После перорального применения фармакокинетика панобиностата линейно зависит от дозы в диапазоне доз от 10-30 мг. При этом AUC увеличивается менее пропорционально с возрастанием дозы.

Суммарная экспозиция панобиностата и межиндивидуальная вариабельность экспозиции не зависят от того, применяется препарат вместе с пищей или отдельно; при этом C_max в случае приема панобиностата вместе с пищей (и с нормальным, и с высоким содержанием жиров) уменьшается на <45%, а Т_max увеличивается на 1.5-2.5 ч. Связывание с белками плазмы у человека составляет около 90%. In vitro доля панобиностата, содержащегося в эритроцитах, составляет 0.60 и не зависит от концентрации.

По данным фармакокинетического анализа V_d в равновесном состоянии панобиностата приблизительно равен 1000 л.

Панобиностат подвергается интенсивному метаболизму, значительная часть дозы метаболизируется, не достигая системного кровотока. Метаболизм осуществляется главным образом за счет его восстановления, гидролиза, окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Окислительный метаболизм панобиностата играет менее существенную роль; им определяется выведение примерно 40% от введенного препарата. Основную роль в окислительном метаболизме панобиностата играет изофермент CYP3A4; роль изоферментов CYP2D6 и CYP2С19 в его метаболизме потенциально незначительна.

Панобиностат составляет 6-9% циркулирующего в плазме крови вещества. Фармакологическая активность панобиностата, по-видимому, определяется неизмененным веществом.

У пациентов, однократно принимавших внутрь панобиностат, от 29 до 51% введенной радиоактивной метки выводилось почками, а от 44 до 77% — через кишечник. В неизмененном виде <2.5% принятой дозы панобиностата выводилось почками, и <3.5% - через кишечник. Оставшаяся метка приходилась на метаболиты. Кажущийся почечный клиренс (CLr/F)панобиностата составлял от 2.4 до 5.5 л/ч. По данным фармакокинетических исследований у человека, конечный период полувыведения панобиностата составляет около 37 ч.

По объединенным данным исследований панобиностата как средства монотерапии у пациентов 65 лет или младше и у пациентов старше 65 лет экспозиция панобиностата в плазме крови в диапазоне доз 10-80 мг была примерно одинаковой.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степенями тяжести экспозиция панобиностата в плазме крови увеличивалась на 43% и 105% соответственно. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести применение панобиностата не изучали.

В исследованиях на животных установлено, что высокие дозы кофеина оказывают эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данное влияние не имеет значения при краткосрочном применении кофеина цитрата у недоношенных новорожденных.

Кофеин выделяется с грудным молоком и легко проникает через плацентарный барьер в кровоток плода. Кормящим грудью матерям новорожденных, получающих лечение кофеина цитратом, следует избегать употребления пищи, напитков и лекарственных средств, содержащих кофеин. У недоношенных новорожденных, матери которых употребляли до их рождения большое количество кофеина, следует определять исходные концентрации кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Диагноз первичного апноэ у недоношенных новорожденных ставится методом исключения. Другие причины апноэ (например, повреждение ЦНС, врожденные поражения легких, анемия, сепсис, нарушение обмена веществ, сердечно-сосудистые аномалии или обструктивное апноэ) необходимо исключить/предварительно устранить до начала назначения кофеина цитрата. Отсутствие реакции на лечение кофеина цитратом (подтверждается, при необходимости, определением концентрации в плазме) может служить подтверждением того, что апноэ вызвано другой причиной.

Поскольку кофеин является стимулятором ЦНС, сообщалось о случаях развития судорог при передозировке кофеином. Особую осторожность необходимо проявлять в случаях, когда кофеина цитрат назначается новорожденным с исходным наличием судорожных расстройств.

Кофеин увеличивает ЧСС, выброс левого желудочка и ударный объем. Кофеина цитрат должен использоваться с особой осторожностью у новорожденных с наличием сердечно-сосудистых патологий. Существует вероятность возникновения случаев тахиаритмии у предрасположенных к этому пациентов. У новорожденных это обычно проявляется простой синусовой тахикардией. Если наблюдалось нетипичное нарушение ритма в ходе кардиотокографии у плода, то кофеина цитрат назначают с особой осторожностью.

Частота побочных реакций у сильно недоношенных новорожденных с почечной/печеночной недостаточностью была выше по сравнению с недоношенными новорожденными без поражения органов. У данной группы пациентов во избежание токсических явлений дозы кофеина следует корректировать на основании результатов определения концентрации кофеина в плазме.

У новорожденных, матери которых до родов употребляли большое количество кофеина, необходимо определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, в виду того, что кофеин легко проникает через плаценту в кровоток плода. Кормящие матери, грудные дети которых получают лечение кофеина цитратом, не должны употреблять продукты, содержащие кофеин, напитки или препараты, содержащие кофеин, в виду того, что кофеин выделяется с грудным молоком.

У новорожденных, которым предварительно назначался теофиллин, следует определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, поскольку у недоношенных новорожденных теофиллин метаболизируется с образованием кофеина.

Некротизирующий энтероколит является частой причиной осложнений и смертности у недоношенных новорожденных. Существуют данные о возможной взаимосвязи между применением метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита. Однако причинно-следственная связь между применением кофеина или других метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита не установлена. В связи с этим всех недоношенных новорожденных следует тщательно контролировать на отсутствие признаков развития некротизирующего энтероколита.

Кофеина цитрат следует с особой осторожностью назначать пациентам с гастроэзофагеальным рефлюксом, поскольку лечение может ухудшить данное состояние. Кофеина цитрат может быть причиной ускорения метаболизма, что может привести к увеличению потребности в энергии и питательных веществах в ходе лечения

Диурез и потери электролитов, вызванные кофеина цитратом, могут потребовать коррекции водного и электролитного дисбаланса.

Панобиностат применяют в составе комбинированной терапии, поэтому перед тем, как начать терапию, необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению бортезомиба и дексаметазона.

У пациентов, получавших лечение панобиностатом, отмечались неблагоприятные побочные реакции со стороны крови, в частности тромбоцитопения тяжелой степени, нейтропения и анемия (степени 3 и 4 по СТС), в связи с чем до начала применения препарата Фаридак и достаточно часто на фоне его применения следует проводить общий анализ крови (особенно перед каждой инъекцией бортезомиба).

До начала лечения количество тромбоцитов должно составлять ≥100×10⁹/л, а АЧН ≥1.0×10⁹/л. До начала каждого цикла лечения число тромбоцитов должно составлять >100×10⁹/л. У пациентов с тромбоцитопенией степени 3 по СТС (количество тромбоцитов <50×10⁹/л, с кровотечением) может потребоваться временная отмена панобиностата и/или последующее уменьшение его дозы. При наличии клинических показаний может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.

Следует учитывать повышенный риск тромбоцитопении и возможного кровотечения, особенно у пациентов с нарушениями свертываемости крови, получающими длительную терапию антикоагулянтами.

У пациентов с активными инфекциями лечение панобиностатом начинать не следует. До начала применения необходимо вылечить имеющиеся у пациента инфекционные заболевания. Во время лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления признаков и симптомов инфекций; в случае если диагностировано инфекционное заболевание, следует незамедлительно начать соответствующее лечение и рассмотреть возможность отмены панобиностата.

В случае если диагностировано инвазивное инфекционное заболевание грибковой этиологии, следует отменить панобиностат и начать соответствующее лечение.

Тошнота, диарея, запор и рвота, которые наблюдались в ход лечения, иногда требовали применения противорвотных и противодиарейных препаратов. В ходе лечения следует периодически контролировать водно-электролитный баланс, в особенности содержание калия, магния и фосфора в сыворотке крови; в случае клинической необходимости эти показатели следует корректировать во избежание развития обезвоживания и нарушений водно-электролитного баланса.

Профилактические противорвотные средства следует применять по назначению врача в соответствии с клиническими рекомендациями. Противорвотные средства, способные удлинять интервал QT, такие как доласетрон, ондансетрон и трописетрон, следует применять с осторожностью.

При первых признаках кишечных колик, жидкого стула или диареи рекомендуется начать лечение противодиарейными препаратами или дополнительное лечение в соответствии с клиническими рекомендациями. При необходимости коррекции водно-электролитных нарушений следует провести заместительную инфузионную терапию. Следует с осторожностью применять лекарственные препараты, обладающие слабительными свойствами, из-за возможного усиления диареи. Пациентам следует проконсультироваться с лечащим врачом для решения вопроса о применении любых слабительных средств.

До начала лечения и во время лечения необходимо контролировать содержание электролитов (например, калия, магния и фосфора) и проводить ЭКГ, особенно у пациентов с тяжелыми побочными реакциями со стороны ЖКТ.

Панобиностат следует с осторожностью применять у пациентов с удлинением интервала QT или с высоким риском удлинения интервала QT, в частности у пациентов: с синдромом удлинения интервала QT; с неконтролируемым или серьезным заболеванием сердца, в том числе недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически значимой брадикардией. Одновременно применять препараты, способные удлинять интервал QTc, не рекомендуется.

Функцию печени необходимо контролировать до начала лечения и регулярно во время лечения. В случае если у пациента выявлены нарушения биохимических показателей функции печени, можно рассмотреть вопрос о коррекции дозы; при этом следует тщательно контролировать состояние пациента до тех пор, пока активность аминотрансфераз и концентрация общего билирубина в сыворотке крови не нормализуются или не вернутся к исходным значениям. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени применение панобиностата противопоказано из-за недостаточности клинических данных. Следует рассмотреть вопрос об изменении дозы бортезомиба.

Следует контролировать функцию щитовидной железы и гипофиза с определением концентрации соответствующих гормонов (например, свободного Т4 и ТСГ) по клиническим показаниям.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Панобиностат может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с возможностью развития головокружения и других побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности.

Взаимопревращение кофеина и теофиллина наблюдается у недоношенных новорожденных. Поэтому данные препараты не следует назначать одновременно. Изофермент CYP1A2 является основным ферментом, участвующим в метаболизме кофеина у взрослых, в силу этого кофеин потенциально может взаимодействовать с веществами, которые являются субстратами для CYP1A2, ингибиторами CYP1A2 или индукторами CYP1A2. Тем не менее, метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных ограничен в виду незрелости печеночных ферментных систем.

Хотя существует мало данных о взаимодействии кофеина с другими действующими веществами у недоношенных новорожденных, тем не менее, назначают более низкие дозы кофеина цитрата при одновременном назначении соединений, которые снижают элиминацию кофеина у взрослых (например, циметидин и кетоконазол), и более высокие дозы, если одновременно назначают соединения, которые, наоборот, увеличивают элиминацию кофеина (например, фенобарбитал и фенитоин). Если появляются сомнения о потенциальном взаимодействии назначенных веществ с кофеином, определяют концентрацию кофеина в плазме.

Поскольку избыточный бактериальный рост в кишечнике связан с развитием некротизирующего энтероколита, совместное применение кофеина цитрата с лекарственными препаратами, подавляющими желудочную секрецию (блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов или ингибиторы протоновой помпы может теоретически увеличить вероятность развития некротизирующего энтероколита.

Совместное назначение кофеина и доксапрама (дыхательный аналептик) может потенцировать их стимулирующий эффект на кардиореспираторную системы и ЦНС. Если показано одновременное применение этих препаратов, то следует тщательно контролировать ЧСС и АД.

Панобиностат метаболизируется главным образом при участии изоферментов CYP и других белков. Примерно 40% панобиностата метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. Роль изоферментов CYP2D6 и 2С19 в метаболизме панобиностата, поэтому лекарственные препараты, способные влиять на активность изофермента CYP3A4, могут оказывать влияние на фармакокинетику панобиностата. Панобиностат является субстратом P-гликопротеина.

В случае однократного применения панобиностата в дозе 20 мг одновременно с кетоконазолом, сильным ингибитором изофермента CYP3A, значения C_max и AUC панобиностата были соответственно в 1.6 и 1.8 раз выше, чем в случае применения панобиностата в качестве монотерапии. У пациентов, одновременно получающих терапию лекарственными препаратами - сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Pgp (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, позаконазол и нефазодон), необходимо снизить дозу панобиностата до 10 мг.

У пациентов с нарушениями функции печени, одновременно получающих терапию лекарственными препаратами - сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, следует избегать применения панобиностата из-за недостаточности клинических данных.

Пациентов следует предупредить о необходимости избегать употребления плодов карамболы, гранатов или гранатового сока, грейпфрутов или грейпфрутового сока, которые способны ингибировать изоферменты CYP3А и могут увеличивать биодоступность панобиностата.

В клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой экспозиция панобиностата в случае его применения одновременно с дексаметазоном (дозозависимым слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4) снижалась приблизительно на 20%. Выраженный эффект сильных индукторов способен снижать эффективность панобиностата, по этой причине его не следует применять одновременно с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. авасимиб, карбамазепин, митотан, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и зверобой продырявленный).

Панобиностат увеличивал С_max и AUC декстрометорфана (субстрата изофермента CYP2D6) в 1.8 и 1.6 раз соответственно.

Следует избегать применения панобиностата одновременно с чувствительными субстратами изофермента CYP2D6 (например, атомоксетином, дезипирамином, декстрометорфаном, метопрололом, небивололом, перфеназином, толтеродином и венлафаксином) или с субстратами изофермента CYP2D6, имеющими узкий терапевтический диапазон (например, тиоридазин, пимозид). Если совместного применения с субстратами изофермента CYP2D6 избежать не удается, то необходимо регулярно обследовать пациентов для предотвращения развития нежелательных явлений.

По данным доклинических и клинических исследований, панобиностат может удлинять интервал QT. Применять его одновременно с антиаритмическими средствами (в т.ч. амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол) и другими препаратами, способными удлинять интервал QT (в т.ч. хлорохин, галофантрин, кларитромицин, метадон, моксифлоксацин, бепридил и пимозид), не рекомендуется. Противорвотные средства, способные удлинять интервал QT, такие как доласетрон, ондансетрон и трописетрон, следует применять с осторожностью.