Кофеина цитрат и Окумед

Лечение первичного апноэ (остановки дыхания) у недоношенных новорожденных.

• повышенное внутриглазное давление (офтальмогипертензия);
• открытоугольная глаукома;
• вторичная глаукома;
• для снижения внутриглазного давления при закрытоугольной глаукоме (в качестве дополнительного средства в комбинации с миотиками);
• врожденная глаукома (при недостаточности прочих терапевтических мер).

В/в в виде в виде контролируемой внутривенной инфузии при помощи шприцевого инфузомата или другого прибора для дозированной инфузии. Нагрузочная доза - 20 мг/кг, поддерживающая - 5 мг/кг.

Альтернативно поддерживающая доза 5 мг/кг тела может быть введена внутрь при помощи назогастрального зонда каждые 24 ч.

Не применяют в/м, п/к, интратекально, а также в виде внутрибрюшинной инъекции.

Следует применять только в неонатологическом ОИТ, которое оснащено соответствующим оборудованием, обеспечивающим тактику ведения больных и мониторинг.

Начинать лечение кофеина цитратом необходимо под наблюдением врача, имеющего опыт работы в неонатологическом ОИТ.

Взрослым и детям старше 10 лет закапывают по 1 капле (капли глазные 0.25%) в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 2 раза/сут, при недостаточной эффективности - по 1 капле (капли глазные 0.5%) 2 раза/сут. При нормализации внутриглазного давления поддерживающая доза - 1 капля (капли глазные 0.25%) 1 раз/сут.

Детям до 10 лет назначают по 1 капле (капли глазные 0.25%) 2 раза/сут.

Препарат предназначен для длительного постоянного применения.

Пациент должен быть предупрежден, что только врач может изменить дозу или временно отменить препарат.

Повышенная чувствительность к кофеина цитрату.

С осторожностью

Сопутствующие заболевания у плода сердечно-сосудистой системы; наличие судорожного синдрома, печеночной или почечной недостаточности; чрезмерное потребление матерью новорожденного кофеин-содержащих продуктов в период непосредственно перед родами. С особой осторожностью применять у пациентов с гастроэзофагеальным рефлюксом

• бронхиальная астма или другие тяжелые хронические обструктивные заболевания дыхательных путей;
• синусовая брадикардия;
• AV-блокада II и III степени;
• острая сердечная недостаточность;
• тяжелая хроническая сердечная недостаточность (III и IV функциональный класс по классификации NYHA);
• кардиогенный шок;
• аллергические реакции с генерализованными кожными высыпаниями;
• атрофический ринит;
• дистрофические заболевания роговицы;
• период новорожденности;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают препарат пациентам с легочной недостаточностью, эмфиземой легких, тяжелой цереброваскулярной недостаточностью, сердечной недостаточностью (I и II функциональный класс по классификации NYHA), синоатриальной блокадой, артериальной гипертензией, сахарным диабетом, гипогликемией, тиреотоксикозом, миастенией, синдромом Рейе, при одновременном назначении других бета-адреноблокаторов, а также детям.

Со стороны нервной системы: возможно - стимуляция ЦНС, проявляющаяся судорогами, раздражительностью, возбужденным состоянием, синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, аритмия, артериальная гипертензия, увеличение ударного объема.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия.

Данные побочные эффекты дозозависимые, поэтому существует необходимость определения концентрации кофеина в плазме крови и уменьшения дозы.

Нежелательные реакции кофеина цитрата, опубликованные в литературе и полученные в пострегистрационном исследовании безопасности приведены ниже.

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - сепсис.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ: часто — гипергликемия, частота неизвестна - гипогликемия, плохая прибавка в массе тела, пищевая непереносимость.

Со стороны нервной системы: нечасто - судороги, частота неизвестна - раздражительность, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, возбужденное состояние, поражение головного мозга.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, нечасто - аритмия, частота неизвестна - увеличение выброса левого желудочка, увеличение ударного объема.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - отрыжка, увеличение объема желудочного аспирата, некротизирующий энтероколит.

Местные реакции: часто - раздражение и воспаление в месте инфузии, флебит.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - увеличение содержания натрия и кальция в моче, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня тироксина, увеличение диуреза.

Со стороны органа зрения: раздражение и гиперемия конъюнктивы, кожи век, жжение и зуд в глазах, слезотечение или уменьшение слезоотделения, светобоязнь, отек эпителия роговицы, точечная поверхностная кератопатия, гипестезия роговицы, диплопия, птоз, сухость глаз, кратковременное нарушение остроты зрения, блефарит, конъюнктивит, кератит. При проведении хирургических вмешательств по поводу глаукомы возможно развитие отслойки сосудистой оболочки глаза в послеоперационном периоде.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: боль в груди, сердечная недостаточность, брадикардия, брадиаритмия, снижение АД, коллапс, AV-блокада, остановка сердца, преходящие нарушения мозгового кровообращения.

Со стороны дыхательной системы: ринит, одышка, бронхоспазм, легочная недостаточность.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, слабость, депрессия, парестезии, миастения, сонливость, галлюцинации, звон в ушах, замедление скорости психомоторной реакции.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея.

Аллергические реакции: крапивница, экзема.

Прочие: носовое кровотечение, снижение потенции, алопеция.

Психостимулирующее средство. По структуре кофеин схож с метилксантинами - теофиллином и теобромином. Большинство его эффектов связано с антагонизмом к аденозиновым рецепторам подтипов A₁ и A_2A, продемонстрированных в испытаниях связывания рецептора и отмеченные в концентрациях, приближающихся к достигаемым терапевтически по данному показанию. Основной эффект кофеина заключается в стимуляции ЦНС. Это лежит в основе активности кофеина при апноэ недоношенных, когда он, предположительно, оказывает следующие эффекты: стимуляция дыхательного центра; увеличение минутной вентиляции; снижение порога чувствительности к гиперкапнии; усиление ответа на гиперкапнию; повышение тонуса скелетных мышц; уменьшение слабости диафрагмы; увеличение скорости основного обмена; увеличение потребления кислорода.

Действие кофеина наблюдается в течение нескольких минут после начала инфузии.

Неселективный бета-адреноблокатор для местного применения в офтальмологии. Не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью.

Препарат снижает как нормальное, так и повышенное внутриглазное давление за счет уменьшения образования внутриглазной жидкости. Не оказывает влияния на размер зрачка и аккомодацию.

Действие препарата проявляется через 20 мин после закапывания в конъюнктивальный мешок. Максимальное снижение внутриглазного давления развивается через 1-2 ч и сохраняется в течение 24 ч.

Кофеина цитрат легко диссоциирует в водных растворах. Цитрат быстро метаболизируется при инфузии или при приеме внутрь. После приема кофеина внутрь в дозе 10 мг/кг у недоношенных новорожденных C_max кофеина в плазме находилась в диапазоне от 6 до 10 мг/л, среднее время достижения C_max (T_max) находилось в диапазоне от 30 мин до 2 ч. Кофеин быстро достигает головного мозга при применении кофеина цитрата. Концентрация кофеина в спинномозговой жидкости у недоношенных новорожденных приблизительно равна его концентрации в плазме. Средний V_d кофеина у грудных детей (0.8-0.9 л/кг) несколько больше, чем у взрослых (0.6 л/кг). Данные о связывании с белками плазмы у новорожденных или грудных детей отсутствуют. У взрослых среднее связывание с белками плазмы in vitro составляет приблизительно 36%. Кофеин легко проникает через плацентарный барьер в кровоток плода и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных весьма ограничен из-за незрелости ферментных систем печени, и большая часть активного вещества выводится с мочой. Изофермент CYP1A2 печени участвует в метаболизме кофеина у взрослых. Возможно взаимопревращение кофеина и теофиллина у недоношенных новорожденных; после назначения теофиллина уровень содержания кофеина составляет приблизительно 25% от уровня содержания теофиллина; можно ожидать, что приблизительно 3-8% введенного кофеина трансформируется в теофиллин.

У детей первого года жизни выведение кофеина протекает значительно медленнее, чем у взрослых из-за функциональной незрелости печени и/или почек. У новорожденных КК почти полностью происходит путем почечной экскреции. Средний T_1/2 и фракция кофеина, выводящаяся в неизмененном виде с мочой (Ae), у грудных детей имеет обратную корреляцию с возрастом. У новорожденных T_1/2 составляет приблизительно 3-4 дня и Ae - приблизительно 86% (в течение 6 дней). К возрасту 9 месяцев метаболизм кофеина у детей приблизительно равен метаболизму у взрослых (T_1/2 - 5 ч и Ae - 1%). При наличии тяжелой почечной недостаточности из-за потенциальной возможности кумуляции требуется сниженная суточная поддерживающая доза кофеина, и дозы должны определяться измерением содержания кофеина в крови. У недоношенных новорожденных с холестатическим гепатитом обнаруживается удлинение T_1/2 кофеина и повышение его концентрации в плазме выше нормального уровня, что предполагает особое внимание при выборе доз у таких пациентов/

Всасывание

При местном применении тимолол быстро проникает через роговицу.

После инстилляции глазных капель C_max тимолола в водянистой влаге передней камеры глаза достигается через 1-2 ч.

В незначительном количестве поступает в системный кровоток путем абсорбции через сосуды конъюнктивы, слизистой носа и слезного тракта.

Выведение

Метаболиты тимолола выводятся преимущественно почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У новорожденных и детей младшего возраста C_max в плазме крови существенно превышает таковую у взрослых.

В исследованиях на животных установлено, что высокие дозы кофеина оказывают эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данное влияние не имеет значения при краткосрочном применении кофеина цитрата у недоношенных новорожденных.

Кофеин выделяется с грудным молоком и легко проникает через плацентарный барьер в кровоток плода. Кормящим грудью матерям новорожденных, получающих лечение кофеина цитратом, следует избегать употребления пищи, напитков и лекарственных средств, содержащих кофеин. У недоношенных новорожденных, матери которых употребляли до их рождения большое количество кофеина, следует определять исходные концентрации кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом.

Достаточного опыта по применению препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) нет, поэтому назначение препарата возможно только в случаях, когда предполагаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Установлено, что тимолол проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Во время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Диагноз первичного апноэ у недоношенных новорожденных ставится методом исключения. Другие причины апноэ (например, повреждение ЦНС, врожденные поражения легких, анемия, сепсис, нарушение обмена веществ, сердечно-сосудистые аномалии или обструктивное апноэ) необходимо исключить/предварительно устранить до начала назначения кофеина цитрата. Отсутствие реакции на лечение кофеина цитратом (подтверждается, при необходимости, определением концентрации в плазме) может служить подтверждением того, что апноэ вызвано другой причиной.

Поскольку кофеин является стимулятором ЦНС, сообщалось о случаях развития судорог при передозировке кофеином. Особую осторожность необходимо проявлять в случаях, когда кофеина цитрат назначается новорожденным с исходным наличием судорожных расстройств.

Кофеин увеличивает ЧСС, выброс левого желудочка и ударный объем. Кофеина цитрат должен использоваться с особой осторожностью у новорожденных с наличием сердечно-сосудистых патологий. Существует вероятность возникновения случаев тахиаритмии у предрасположенных к этому пациентов. У новорожденных это обычно проявляется простой синусовой тахикардией. Если наблюдалось нетипичное нарушение ритма в ходе кардиотокографии у плода, то кофеина цитрат назначают с особой осторожностью.

Частота побочных реакций у сильно недоношенных новорожденных с почечной/печеночной недостаточностью была выше по сравнению с недоношенными новорожденными без поражения органов. У данной группы пациентов во избежание токсических явлений дозы кофеина следует корректировать на основании результатов определения концентрации кофеина в плазме.

У новорожденных, матери которых до родов употребляли большое количество кофеина, необходимо определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, в виду того, что кофеин легко проникает через плаценту в кровоток плода. Кормящие матери, грудные дети которых получают лечение кофеина цитратом, не должны употреблять продукты, содержащие кофеин, напитки или препараты, содержащие кофеин, в виду того, что кофеин выделяется с грудным молоком.

У новорожденных, которым предварительно назначался теофиллин, следует определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, поскольку у недоношенных новорожденных теофиллин метаболизируется с образованием кофеина.

Некротизирующий энтероколит является частой причиной осложнений и смертности у недоношенных новорожденных. Существуют данные о возможной взаимосвязи между применением метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита. Однако причинно-следственная связь между применением кофеина или других метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита не установлена. В связи с этим всех недоношенных новорожденных следует тщательно контролировать на отсутствие признаков развития некротизирующего энтероколита.

Кофеина цитрат следует с особой осторожностью назначать пациентам с гастроэзофагеальным рефлюксом, поскольку лечение может ухудшить данное состояние. Кофеина цитрат может быть причиной ускорения метаболизма, что может привести к увеличению потребности в энергии и питательных веществах в ходе лечения

Диурез и потери электролитов, вызванные кофеина цитратом, могут потребовать коррекции водного и электролитного дисбаланса.

Пациент должен быть предупрежден о необходимости регулярного измерения внутриглазного давления и обследования роговицы, а также о необходимости прекратить применение препарата и обратиться к врачу при возникновении побочных эффектов.

При ношении мягких контактных линз не следует применять глазные капли Окумед, т.к. входящий в их состав консервант может откладываться в мягких контактных линзах и оказывать неблагоприятное воздействие на ткани глаза.

Жесткие контактные линзы следует вынимать перед закапыванием препарата и устанавливать их вновь через 15 мин.

При переводе пациентов на лечение Окумедом может понадобиться коррекция рефракции (после исчезновения эффектов применявшихся ранее миотиков).

Окумед необходимо отменить за 48 ч до проведения оперативного вмешательства с применением общей анестезии.

Окумед нельзя применять одновременно с антипсихотическими (нейролептики) и анксиолитическими (транквилизаторы) лекарственными средствами.

В период применения препарата не рекомендуется употреблять алкоголь (возможно резкое снижение АД).

Использование в педиатрии

Достаточного опыта по применению препарата у детей нет, поэтому назначение препарата возможно только в случаях, когда предполагаемая польза терапии превышает потенциальный риск развития побочных эффектов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Сразу после применения препарата возможно снижение четкости зрения и замедление психомоторных реакций, что может уменьшить способность к занятию потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания (особенно при одновременном употреблении алкоголя).

Взаимопревращение кофеина и теофиллина наблюдается у недоношенных новорожденных. Поэтому данные препараты не следует назначать одновременно. Изофермент CYP1A2 является основным ферментом, участвующим в метаболизме кофеина у взрослых, в силу этого кофеин потенциально может взаимодействовать с веществами, которые являются субстратами для CYP1A2, ингибиторами CYP1A2 или индукторами CYP1A2. Тем не менее, метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных ограничен в виду незрелости печеночных ферментных систем.

Хотя существует мало данных о взаимодействии кофеина с другими действующими веществами у недоношенных новорожденных, тем не менее, назначают более низкие дозы кофеина цитрата при одновременном назначении соединений, которые снижают элиминацию кофеина у взрослых (например, циметидин и кетоконазол), и более высокие дозы, если одновременно назначают соединения, которые, наоборот, увеличивают элиминацию кофеина (например, фенобарбитал и фенитоин). Если появляются сомнения о потенциальном взаимодействии назначенных веществ с кофеином, определяют концентрацию кофеина в плазме.

Поскольку избыточный бактериальный рост в кишечнике связан с развитием некротизирующего энтероколита, совместное применение кофеина цитрата с лекарственными препаратами, подавляющими желудочную секрецию (блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов или ингибиторы протоновой помпы может теоретически увеличить вероятность развития некротизирующего энтероколита.

Совместное назначение кофеина и доксапрама (дыхательный аналептик) может потенцировать их стимулирующий эффект на кардиореспираторную системы и ЦНС. Если показано одновременное применение этих препаратов, то следует тщательно контролировать ЧСС и АД.

Совместное применение препарата Окумед с глазными каплями, содержащими эпинефрин, может вызвать расширение зрачка.

Снижение внутриглазного давления усиливается при одновременном применении глазных капель, содержащих эпинефрин и пилокарпин. Закапывать в глаза два бета-адреноблокатора не следует.

Снижение АД и замедление сердечного ритма могут усиливаться при совместном применении препарата с блокаторами медленных кальциевых каналов, резерпином и другими бета-адреноблокаторами.

Одновременное применение с инсулином или пероральными противодиабетическими средствами может привести к гипогликемии.

Тимолол усиливает действие периферических миорелаксантов (необходима отмена препарата за 48 ч до планируемого хирургического вмешательства с применением общей анестезии).

Симптомы: вследствие местной абсорбции возможно развитие системных эффектов, характерных для бета-адреноблокаторов (головокружение, головная боль, аритмия, брадикардия, бронхоспазм, тошнота, рвота).

Лечение: немедленно промыть глаза водой или физиологическим раствором. Проводят симптоматическую терапию.