Кофеина цитрат и Фортедетрим

Лечение первичного апноэ (остановки дыхания) у недоношенных новорожденных.

• лечение и профилактика дефицита и недостаточности витамина D и состояний, вызванных дефицитом витамина D у взрослых.

В/в в виде в виде контролируемой внутривенной инфузии при помощи шприцевого инфузомата или другого прибора для дозированной инфузии. Нагрузочная доза - 20 мг/кг, поддерживающая - 5 мг/кг.

Альтернативно поддерживающая доза 5 мг/кг тела может быть введена внутрь при помощи назогастрального зонда каждые 24 ч.

Не применяют в/м, п/к, интратекально, а также в виде внутрибрюшинной инъекции.

Следует применять только в неонатологическом ОИТ, которое оснащено соответствующим оборудованием, обеспечивающим тактику ведения больных и мониторинг.

Начинать лечение кофеина цитратом необходимо под наблюдением врача, имеющего опыт работы в неонатологическом ОИТ.

Препарат принимают внутрь, желательно во время основного приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой.

Капсулы 2000 МЕ и 4000 МЕ

Лечение дефицита витамина D (уровень 25(ОН)D ≤20 нг/мл) у взрослых – 8000 МЕ (4 капс. 2000 МЕ или 2 капс. 4000 МЕ)/сут в течение 8 недель.

Лечение недостаточности витамина D (уровень 25(ОН)D – 20-29 нг/мл) у взрослых – 8000 МЕ (4 капс. 2000 МЕ или 2 капс. 4000 МЕ)/сут в течение 4 недель.

Поддержание нормального уровня витамина D (уровень 25(ОН)D ≥30 нг/мл) у взрослых – 2000 МЕ (1 капс.)/сут.

Капсулы 10000 МЕ

Лечение дефицита витамина D (уровень 25(ОН)D ≤20 нг/мл) у взрослых – 50000 МЕ (5 капс. 10000 МЕ) 1 раз в неделю в течение 8 недель.

Лечение недостаточности витамина D (уровень 25(ОН)D – 20-29 нг/мл) у взрослых – 50000 МЕ (5 капс. 10000 МЕ) 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Поддержание нормального уровня витамина D (уровень 25(ОН)D ≥30 нг/мл) у взрослых – 10000 МЕ (1 капс.) 1 раз в неделю.

При длительном лечении следует регулярно определять концентрацию кальция в крови и моче, а также определять функцию почек путем измерения сывороточной концентрации креатинина. При необходимости доза должна быть скорректирована с учетом концентрации кальция в сыворотке крови.

У пациентов с заболеваниями печени коррекция дозы не требуется.

Препарат не следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Повышенная чувствительность к кофеина цитрату.

С осторожностью

Сопутствующие заболевания у плода сердечно-сосудистой системы; наличие судорожного синдрома, печеночной или почечной недостаточности; чрезмерное потребление матерью новорожденного кофеин-содержащих продуктов в период непосредственно перед родами. С особой осторожностью применять у пациентов с гастроэзофагеальным рефлюксом

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ;
• гиперкальциемия и/или гиперкальциурия;
• мочекаменная болезнь (образование кальциевых оксалатных камней);
• гипервитаминоз D;
• псевдогипопаратиреоз;
• саркоидоз;
• активная форма туберкулеза легких;
• тяжелая почечная недостаточность;
• беременность (в данных дозировках);
• период грудного вскармливания (в данных дозировках);
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: прием дополнительных количеств колекальциферола и кальция (например, в составе других препаратов), при нарушениях экскреции кальция и фосфатов с мочой, при лечении иммобилизованных пациентов, при одновременном приеме тиазидов, сердечных гликозидов (особенно гликозидов наперстянки), производных бензотиадиазина, у пациентов с атеросклерозом.

Со стороны нервной системы: возможно - стимуляция ЦНС, проявляющаяся судорогами, раздражительностью, возбужденным состоянием, синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, аритмия, артериальная гипертензия, увеличение ударного объема.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия.

Данные побочные эффекты дозозависимые, поэтому существует необходимость определения концентрации кофеина в плазме крови и уменьшения дозы.

Нежелательные реакции кофеина цитрата, опубликованные в литературе и полученные в пострегистрационном исследовании безопасности приведены ниже.

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - сепсис.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ: часто — гипергликемия, частота неизвестна - гипогликемия, плохая прибавка в массе тела, пищевая непереносимость.

Со стороны нервной системы: нечасто - судороги, частота неизвестна - раздражительность, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, возбужденное состояние, поражение головного мозга.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, нечасто - аритмия, частота неизвестна - увеличение выброса левого желудочка, увеличение ударного объема.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - отрыжка, увеличение объема желудочного аспирата, некротизирующий энтероколит.

Местные реакции: часто - раздражение и воспаление в месте инфузии, флебит.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - увеличение содержания натрия и кальция в моче, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня тироксина, увеличение диуреза.

Классификация частоты нежелательных реакций: нечасто (≥1/1000-<1/100), редко (≥1/10000-<1/1000), неизвестно (на основании имеющихся данных определить частоту невозможно).

Со стороны иммунной системы: неизвестно - реакции гиперчувствительности, такие как ангионевротический отек или отек гортани.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперкальциемия или гиперкальциурия.

Со стороны ЖКТ: неизвестно - запор, вздутие живота, тошнота, абдоминальная боль, диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - зуд, сыпь, крапивница.

Психостимулирующее средство. По структуре кофеин схож с метилксантинами - теофиллином и теобромином. Большинство его эффектов связано с антагонизмом к аденозиновым рецепторам подтипов A₁ и A_2A, продемонстрированных в испытаниях связывания рецептора и отмеченные в концентрациях, приближающихся к достигаемым терапевтически по данному показанию. Основной эффект кофеина заключается в стимуляции ЦНС. Это лежит в основе активности кофеина при апноэ недоношенных, когда он, предположительно, оказывает следующие эффекты: стимуляция дыхательного центра; увеличение минутной вентиляции; снижение порога чувствительности к гиперкапнии; усиление ответа на гиперкапнию; повышение тонуса скелетных мышц; уменьшение слабости диафрагмы; увеличение скорости основного обмена; увеличение потребления кислорода.

Действие кофеина наблюдается в течение нескольких минут после начала инфузии.

Витамин D₃ является естественной формой витамина D, которая образуется у человека в коже под действием солнечных лучей. По сравнению с витамином D₂ характеризуется на 25% более высокой активностью.

Витамин D связывается со специфическим рецептором витамина D (VDR), который регулирует экспрессию многих генов, включая гены ионного канала TRPV6 (обеспечивает абсорбцию кальция в кишечнике), CALB1 (кальбиндин; обеспечивает транспорт кальция в кровеносное русло), BGLAP (остеокальцин; обеспечивает минерализацию костной ткани и гомеостаз кальция), SPP1 (остеопонтин; регулирует миграцию остеокластов), REN (ренин; обеспечивает регуляцию АД, являясь ключевым элементом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы регуляции), IGFBP (связывающий белок инсулинподобного фактора роста; усиливает действие инсулинподобного фактора роста), FGF23 и FGFR23 (фактор роста фибробластов 23; регулируют уровни кальция, фосфат-аниона, процессы клеточного деления фибробластов), TGFB1 (трансформирующий фактор роста бета-1; регулирует процессы клеточного деления и дифференцировки остеоцитов, хондроцитов, фибробластов и кератиноцитов), LRP2 (ЛПНП-рецептор-связанный белок 2; является посредником эндоцитоза ЛПНП), INSR (рецептор инсулина; обеспечивает эффекты инсулина на любые типы клеток).

Витамин D₃ является активным антирахитическим фактором. Самой важной функцией витамина D₃ является регулирование метаболизма кальция и фосфатов, что способствует правильной минерализации и росту скелета.

Колекальциферол играет существенную роль в абсорбции кальция и фосфатов в кишечнике, в транспорте минеральных солей и в процессе кальцификации костей, регулирует также выведение кальция и фосфатов почками.

Концентрация ионов кальция в крови обусловливает поддержание тонуса мышц скелетной мускулатуры, функцию миокарда, способствует проведению нервного возбуждения, регулирует процесс свертывания крови.

Недостаток витамина D в пище, нарушение его всасывания, дефицит кальция, а также недостаточное пребывание на солнце в период быстрого роста ребенка приводит к рахиту, у взрослых – к остеомаляции, у беременных могут возникнуть симптомы тетании, нарушение процессов обызвествления костей новорожденных.

Повышенная потребность в витамине D возникает у женщин в период менопаузы, поскольку у них часто развивается остеопороз в связи с гормональными нарушениями.

Витамин D обладает рядом так называемых внескелетных эффектов.

Витамин D участвует в функционировании иммунной системы путем модуляции уровней цитокинов и регулирует деление лимфоцитов Т-хелперов и дифференцировку В-лимфоцитов. В ряде исследований отмечено снижение заболеваемости инфекциями дыхательных путей на фоне приема витамина D.

Показано, что витамин D является важным звеном гомеостаза иммунной системы: предотвращает аутоиммунные заболевания (в т.ч. сахарный диабет 1 типа, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, воспалительные болезни кишечника).

Витамин D обладает антипролиферативным и продифференцирующим эффектами, которые обусловливают онкопротекторное действие витамина D. Отмечено, что частота некоторых опухолей (рак молочной железы, рак толстого кишечника) повышается на фоне низкого уровня витамина D в крови.

Витамин D участвует в регуляции углеводного и жирового метаболизма путем влияния на синтез IRS1 (субстрат рецептора инсулина 1; участвует во внутриклеточных путях проведения сигнала рецептора инсулина), IGF (инсулинподобный фактор роста; регулирует баланс жировой и мышечной ткани), PPAR-δ (активированный рецептор пролифераторов пероксисом, тип δ; способствует переработке избыточного холестерина).

По данным эпидемиологических исследований дефицит витамина D ассоциирован с риском метаболических нарушений (метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа).

Рецепторы и метаболизирующие ферменты витамина D экспрессируются в артериальных сосудах, сердце и практически всех клетках и тканях, имеющих отношение к патогенезу сердечно-сосудистых заболеваний. На животных моделях показаны антиатеросклеротическое действие, супрессия ренина и предупреждение повреждения миокарда и другое. Низкие уровни витамина D у человека связаны с неблагоприятными факторами риска сердечно-сосудистой патологии, такими как сахарный диабет, дислипидемия, артериальная гипертензия, и ассоциированы с риском сердечно-сосудистых катастроф, в т.ч. инсультов. В исследованиях на экспериментальных моделях болезни Альцгеймера показано, что витамин D₃ снижал накопление амилоида в мозге и улучшал когнитивную функцию. В неинтервенционных исследованиях у человека показано, что частота развития деменции и болезни Альцгеймера увеличивается на фоне низкого уровня витамина D и низкого диетарного потребления витамина D. Отмечалось ухудшение когнитивной функции и заболеваемости болезнью Альцгеймера при низких уровнях витамина D.

Кофеина цитрат легко диссоциирует в водных растворах. Цитрат быстро метаболизируется при инфузии или при приеме внутрь. После приема кофеина внутрь в дозе 10 мг/кг у недоношенных новорожденных C_max кофеина в плазме находилась в диапазоне от 6 до 10 мг/л, среднее время достижения C_max (T_max) находилось в диапазоне от 30 мин до 2 ч. Кофеин быстро достигает головного мозга при применении кофеина цитрата. Концентрация кофеина в спинномозговой жидкости у недоношенных новорожденных приблизительно равна его концентрации в плазме. Средний V_d кофеина у грудных детей (0.8-0.9 л/кг) несколько больше, чем у взрослых (0.6 л/кг). Данные о связывании с белками плазмы у новорожденных или грудных детей отсутствуют. У взрослых среднее связывание с белками плазмы in vitro составляет приблизительно 36%. Кофеин легко проникает через плацентарный барьер в кровоток плода и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных весьма ограничен из-за незрелости ферментных систем печени, и большая часть активного вещества выводится с мочой. Изофермент CYP1A2 печени участвует в метаболизме кофеина у взрослых. Возможно взаимопревращение кофеина и теофиллина у недоношенных новорожденных; после назначения теофиллина уровень содержания кофеина составляет приблизительно 25% от уровня содержания теофиллина; можно ожидать, что приблизительно 3-8% введенного кофеина трансформируется в теофиллин.

У детей первого года жизни выведение кофеина протекает значительно медленнее, чем у взрослых из-за функциональной незрелости печени и/или почек. У новорожденных КК почти полностью происходит путем почечной экскреции. Средний T_1/2 и фракция кофеина, выводящаяся в неизмененном виде с мочой (Ae), у грудных детей имеет обратную корреляцию с возрастом. У новорожденных T_1/2 составляет приблизительно 3-4 дня и Ae - приблизительно 86% (в течение 6 дней). К возрасту 9 месяцев метаболизм кофеина у детей приблизительно равен метаболизму у взрослых (T_1/2 - 5 ч и Ae - 1%). При наличии тяжелой почечной недостаточности из-за потенциальной возможности кумуляции требуется сниженная суточная поддерживающая доза кофеина, и дозы должны определяться измерением содержания кофеина в крови. У недоношенных новорожденных с холестатическим гепатитом обнаруживается удлинение T_1/2 кофеина и повышение его концентрации в плазме выше нормального уровня, что предполагает особое внимание при выборе доз у таких пациентов/

Всасывание

Колекальциферол (витамин D₃) при пероральном приеме практически полностью всасывается (80%) в тонкой кишке. После однократного приема внутрь колекальциферола C_max в сыворотке крови основной формы достигается примерно через 7 дней.

Распределение

Колекальциферол накапливается в печени, костях, скелетных мышцах, почках, надпочечниках, миокарде, жировой ткани. C_max в тканях достигается через 4-5 ч, после чего концентрация несколько снижается, сохраняясь длительное время на постоянном уровне. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Концентрация в сыворотке крови неактивного метаболита 25-гидроксикальциферола (25(OH)D₃, кальцидиол) может быть увеличена в течение нескольких месяцев после приема колекальциферола в больших дозах. Гиперкальциемия, вызванная передозировкой, может сохраняться в течение нескольких недель.

Колекальциферол проникает через плацентарный барьер и проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Колекальциферол в плазме крови связывается с альфа-2-глобулинами и частично с альбуминами и транспортируется в печень, где происходит микросомальное гидроксилирование с образованием неактивного метаболита 25-гидроксикальциферола (25(OH)D₃, кальцидиол). Концентрация циркулирующего в крови кальцидиола является показателем уровня витамина D в организме. Кальцидиол подвергается повторному гидроксилированию в почках с образованием доминирующего активного метаболита 1,25-гидроксиколекальциферола (1,25(OH)2D₃, кальцитриол).

Выведение

25(OH)D₃ медленно выводится с Т_1/2 около 50 дней. Основным путем выведения колекальциферола, а также его метаболитов является желчь (кал), и не менее 2% указанных веществ выделяется почками.

В исследованиях на животных установлено, что высокие дозы кофеина оказывают эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данное влияние не имеет значения при краткосрочном применении кофеина цитрата у недоношенных новорожденных.

Кофеин выделяется с грудным молоком и легко проникает через плацентарный барьер в кровоток плода. Кормящим грудью матерям новорожденных, получающих лечение кофеина цитратом, следует избегать употребления пищи, напитков и лекарственных средств, содержащих кофеин. У недоношенных новорожденных, матери которых употребляли до их рождения большое количество кофеина, следует определять исходные концентрации кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом.

Применение препарата Фортедетрим в период беременности и грудного вскармливания не рекомендуется в данных дозировках в связи с превышением рекомендуемой суточной дозой 1000 МЕ. Во время беременности и в период грудного вскармливания рекомендуется применение препаратов колекальциферола в более низких дозах, например, Аквадетрим.

Диагноз первичного апноэ у недоношенных новорожденных ставится методом исключения. Другие причины апноэ (например, повреждение ЦНС, врожденные поражения легких, анемия, сепсис, нарушение обмена веществ, сердечно-сосудистые аномалии или обструктивное апноэ) необходимо исключить/предварительно устранить до начала назначения кофеина цитрата. Отсутствие реакции на лечение кофеина цитратом (подтверждается, при необходимости, определением концентрации в плазме) может служить подтверждением того, что апноэ вызвано другой причиной.

Поскольку кофеин является стимулятором ЦНС, сообщалось о случаях развития судорог при передозировке кофеином. Особую осторожность необходимо проявлять в случаях, когда кофеина цитрат назначается новорожденным с исходным наличием судорожных расстройств.

Кофеин увеличивает ЧСС, выброс левого желудочка и ударный объем. Кофеина цитрат должен использоваться с особой осторожностью у новорожденных с наличием сердечно-сосудистых патологий. Существует вероятность возникновения случаев тахиаритмии у предрасположенных к этому пациентов. У новорожденных это обычно проявляется простой синусовой тахикардией. Если наблюдалось нетипичное нарушение ритма в ходе кардиотокографии у плода, то кофеина цитрат назначают с особой осторожностью.

Частота побочных реакций у сильно недоношенных новорожденных с почечной/печеночной недостаточностью была выше по сравнению с недоношенными новорожденными без поражения органов. У данной группы пациентов во избежание токсических явлений дозы кофеина следует корректировать на основании результатов определения концентрации кофеина в плазме.

У новорожденных, матери которых до родов употребляли большое количество кофеина, необходимо определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, в виду того, что кофеин легко проникает через плаценту в кровоток плода. Кормящие матери, грудные дети которых получают лечение кофеина цитратом, не должны употреблять продукты, содержащие кофеин, напитки или препараты, содержащие кофеин, в виду того, что кофеин выделяется с грудным молоком.

У новорожденных, которым предварительно назначался теофиллин, следует определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, поскольку у недоношенных новорожденных теофиллин метаболизируется с образованием кофеина.

Некротизирующий энтероколит является частой причиной осложнений и смертности у недоношенных новорожденных. Существуют данные о возможной взаимосвязи между применением метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита. Однако причинно-следственная связь между применением кофеина или других метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита не установлена. В связи с этим всех недоношенных новорожденных следует тщательно контролировать на отсутствие признаков развития некротизирующего энтероколита.

Кофеина цитрат следует с особой осторожностью назначать пациентам с гастроэзофагеальным рефлюксом, поскольку лечение может ухудшить данное состояние. Кофеина цитрат может быть причиной ускорения метаболизма, что может привести к увеличению потребности в энергии и питательных веществах в ходе лечения

Диурез и потери электролитов, вызванные кофеина цитратом, могут потребовать коррекции водного и электролитного дисбаланса.

Если одновременно назначены другие препараты, содержащие колекальциферол, следует учитывать дозу колекальциферола, содержащегося в препарате Фортедетрим. Дополнительное применение колекальциферола или кальция следует проводить только под наблюдением врача. В этом случае необходимо контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови и моче. У пациентов с почечной недостаточностью, получающих лечение препаратом Фортедетрим, следует контролировать показатели метаболизма кальция и фосфатов. Препарат не следует применять у пациентов с предрасположенностью к кальциевому нефроуролитиазу.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушенной экскрецией кальция и фосфатов с мочой, при лечении производными бензотиазидина и у иммобилизованных пациентов (риск развития гиперкальциемии и гиперкальциурии). У таких пациентов следует контролировать концентрацию кальция в плазме крови и моче.

Препарат не следует принимать при псевдогипопаратиреозе, поскольку в фазе нормальной чувствительности к колекальциферолу потребность в колекальцифероле может уменьшаться, что приводит к риску развития отсроченной передозировки. В таких случаях лучше использовать активные метаболиты витамина D, позволяющие более точно регулировать дозу.

При длительном лечении препаратом Фортедетрим следует контролировать концентрацию кальция в плазме крови и моче, а также проводить оценку функции почек путем измерения концентрации сывороточного креатинина. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста и при сопутствующем лечении сердечными гликозидами или диуретиками.

В случае развития гиперкальциемии на фоне лечения препаратом Фортедетрим (концентрация кальция в крови превышает 7.5 ммоль/24 ч (300 мг/24 ч) или наличия признаков нарушения функции почек дозу препарата необходимо снизить или приостановить лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по влиянию на способность управлять транспортным средством и работу с механизмами не проводились.

Взаимопревращение кофеина и теофиллина наблюдается у недоношенных новорожденных. Поэтому данные препараты не следует назначать одновременно. Изофермент CYP1A2 является основным ферментом, участвующим в метаболизме кофеина у взрослых, в силу этого кофеин потенциально может взаимодействовать с веществами, которые являются субстратами для CYP1A2, ингибиторами CYP1A2 или индукторами CYP1A2. Тем не менее, метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных ограничен в виду незрелости печеночных ферментных систем.

Хотя существует мало данных о взаимодействии кофеина с другими действующими веществами у недоношенных новорожденных, тем не менее, назначают более низкие дозы кофеина цитрата при одновременном назначении соединений, которые снижают элиминацию кофеина у взрослых (например, циметидин и кетоконазол), и более высокие дозы, если одновременно назначают соединения, которые, наоборот, увеличивают элиминацию кофеина (например, фенобарбитал и фенитоин). Если появляются сомнения о потенциальном взаимодействии назначенных веществ с кофеином, определяют концентрацию кофеина в плазме.

Поскольку избыточный бактериальный рост в кишечнике связан с развитием некротизирующего энтероколита, совместное применение кофеина цитрата с лекарственными препаратами, подавляющими желудочную секрецию (блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов или ингибиторы протоновой помпы может теоретически увеличить вероятность развития некротизирующего энтероколита.

Совместное назначение кофеина и доксапрама (дыхательный аналептик) может потенцировать их стимулирующий эффект на кардиореспираторную системы и ЦНС. Если показано одновременное применение этих препаратов, то следует тщательно контролировать ЧСС и АД.

Одновременный прием противосудорожных лекарственных препаратов (таких как фенитоин) или барбитуратов (и, возможно, других лекарственных средств, индуцирующих ферменты печени) может снизить эффективность колекальциферола за счет увеличения скорости биотрансформации колекальциферола в неактивные метаболиты.

Сопутствующая терапия препаратами ГКС может снижать эффективность колекальциферола.

Пероральный прием колекальциферола может усилить терапевтический эффект и токсический потенциал наперстянки и других сердечных гликозидов (риск развития аритмии) за счет развития гиперкальциемии. Требуется тщательное медицинское наблюдение, контроль показателей ЭКГ и уровней кальция в плазме крови и моче, и, при необходимости, коррекция дозы сердечных гликозидов.

В случае сопутствующей терапии тиазидными диуретиками, которые уменьшают экскрецию кальция с мочой, рекомендуется контролировать содержание кальция в сыворотке крови и моче.

Одновременное лечение ионообменными смолами (такими как колестирамин), препаратами орлистата или слабительными средствами (такими как парафиновое масло) может уменьшать всасывание колекальциферола в пищеварительном тракте.

Одновременный прием рифампицина и изониазида может снизить эффективность препарата из-за увеличения скорости биотрансформации колекальциферола.

На фоне одновременного приема антацидов, содержащих магний, и колекальциферола может повышаться концентрация магния в крови.

На фоне одновременного приема антацидов, содержащих алюминий, и колекальциферола может повышаться концентрация алюминия в крови, что увеличивает риск токсического воздействия алюминия.

Симптомы

Порог интоксикации для колекальциферола варьирует между 40000 и 100000 МЕ/сут в течение 1-2 месяцев у взрослых с нормальной функцией паращитовидных желез. У новорожденных и маленьких детей может отмечаться чувствительность к гораздо более низким концентрациям.

Острая и хроническая передозировка может привести к увеличению уровней фосфора в сыворотке крови и моче и гиперкальциемии, которая может иметь персистирующий характер и потенциально угрожать жизни.

Типичные изменения биохимических показателей включают гиперкальциемию, гиперкальциурию, а также повышение в сыворотке крови уровня 25-гидроксикальциферола (25(OH)D₃, кальцидиол). Хроническая передозировка колекальциферола может привести к отложению кальция в тканях и паренхиматозных органах, прежде всего в почках (мочекаменная болезнь, нефрокальциноз) и сосудах.

Симптомы носят общий характер и проявляются в виде тошноты, рвоты, также первоначально в виде диареи, позже – в виде запора, потери аппетита, слабости, головной боли, боли в мышцах и суставах, мышечной слабости, азотемии, постоянной сонливости, полидипсии и полиурии и, на завершающей стадии, в виде обезвоживания организма. Передозировка колекальциферола может вызывать изменения ЭКГ, нарушения ритма сердца, панкреатит, почечную недостаточность.

Лечение

Прежде всего необходимо прекратить прием колекальциферола. Для устранения гиперкальциемии, вызванной передозировкой колекальциферола, требуется несколько недель. В зависимости от степени гиперкальциемии в качестве мер лечения назначают диету с низким содержанием кальция или полностью без кальция, потребление большого количества жидкости, форсированный диурез с применением фуросемида, а также ГКС и кальцитонин. При сохранной функции почек концентрация кальция может быть значительно снижена путем инфузии изотонического раствора хлорида натрия (3-6 л в течение 24 ч) с добавлением фуросемида и, в некоторых случаях, также натрия эдетата в дозе 15 мг/кг/ч, при одновременном мониторинге уровня кальция и данных ЭКГ. Не следует применять инфузию фосфатов для уменьшения гиперкальциемии, вызванной передозировкой колекальциферола, в связи с опасностью развития метастатической кальцификации. При олиго-, анурии следует провести гемодиализ (диализат без кальция).

Специфического антидота не существует.

Рекомендуется обращать внимание пациентов на симптомы возможной передозировки при длительном приеме препарата в высоких дозах (тошнота, рвота, первоначально – диарея, позже – запор, потеря аппетита, слабость, головная боль, боль в мышцах и суставах, мышечная слабость, постоянная сонливость, полидипсия и полиурия).